Al principio comercializado como Valium, es un medicamento de la familia de las benzodiazepinas que generalmente produce un efecto calmante.
Se usa comúnmente para tratar una variedad de condiciones que incluyen ansiedad, síndrome de abstinencia de alcohol, síndrome de abstinencia de benzodiazepinas, espasmos musculares, convulsiones, problemas para dormir y síndrome de piernas inquietas.
También se puede usar para causar pérdida de memoria durante ciertos procedimientos médicos. Puede tomarse por vía oral, insertarse en el recto, inyectarse en el músculo o inyectarse en una vena.
Cuando se administran en una vena, los efectos comienzan en uno a cinco minutos y duran hasta una hora. Por vía oral, los efectos pueden tardar 40 minutos en comenzar.
Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia y problemas con la coordinación. Los efectos secundarios serios son raros. Incluyen el suicidio, la disminución de la respiración y un mayor riesgo de convulsiones si se usan con demasiada frecuencia en personas con epilepsia.
Ocasionalmente puede haber excitación o agitación. El uso a largo plazo puede producir tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia en la reducción de la dosis. Una interrupción brusca después del uso a largo plazo puede ser potencialmente peligrosa.
Después de parar el consumo, los problemas cognitivos pueden persistir durante seis meses o más. No se recomienda durante el embarazo o la lactancia. Su mecanismo de acción es aumentar el efecto del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés).
El diacepam fue fabricado por Leo Sternbach y comercializado por Hoffmann-La Roche. En los Estados Unidos fue el medicamento más vendido entre 1968 y 1982, vendiendo más de dos mil millones de tabletas solo en 1978.
En 1985, la patente terminó y ahora hay más de 500 marcas disponibles en el mercado. El diacepam está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más efectivos y seguros que se necesitan en un sistema de salud.
El costo mayorista en el mundo en desarrollo es de aproximadamente 0,01 USD por dosis a partir de 2014. En los Estados Unidos es de aproximadamente 0,40 USD por dosis.
Usos médicos
El diacepam se usa principalmente para tratar la ansiedad, el insomnio, los ataques de pánico y los síntomas de abstinencia alcohólica aguda. También se usa como premedicación para inducir sedación, ansiolisis o amnesia antes de ciertos procedimientos médicos (por ejemplo, endoscopia).
El diacepam tiene una serie de usos que incluyen:
- Tratamiento de ansiedad, ataques de pánico y estados de agitación.
- Tratamiento de los síntomas neurovegetativos asociados con el vértigo.
- Tratamiento de los síntomas de abstinencia de alcohol, opiáceos y benzodiacepinas.
- Tratamiento a corto plazo del insomnio.
- El tratamiento del tétanos, junto con otras medidas de tratamiento intensivo.
- Tratamiento adyuvante de la paresia muscular espástica (paraplejía/tetraplejía) causada por afecciones cerebrales o de la médula espinal, como apoplejía, esclerosis múltiple o lesión de la médula espinal (el tratamiento a largo plazo se combina con otras medidas de rehabilitación).
- Tratamiento paliativo del síndrome de persona rígida. Sedación, ansiolisis o amnesia pre o postoperatoria (como por ejemplo, antes de procedimientos endoscópicos o quirúrgicos).
- Tratamiento de complicaciones con una crisis de alucinógenos y sobredosis y psicosis estimulantes, como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD, por sus siglas en inglés), la cocaína o la metanfetamina.
- Tratamiento preventivo de la toxicidad de oxígeno durante la oxigenoterapia hiperbárica.
Las dosis se deben determinar de forma individual, según la afección que se trate, la gravedad de los síntomas, el peso corporal del paciente y cualquier otra afección que pueda tener la persona.
Convulsiones
El diacepam por vía intravenosa o lorazepam son tratamientos de primera línea para el estado epiléptico. Sin embargo, el lorazepam por vía intravenosa tiene ventajas sobre el diacepam intravenoso, que incluye una mayor tasa de convulsiones terminales y un efecto anticonvulsivo más prolongado.
El gel de diacepam fue mejor que el gel de placebo para reducir el riesgo de no cesar las convulsiones. El diacepam rara vez se usa para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia porque la tolerancia a sus efectos anticonvulsivos generalmente se desarrolla dentro de los seis a 12 meses de tratamiento, dejándolo inútil para ese propósito.
Los efectos anticonvulsivos del diacepam pueden ayudar en el tratamiento de las convulsiones debido a una sobredosis de drogas o toxicidad química como resultado de la exposición al sarín, agente venenoso X (VX) o soman (u otros venenos de organofosforados), lindano, cloroquina, fisostigmina, o piretroides.
