Vendido bajo la marca Adrucil, entre otros, es un medicamento utilizado para tratar el cáncer.
Es un quimioterapéutico común para el tratamiento de diferentes tumores malignos, incluidos los carcinomas del tracto gastrointestinal, los senos y la piel.
La enzima limitante de la velocidad en la vía catabólica es la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD, por sus siglas en inglés), y los estudios han demostrado que la disminución de la actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa conduce a una menor depuración del fármaco y a un aumento de la toxicidad.
Mediante la inyección en una vena se usa para cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de mama y cáncer de cuello uterino. Como crema, se usa para la queratosis actínica y el carcinoma de células basales.
Cuando se usa por inyección, la mayoría de las personas desarrollan efectos secundarios. Los efectos secundarios comunes incluyen inflamación de la boca, pérdida de apetito, bajo recuento de células sanguíneas, pérdida de cabello e inflamación de la piel.
Cuando se usa como crema, puede causar irritación en el sitio de la aplicación. El uso de cualquiera de las formas en el embarazo puede dañar al bebé. El fluorouracilo está en las familias de medicamentos antimetabolito y pirimidina análogos.
Cómo funciona no está del todo claro, pero se cree que implica el bloqueo de la acción de la timidilato sintasa y, por lo tanto, detener la producción de ADN.
El fluorouracilo fue patentado en 1956 y entró en uso médico en 1962. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más efectivos y seguros que se necesitan en un sistema de salud.
El costo mayorista en el mundo en desarrollo es de aproximadamente $ 1.18 a $ 3.40 por vial de 500 mg. En el Reino Unido, esta cantidad le cuesta al Servicio Nacional de Salud alrededor de 6.40 libras. En los Estados Unidos cuesta alrededor de $ 18.71.
Usos médicos
El fluorouracilo se ha administrado por vía sistémica para los cánceres anales, mamarios, colorrectales, esofágicos, del estómago, del páncreas y de la piel (especialmente los cánceres de cabeza y cuello).
También se ha administrado tópicamente (en la piel), el fluorouracilo tópico se usa para tratar la queratosis actínica y los cánceres de piel superficiales basales y de células escamosas. El medicamento destruye las células de la piel dañadas por el sol.
Pero también puede dañar la piel normal con la que entra en contacto o causar irritación en la piel, y también se ha administrado para la enfermedad de Bowen y como gotas oculares para el tratamiento de la neoplasia escamosa de la superficie ocular.
Otros usos incluyen inyecciones oculares en una ampolla de trabeculectomía creada previamente para inhibir la curación y causar cicatrización de tejido, permitiendo así un flujo de humor acuoso adecuado para reducir la presión intraocular.
Cómo funciona
El fluorouracilo es parte de un grupo de medicamentos de quimioterapia conocidos como anti metabolitos. Los anti metabolitos son similares a las moléculas normales del cuerpo pero tienen una estructura ligeramente diferente.
Estas diferencias significan que los antimetabolitos detienen el funcionamiento correcto de las células cancerosas.
El fluorouracilo (5-FU) es un tipo de quimioterapia que ejerce su efecto anticancerígeno al evitar la producción de ADN en la célula. La falta de ADN funcional impide que la célula cancerosa se reproduzca y genere proteínas vitales, lo que a su vez ocasiona la muerte de la célula.
Más sencillo; detienen a las células que fabrican y reparan el ADN. Las células cancerosas necesitan hacer y reparar el ADN para que puedan crecer y multiplicarse.
Administración
Puede tomar fluorouracilo a través de un goteo o usar una pequeña bomba que llevas consigo por varios días.
El fluorouracilo también está disponible como una pomada llamada Efudix para el cáncer de piel. Cuando se usa como ungüento, no causa los efectos secundarios habituales, pero puede causar irritación e inflamación temporal en las áreas tratadas de la piel.
El fluorouracilo tópico (5-FU) viene en forma de crema tópica, disponible en 2 puntos fuertes. Su proveedor de atención médica determinará qué fuerza es la adecuada para su afección y le indicará la frecuencia con que debe usarla (generalmente, de 1 a 2 veces al día).