El diacepam a veces se usa intermitentemente para la prevención de las convulsiones febriles que pueden ocurrir en niños menores de cinco años de edad. Las tasas de recurrencia se reducen, pero los efectos secundarios son comunes.
No se recomienda el uso prolongado de diacepam para el tratamiento de la epilepsia; sin embargo, un subgrupo de individuos con epilepsia resistente al tratamiento se beneficia de las benzodiazepinas a largo plazo, y para tales individuos, se ha recomendado clorazepato debido a su tolerancia de inicio más lento a los efectos anticonvulsivos.
Otro
El diacepam se usa para el tratamiento de emergencia de la eclampsia, cuando la terapia intravenosa (IV), el sulfato de magnesio y las medidas de control de la presión arterial han fallado.
Las benzodiazepinas no tienen propiedades analgésicas, y generalmente se recomiendan evitar en personas con dolor.
Sin embargo, las benzodiazepinas como el diacepam pueden usarse por sus propiedades relajantes musculares para aliviar el dolor causado por los espasmos musculares y diversas distonías, incluido el blefaroespasmo.
Con frecuencia se desarrolla tolerancia a los efectos relajantes musculares de las benzodiazepinas, como el diacepam. Baclofeno o tizanidina a veces se usa como una alternativa al diacepam.
Disponibilidad
El diacepam se comercializa en más de 500 marcas en todo el mundo. Se suministra en forma oral, inyectable, por inhalación y rectal.
El ejército de los Estados Unidos emplea una preparación especializada de diacepam conocida como Antídoto Convulsivo, Agente Nervioso (CANA, por sus siglas en inglés), que contiene diacepam.
Por lo general, se expide un kit de agente nervioso antídoto convulsivo para los miembros del servicio, junto con tres kits del kit de antídoto Mark I (NAAK, por sus siglas en inglés) cuando se utilizan en circunstancias en las que las armas químicas en forma de agentes nerviosos se consideran un riesgo potencial.
Ambos kits entregan drogas usando autoinyectores. Están destinados para su uso en la administración de «ayuda de amigos» o «autoayuda» de los medicamentos en el campo antes de la descontaminación y la entrega del paciente a la atención médica definitiva.
Contraindicaciones
El uso de diacepam debe evitarse, cuando sea posible, en personas con:
- Ataxia.
- Hipoventilación severa.
- Glaucoma agudo de ángulo estrecho.
- Graves deficiencias hepáticas (la hepatitis y la cirrosis hepática disminuyen la eliminación en un factor de dos).
- Deficiencias renales graves (por ejemplo, pacientes en diálisis).
- Trastornos del hígado.
- Apnea del sueño severa.
- Depresión severa, particularmente cuando se acompaña de tendencias suicidas.
- Psicosis.
- Embarazo o lactancia.
- Se requiere precaución en pacientes ancianos o debilitados.
- Coma o shock. Interrupción brusca de la terapia.
- Intoxicación aguda con alcohol, narcóticos u otras sustancias psicoactivas (con la excepción de algunos alucinógenos o estimulantes, donde ocasionalmente se usa como tratamiento para una sobredosis).
- Historial de dependencia de alcohol o drogas. Miastenia gravis, un trastorno autoinmune que causa marcada fatigabilidad. Hipersensibilidad o alergia a cualquier medicamento en la clase de las benzodiazepinas.
Precaución
El uso indebido de benzodiazepinas deben evitarse cuando se prescriben a personas con dependencia de alcohol o drogas o que tienen trastornos psiquiátricos.
Este tratamiento generalmente no está indicado para pacientes menores de 18 años de edad, excepto para el tratamiento de la epilepsia y el tratamiento preoperatorio o postoperatorio. La dosis efectiva más pequeña posible se debe utilizar para este grupo de pacientes.
Menores de 6 meses de edad, la seguridad y la efectividad no han sido establecidas; Diacepam no se debe administrar a los que están en este grupo de edad.
Los pacientes ancianos y muy enfermos pueden sufrir apnea o paro cardíaco. La dosis efectiva más pequeña posible se debe utilizar para este grupo de personas.
Se recomienda que las dosis de diacepam sean aproximadamente la mitad de las que se administran a personas más jóvenes, y el tratamiento se limita a un máximo de dos semanas.
El diacepam también puede ser peligroso en pacientes geriátricos debido a un aumento significativo del riesgo de caídas.
Las inyecciones intravenosas o intramusculares en personas hipotensas o en estado de shock se deben administrar con cuidado y se deben controlar los signos vitales.
El diacepam cuando se toma al final del embarazo, durante el tercer trimestre, causa un riesgo definido de síndrome de abstinencia severo de benzodiazepinas en el neonato con síntomas que incluyen hipotonía y renuencia a succionar, episodios de apnea, cianosis y respuestas metabólicas alteradas al estrés por frío.
La Hipotonía y la sedación en el recién nacido también pueden ocurrir. Se ha informado que los síntomas de la Hipotonía y el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas neonatales persisten desde horas hasta meses después del nacimiento.
Efectos adversos
Los efectos incluyen amnesia anterógrada y confusión (especialmente pronunciada en dosis más altas) y sedación. Los ancianos son más propensos a los efectos adversos del diacepam, como la confusión, la amnesia, la ataxia y los efectos de la resaca, así como las caídas.
El uso a largo plazo de benzodiazepinas como el diacepam se asocia con la tolerancia a los medicamentos, la dependencia de las benzodiazepinas y el síndrome de abstinencia a las benzodiazepinas.
Al igual que otras benzodiazepinas, el diacepam puede afectar la memoria a corto plazo y el aprendizaje de nueva información.
Mientras que las drogas benzodiazepinas como el diacepam pueden causar amnesia anterógrada, no causan amnesia retrógrada; la información aprendida antes de usar las benzodiazepinas no se ve afectada.
La tolerancia a los efectos de deterioro cognitivo de las benzodiazepinas no tiende a desarrollarse con el uso a largo plazo, y los ancianos son más sensibles a ellos.
Las infusiones o las inyecciones intravenosas repetidas de diacepam cuando se manejan convulsiones, por ejemplo, pueden llevar a la toxicidad del medicamento, incluida la depresión respiratoria, la sedación y la hipotensión.
La tolerancia al medicamento también puede desarrollar infusiones de diacepam si se administra por más de 24 horas. Los efectos adversos como la sedación, la dependencia de las benzodiazepinas y el potencial de abuso limitan el uso de las benzodiazepinas.
El diacepam tiene una variedad de efectos secundarios comunes a la mayoría de las benzodiazepinas, que incluyen:
Supresión de sueño REM y sueño de onda lenta. Función motora deteriorada. Coordinación deteriorada. Equilibrio deteriorado. Mareo. Depresión. Taquicardia refleja.
Con menos frecuencia, pueden aparecer efectos secundarios paradójicos, como nerviosismo, irritabilidad, excitación, empeoramiento de convulsiones, insomnio, calambres musculares, cambios en la libido y, en algunos casos, furia y violencia.
Es más probable que estas reacciones adversas ocurran en niños, ancianos e individuos con antecedentes de abuso de alcohol o drogas y/o agresión.
El diacepam puede aumentar, en algunas personas, la propensión a conductas autodestructivas y, en casos extremos, puede provocar tendencias o actos suicidas. Muy raramente la distonía puede ocurrir.
El diacepam puede afectar la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. El deterioro se empeora con el consumo de alcohol, ya que ambos actúan como depresores del sistema nervioso central.
Durante el transcurso de la terapia, generalmente se desarrolla tolerancia a los efectos sedantes, pero no a los efectos ansiolíticos y miorrelajantes.
El diacepam en dosis de 5 mg o más causa un deterioro significativo en el rendimiento del estado de alerta combinado con una mayor sensación de somnolencia.
Tolerancia y dependencia
El diacepam, como ocurre con otros medicamentos con benzodiazepinas, puede causar tolerancia, dependencia física, trastorno por uso de sustancias y síndrome de abstinencia de benzodiazepinas.
La abstinencia de diacepam u otras benzodiazepinas a menudo conduce a síntomas de abstinencia similares a los observados durante la abstinencia de barbitúricos o alcohol.
Cuanto mayor es la dosis y cuanto más tiempo se toma el medicamento, mayor es el riesgo de experimentar síntomas de abstinencia desagradables.
Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir a partir de dosis estándar y también después del uso a corto plazo, y pueden variar desde insomnio y ansiedad a síntomas más graves, como convulsiones y psicosis.
Los síntomas de abstinencia a veces pueden parecerse a afecciones preexistentes y pueden diagnosticarse erróneamente. El diacepam puede producir síntomas de abstinencia menos intensos debido a su larga vida media de eliminación.
La tolerancia se desarrolla a los efectos terapéuticos de las benzodiazepinas; por ejemplo, se produce tolerancia a los efectos anticonvulsivos y, como resultado, las benzodiazepinas generalmente no se recomiendan para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia.
El aumento de la dosis puede superar los efectos de la tolerancia, pero la tolerancia puede desarrollarse a la dosis más alta y los efectos adversos pueden aumentar.
El mecanismo de tolerancia a las benzodiazepinas incluye el desacoplamiento de los sitios receptores, las alteraciones en la expresión génica, la regulación negativa de los sitios receptores y la desensibilización de los sitios receptores al efecto del ácido gamma-aminobutírico.
Alrededor de un tercio de las personas que toman benzodiazepinas durante más de cuatro semanas se vuelven dependientes y experimentan síndrome de abstinencia al cesar.
Las diferencias en las tasas de abstinencia (50-100%) varían según la muestra del paciente.
Por ejemplo, una muestra aleatoria de usuarios de benzodiazepinas a largo plazo generalmente encuentra que alrededor del 50% experimenta pocos o ningún síntoma de abstinencia, mientras que el otro 50% experimenta síntomas de abstinencia notables.
Ciertos grupos de pacientes seleccionados muestran una mayor tasa de síntomas de abstinencia notables, hasta el 100%.
La ansiedad de rebote, más severa que la ansiedad inicial, también es un síntoma de abstinencia común al suspender el uso de diacepam u otras benzodiazepinas.
Por lo tanto, el diacepam solo se recomienda para el tratamiento a corto plazo con la dosis más baja posible debido a los riesgos de problemas graves de abstinencia a partir de dosis bajas, incluso después de una reducción gradual.
El riesgo de dependencia farmacológica del diacepam es significativo y los pacientes experimentan síntomas del síndrome de abstinencia a las benzodiazepinas si se toman durante seis semanas o más. En humanos, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos del diacepam ocurre con frecuencia.
Dependencia
El uso incorrecto o excesivo de diacepam puede conducir a la dependencia. En un riesgo particularmente alto para el uso indebido de diacepam, el abuso o la dependencia son:
Personas con antecedentes de abuso o dependencia de alcohol o drogas, ya que Diacepam aumenta el deseo de consumir, en personas con problemas de alcohol.
Las personas con trastornos de personalidad severos, como el trastorno límite de la personalidad.
Los pacientes de los grupos antes mencionados deben ser monitoreados muy de cerca durante la terapia para detectar signos de abuso y desarrollo de dependencia.
La terapia debe suspenderse si se observan algunos de estos signos, aunque si se ha desarrollado la dependencia, la terapia debe suspenderse gradualmente para evitar los síntomas de abstinencia graves. La terapia a largo plazo en tales casos no se recomienda.
Las personas sospechosas de ser dependientes de los medicamentos con benzodiazepinas deben reducir el medicamento gradualmente.
Los retiros pueden poner en peligro la vida, especialmente cuando se han tomado dosis excesivas durante largos períodos de tiempo. Se debe usar la misma prudencia independientemente de si la dependencia ha ocurrido en contextos terapéuticos o recreativos.
Sobredosis
Una persona que ha consumido demasiado diacepam por lo general muestra uno o más de estos síntomas en un período de aproximadamente cuatro horas inmediatamente después de una posible sobredosis:
- Somnolencia.
- Confusión mental.
- Hipotensión.
- Funciones motoras deterioradas.
- Reflejos deteriorados.
- Coordinación deteriorada.
- Equilibrio deteriorado.
- Mareo.
- Coma.
La LD50 oral (dosis letal en 50% de la población) de diacepam es de 720 mg/kg en ratones y 1240 mg/kg en ratas.
DJ Greenblatt y colegas informaron en 1978 sobre dos pacientes que habían tomado 500 y 2000 mg de diacepam, respectivamente, entraron en coma moderadamente profundo, y fueron dados de alta en 48 horas sin haber experimentado complicaciones importantes.
A pesar de tener altas concentraciones de diacepam y sus metabolitos desmethyldiacepam, oxazepam y temazepam, según muestras tomadas en el hospital y como seguimiento.
Las sobredosis de diacepam con alcohol, opiáceos u otros depresores pueden ser fatales.
Interacciones
Si el diacepam se administra concomitantemente con otros medicamentos, se debe prestar atención a las posibles interacciones farmacológicas. Se debe tener especial cuidado con los medicamentos que potencian los efectos del diacepam, como los barbitúricos, las fenotiazinas, los opioides y los antidepresivos.
El diacepam no aumenta ni disminuye la actividad de las enzimas hepáticas, y no altera el metabolismo de otros compuestos. Ninguna evidencia sugeriría que el diacepam altere su propio metabolismo con la administración crónica.
Los agentes con un efecto sobre las vías o conjugación del citocromo P4 hepático pueden alterar la tasa de metabolismo del diacepam. Se espera que estas interacciones sean más significativas con el tratamiento con diacepam a largo plazo, y su importancia clínica es variable.
El diacepam aumenta los efectos depresivos centrales del alcohol, otros hipnóticos/sedantes (por ejemplo, barbitúricos), otros relajantes musculares, ciertos antidepresivos, sedantes antihistamínicos, opioides y antipsicóticos, así como anticonvulsivos como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina.
Los efectos euforizantes de los opioides pueden aumentar, lo que aumenta el riesgo de dependencia psicológica.
Cimetidina, omeprazol, oxcarbazepina, ticlopidina, topiramato, ketoconazol, itraconazol, disulfiram, fluvoxamina, isoniazida, eritromicina, probenecida, propranolol, imipramina, ciprofloxacina, fluoxetina y ácido valpróico prolongan la acción del diacepam al inhibir su eliminación.
Los anticonceptivos orales disminuyen significativamente la eliminación de desmethyldiacepam, un metabolito principal del diacepam.
La rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital aumentan el metabolismo del diacepam, disminuyendo así los niveles y los efectos del fármaco. La dexametasona y la hierba de San Juan también aumentan el metabolismo del diacepam.
El diacepam aumenta los niveles séricos de fenobarbital. La nefazodona puede causar niveles elevados de benzodiazepinas en la sangre. Cisapride puede mejorar la absorción, y por lo tanto la actividad sedante, del diacepam.
Pequeñas dosis de teofilina pueden inhibir la acción del diacepam. Diacepam puede bloquear la acción de la levodopa (utilizada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson). Diacepam puede alterar las concentraciones séricas de digoxina.
Otros fármacos que pueden tener interacciones con el diacepam incluyen antipsicóticos (por ejemplo, clorpromazina), inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO, por sus siglas en inglés) y ranitidina.
Debido a que actúa sobre el receptor del ácido gamma-aminobutírico, las hierbas de valeriana pueden producir un efecto adverso.
Los alimentos que acidifican la orina pueden conducir a una absorción y eliminación más rápidas de diacepam, lo que reduce los niveles de fármaco y la actividad.
Los alimentos que alcalinizan la orina pueden conducir a una absorción y eliminación más lenta del diacepam, lo que aumenta los niveles de fármaco y la actividad.
Los informes no coinciden si los alimentos en general tienen algún efecto sobre la absorción y la actividad del diacepam administrado por vía oral.
Farmacología
El diacepam es una benzodiazepina «clásica» de acción prolongada. Otras benzodiazepinas clásicas incluyen clordiazepóxido, clonazepam, lorazepam, oxazepam, nitrazepam, temazepam, flurazepam, bromazepam y clorazepato. Diacepam tiene propiedades anticonvulsivas.
El diacepam no tiene ningún efecto sobre los niveles de ácido gamma-aminobutírico y no tiene efecto sobre la actividad del glutamato descarboxilasa, pero tiene un ligero efecto sobre la actividad de la transaminasa del ácido gamma-aminobutírico.
Difiere de algunos otros medicamentos anticonvulsivos con los que se comparó.
Las benzodiazepinas actúan a través de sitios de unión a benzodiazepina micromolar como bloqueantes del canal de calcio e inhiben significativamente la captación de calcio sensible a la despolarización en preparaciones de células nerviosas de rata.
El diacepam inhibe la liberación de acetilcolina en los sinaptosomas del hipocampo de los ratones. Esto se ha encontrado midiendo la absorción de colina de alta afinidad dependiente de sodio en células de cerebro de ratón in vitro, después del pretratamiento de los ratones con diacepam in vivo.
Esto puede desempeñar un papel en la explicación de las propiedades anticonvulsivas del diacepam. El diacepam se une con alta afinidad a las células gliales en cultivos de células animales.
Se ha encontrado que el diacepam a altas dosis disminuye el recambio de histamina en el cerebro del ratón a través de la acción del diacepam en el complejo del receptor del ácido benzodiazepina-gamma-Aminobutírico. Diacepam también disminuye la liberación de prolactina en ratas.
Mecanismo de acción
Las benzodiazepinas son moduladores alostéricos positivos de los receptores de tipo A del ácido gamma-aminobutírico (GABAA, por sus siglas en inglés).
Los receptores de tipo A del ácido gamma-aminobutírico son canales iónicos selectivos de cloruro activados por ligando que se activan por el ácido gamma-aminobutírico, el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro.
La unión de las benzodiazepinas a este complejo receptor promueve la unión del ácido gamma-aminobutírico, que a su vez aumenta la conducción total de iones cloruro a través de la membrana celular neuronal.
Este aumento de la afluencia de iones cloruro hiperpolariza el potencial de membrana de la neurona.
Como resultado, la diferencia entre el potencial de reposo y el potencial de acción aumenta y la operación es menos probable. Como resultado, se reduce la activación de los sistemas cortical y límbico en el sistema nervioso central.
El receptor de tipo A del ácido gamma-aminobutírico es un heterómero compuesto de cinco subunidades, las más comunes son dos αs, dos βs y un γ (α2β2γ). Para cada subunidad, existen muchos subtipos (α1-6, β1-3 y γ1-3).
Los receptores de tipo A del ácido gamma-aminobutírico que contienen la subunidad α1 median el efecto sedante, amnésico anterógrado y, en parte, el efecto anticonvulsivo del diacepam.
Los receptores de tipo A del ácido gamma-aminobutírico que contienen a2 median las acciones ansiolíticas y en gran medida los efectos miorrelajantes.
Los receptores de tipo A del ácido gamma-aminobutírico que contienen α3 y α5 también contribuyen a las acciones miorrelajantes de las benzodiazepinas, mientras que los receptores de tipo A del ácido gamma-aminobutírico que comprenden la subunidad α5 modulan los efectos de la memoria temporal y espacial de las benzodiazepinas.
El diacepam no es el único fármaco dirigido a estos receptores de tipo A del ácido gamma-aminobutírico. Los medicamentos como el flumazenil también se unen al ácido gamma-aminobutírico tipo A para inducir sus efectos.
El diacepam parece actuar en áreas del sistema límbico, el tálamo y el hipotálamo, induciendo efectos ansiolíticos. Las drogas benzodiazepinas, incluido el diacepam, aumentan los procesos inhibitorios en la corteza cerebral.
Las propiedades anticonvulsivantes del diacepam y otras benzodiazepinas pueden ser, en parte o en su totalidad, debidas a la unión a los canales de sodio dependientes del voltaje en lugar de a los receptores de las benzodiazepinas.
Los disparos repetitivos sostenidos parecen estar limitados por el efecto de las benzodiazepinas de ralentizar la recuperación de los canales de sodio de la inactivación.
Las propiedades relajantes musculares del diacepam se producen mediante la inhibición de las vías polisinápticas en la médula espinal.
Farmacocinética
El diacepam puede administrarse por vía oral, por vía intravenosa (debe diluirse, ya que es doloroso y perjudicial para las venas), por vía intramuscular (IM) o como un supositorio.
Cuando se administra por vía oral, se absorbe rápidamente y tiene un inicio de acción rápido. El inicio de acción es de uno a cinco minutos para la administración de terapia intravenosa y de 15 a 30 minutos para la administración intramuscular.
La duración de los efectos farmacológicos máximos del diacepam es de 15 minutos a una hora para ambas vías de administración.
La biodisponibilidad después de la administración oral es del 100% y del 90% después de la administración rectal. La vida media del diacepam en general es de 30-56 horas.
Los niveles plasmáticos máximos se producen entre 30 y 90 minutos después de la administración oral y entre 30 y 60 minutos después de la administración intramuscular; después de la administración rectal, los niveles plasmáticos máximos se producen después de 10 a 45 minutos.
El diacepam está altamente unido a proteínas, con 96 a 99% del fármaco absorbido unido a proteínas. La vida media de distribución del diacepam es de dos a 13 minutos.
Cuando el diacepam se administra por vía intramuscular, la absorción es lenta, errática e incompleta.
El diacepam es altamente soluble en lípidos y se distribuye ampliamente en todo el cuerpo después de la administración. Atraviesa fácilmente tanto la barrera hematoencefálica como la placenta, y se excreta en la leche materna.
Después de la absorción, el diacepam se redistribuye en los músculos y el tejido adiposo.
Las dosis diarias continuas de diacepam aumentan rápidamente a una alta concentración en el cuerpo (principalmente en el tejido adiposo), muy por encima de la dosis real para un día determinado.
El diacepam se almacena de manera preferencial en algunos órganos, incluido el corazón. La absorción por cualquier vía administrada y el riesgo de acumulación aumentan significativamente en el recién nacido, y la extracción de diacepam durante el embarazo y la lactancia está clínicamente justificada.
El diacepam sufre un metabolismo oxidativo por desmetilación (CYP 2C9, 2C19, 2B6, 3A4 y 3A5), hidroxilación (CYP 3A4 y 2C19) y glucuronidación en el hígado como parte del sistema enzimático del citocromo P450. Tiene varios metabolitos farmacológicamente activos.
El principal metabolito activo del diacepam es el desmetildiacepam (también conocido como nordazepam o nordiacepam).
Sus otros metabolitos activos incluyen los metabolitos activos menores temazepam y oxazepam. Estos metabolitos están conjugados con glucurónido y se excretan principalmente en la orina.
Debido a estos metabolitos activos, los valores séricos de diacepam solo no son útiles para predecir los efectos del fármaco.
El diacepam tiene una semivida bifásica de aproximadamente uno a tres días, y de dos a siete días para el metabolito activo desmethyldiacepam. La mayor parte del medicamento se metaboliza; muy poco diacepam se excreta sin cambios.
La semivida de eliminación del diacepam y también del metabolito activo desmethyldiacepam aumenta significativamente en los ancianos, lo que puede dar como resultado una acción prolongada, así como la acumulación del fármaco durante la administración repetida.
Propiedades físicas y químicas
El diacepam es una 1,4-benzodiazepina. El diacepam se presenta como cristales blancos o amarillos sólidos con un punto de fusión de 131.5 a 134.5°C. Es inodoro y tiene un sabor ligeramente amargo.
La Farmacopea Británica lo cataloga como muy poco soluble en agua, soluble en alcohol y libremente soluble en cloroformo. La Farmacopea de los Estados Unidos enumera el diacepam como soluble en alcohol etílico 1 en 16, 1 en 2 de cloroformo, 1 en éter 39 y prácticamente insoluble en agua.
El pH del diacepam es neutro (es decir, pH = 7). Debido a aditivos como el ácido benzoico/benzoato en la forma inyectable. (Plumb’s, 6ª edición, página 372) Diacepam tiene una vida útil de cinco años para tabletas orales y tres años para soluciones de terapia intravenosa/intramuscular.
El diacepam debe almacenarse a temperatura ambiente (15-30°C). La solución para inyección parenteral debe protegerse de la luz y evitarse la congelación. Los formularios orales deben almacenarse en recipientes herméticos y protegidos de la luz.
El diacepam puede absorberse en los plásticos, por lo que los preparados líquidos no deben guardarse en botellas plásticas o jeringas, etc. Como tal, puede filtrarse en las bolsas y tubos de plástico utilizados para infusiones intravenosas.
La absorción parece depender de varios factores, como la temperatura, la concentración, los caudales y la longitud del tubo. El diacepam no debe administrarse si se ha formado un precipitado y no se disuelve.
Detección en fluidos corporales
El diacepam puede cuantificarse en sangre o plasma para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados, proporcionar evidencia en un arresto por conducir dañado o ayudar en una investigación de muerte medicolegal.
Las concentraciones de diacepam en sangre o plasma generalmente están en un rango de 0.1-1.0 mg/l en personas que reciben el fármaco terapéuticamente, 1-5 mg/l en aquellos arrestados por conducción deficiente y 2-20 mg/l en víctimas de sobredosis aguda.
La mayoría de los inmunoensayos comerciales para la clase de fármacos benzodiazepínicos reaccionan de forma cruzada con el diacepam, pero la confirmación y la cuantificación generalmente se realizan usando técnicas cromatográficas.
Historia
El diacepam fue la segunda benzodiazepina inventada por Leo Sternbach de Hoffmann-La Roche en las instalaciones de la compañía en Nutley, Nueva Jersey, después del clordiazepóxido (Librium), que fue aprobado para su uso en 1960.
Lanzado en 1963 como una versión mejorada de Librium, el diacepam se volvió increíblemente popular, ayudando a Roche a convertirse en un gigante de la industria farmacéutica.
Es 2.5 veces más potente que su predecesor, que rápidamente superó en términos de ventas. Después de este éxito inicial, otras compañías farmacéuticas comenzaron a introducir otros derivados de benzodiazepinas.
Las benzodiazepinas ganaron popularidad entre los profesionales médicos como una mejora con respecto a los barbitúricos, que tienen un índice terapéutico comparativamente estrecho, y son mucho más sedantes a dosis terapéuticas.
Las benzodiazepinas también son mucho menos peligrosas; la muerte rara vez es consecuencia de una sobredosis de diacepam, excepto en los casos en que se consume con grandes cantidades de otros depresores (como el alcohol u opiáceos).
Las drogas benzodiazepinas, como el diacepam, inicialmente contaban con un amplio apoyo público, pero con el tiempo la visión cambió a una crítica creciente y exige restricciones a su prescripción.
Comercializado por Roche utilizando una campaña publicitaria concebida por la Agencia William Douglas McAdams bajo el liderazgo de Arthur Sackler, diacepam fue la farmacéutica más vendida en los Estados Unidos desde 1969 hasta 1982, con ventas anuales máximas en 1978 de 2.300 millones de tabletas.
El diacepam, junto con oxazepam, nitrazepam y temazepam, representa el 82% del mercado de benzodiazepinas en Australia.
Mientras que los psiquiatras continúan recetando diacepam para el alivio a corto plazo de la ansiedad, la neurología ha tomado la delantera en la prescripción de diacepam para el tratamiento paliativo de ciertos tipos de epilepsia y actividad espástica, por ejemplo, formas de paresia.
También es la primera línea de defensa para un trastorno raro llamado síndrome de la persona rígida.
Sociedad y cultura
Uso recreacional
El diacepam es una droga de posible abuso y puede causar dependencia a las drogas. Se ha recomendado la acción urgente de los gobiernos nacionales para mejorar los patrones de prescripción de las benzodiazepinas, como el diacepam.
Una dosis única de diacepam modula el sistema de dopamina de manera similar a cómo la morfina y el alcohol modulan las vías dopaminérgicas. Entre el 50 y el 64% de las ratas se autoadministrarán diacepam.
Se ha demostrado que el diacepam puede sustituir los efectos conductuales de los barbitúricos en un estudio con primates. El diacepam ha sido encontrado como un adulterante en la heroína.
El uso indebido de diacepam puede ocurrir ya sea a través del uso indebido recreativo cuando el medicamento se toma para alcanzar un nivel alto o cuando el medicamento se continúa a largo plazo en contra de la recomendación médica.
A veces, los usuarios de estimulantes lo usan para «calmarse» y dormir, y para ayudar a controlar el impulso de atracones. Estos usuarios a menudo aumentan la dosis de 2 a 25 veces la dosis terapéutica de 5 a 10 mg.
Un estudio a gran escala en los EE. UU., realizado por la Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias (SAMHSA, por sus siglas en inglés), usando datos de 2011.
Determinó que las benzodiazepinas estaban presentes en el 28.7% de las visitas al departamento de emergencia que implicaban el uso no médico de productos farmacéuticos.
En este sentido, las benzodiazepinas están en segundo lugar después de los opiáceos, el estudio encontró en el 39,2% de las visitas.
Aproximadamente el 29.3% de los intentos de suicidio relacionados con drogas involucran benzodiazepinas, lo que los convierte en la clase más frecuentemente representada en intentos de suicidio relacionados con drogas.
Los hombres abusan de las benzodiazepinas tan comúnmente como las mujeres.
Las benzodiazepinas, que incluyen diacepam, nitrazepam y flunitrazepam, representan el mayor volumen de recetas falsificadas de medicamentos en Suecia; un total del 52% de las falsificaciones de medicamentos se refieren a las benzodiazepinas.
Se detectó diacepam en el 26% de los casos de personas sospechosas de conducir bajo la influencia de drogas en Suecia, y se detectó su metabolito activo nordazepam en el 28% de los casos.
Otras benzodiazepinas y zolpidem y zopiclona también se encontraron en grandes cantidades.
Muchos conductores tenían niveles en sangre que excedían con mucho el rango de dosis terapéuticas, lo que sugiere un alto grado de potencial de abuso para las benzodiazepinas y zolpidem y zopiclona.
En Irlanda del Norte, en los casos en que se detectaron drogas en muestras de conductores discapacitados que no presentaban problemas de alcohol, se encontraron benzodiazepinas en el 87% de los casos. Diacepam fue la benzodiazepina más comúnmente detectada.
Estatus legal
El diacepam está regulado en la mayoría de los países como un medicamento recetado:
Internacional: el diacepam es un medicamento controlado de la Lista IV según el Convenio sobre Sustancias Sicotrópicas.
Reino Unido: clasificada como una droga controlada, incluida en la Lista IV, Parte I (CD Benz POM) del Reglamento de Uso Indebido de Drogas de 2001, que permite la posesión con una prescripción válida.
La Ley de Uso Indebido de Drogas de 1971 hace que sea ilegal poseer el medicamento sin receta, y para tales fines se clasifica como un medicamento de Clase C.
Alemania: clasificado como un medicamento con receta, o en dosis altas como un medicamento restringido (Betäubungsmittelgesetz, Anlage III).
Australia: el diacepam es una sustancia de la Lista 4 según el Estándar de venenos (octubre de 2015). Un medicamento del cronograma 4 se describe en la Ley de venenos de 1964 como:
«Sustancias cuyo uso o suministro debe estar según o por orden de personas permitidas por la legislación estatal o territorial para prescribir y debe estar disponible por parte de un farmacéutico con receta médica».
EE.UU.: el diacepam está controlado como sustancia de la Lista IV bajo la Ley de Sustancias Controladas de 1970.
Ejecuciones judiciales
Los estados de California y Florida ofrecen diacepam a los presos condenados como un sedante previo a la ejecución como parte de su programa de inyección letal, aunque el estado de California no ha ejecutado a un prisionero desde 2006.
Usos veterinarios
El diacepam se usa como un sedante a corto plazo y ansiolítico para gatos y perros, a veces se usa como un estimulante del apetito. También se puede usar para detener las convulsiones en perros y gatos.