La mayoría de los pacientes usarán la crema durante 2-12 semanas, dependiendo de la condición que se trate y la respuesta al tratamiento. Para aplicar la crema:
- Lave el área a tratar con agua simple y seque. Espera 10 minutos.
- Use un guante cuando aplique el medicamento o use un aplicador que no sea de metal para aplicarlo.
- Si sus manos entran en contacto con el fluorouracilo, lávelos de inmediato.
- Use una cantidad suficiente para cubrir las lesiones que están siendo tratadas.
- Si necesita cubrir el área, use solo un apósito de gasa porosa que permita que el área «respire».
- No aplicar en el ojo, en la vagina o en las membranas mucosas.
- Posibles efectos secundarios del fluorouracilo tópico.
Por lo general, se le receta fluorouracilo como parte de un ciclo de varios ciclos de tratamiento. Generalmente tiene hasta 6 ciclos de tratamiento. Cada ciclo dura 3 o 4 semanas.
Usted recibe tratamiento continuo a través de una pequeña bomba portátil. La enfermera lo conecta a su línea central. Esto significa que puedes irte a casa con eso. Regresa regularmente al hospital para que la enfermera cambie su bomba y vea cómo progresa.
Contraindicaciones
Está contraindicado en pacientes que están gravemente debilitados o en pacientes con supresión de la médula ósea debido a la radioterapia o la quimioterapia. También está contraindicado en mujeres embarazadas o lactantes. También se debe evitar en pacientes que no tienen enfermedades malignas.
Efectos adversos
Los efectos tóxicos de la exposición sistémica incluyen diarrea, estomatitis, mucositis, pancitopenia, sepsis, cardiotoxicidad y, en algunos casos, la muerte.
El tratamiento para la queratosis actínica incluye crioterapia, fluorouracilo tópico, imiquimod tópico, diclofenaco tópico, terapia fotodinámica y escisión quirúrgica.
Existen muy pocos informes de reacciones adversas graves del fluorouracilo tópico, pero las reacciones incluyen dermatitis de contacto alérgica y colitis inflamatoria. Solo se ha informado de un caso conocido de toxicidad potencialmente mortal de fluorouracilo tópico.
El fluorouracilo tópico ha sido un tratamiento estándar de oro durante años, especialmente con lesiones múltiples. Los efectos secundarios más comunes del fluorouracilo tópico incluyen irritación de la piel con eritema, sequedad y ardor asociados.
Durante el uso sistémico
La diarrea es grave y puede limitar la dosis y se ve agravada por el co-tratamiento con folinato cálcico. La neutropenia tiende a alcanzar un máximo de 9 a 14 días después de comenzar el tratamiento.
La trombocitopenia tiende a alcanzar su punto máximo aproximadamente 7-17 días después del comienzo del tratamiento y tiende a recuperarse aproximadamente 10 días después de su pico.
La cardiotoxicidad es un efecto secundario bastante común, pero generalmente esta cardiotoxicidad es simplemente angina o síntomas asociados con espasmo de la arteria coronaria, pero en aproximadamente el 0,55% de los que reciben el fármaco desarrollará cardiotoxicidad potencialmente mortal.
La cardiotoxicidad potencialmente mortal incluye: arritmias, taquicardia ventricular y paro cardíaco, secundarios a isquemia transmural.
Daño neurológico
La inyección de fluorouracilo y la aplicación tópica, incluso en pequeñas dosis, causan daño agudo en el sistema nervioso central (SNC) y empeoramiento progresivo de la degeneración retardada del sistema nervioso central en ratones.
Este último efecto es causado por el daño inducido por fluorouracilo a los oligodendrocitos que producen las vainas aislantes de mielina.
El prospecto de los Estados Unidos advierte que se ha observado síndrome cerebeloso agudo después de la inyección de fluorouracilo y puede persistir después del cese del tratamiento. Los síntomas incluyen ataxia, nistagmo y dismetría.
Hay varias cosas que puede hacer para controlar los efectos secundarios del fluorouracilo tópico. Habla con tu equipo de atención acerca de estas recomendaciones. Ellos pueden ayudarlo a decidir qué funcionará mejor para usted. Estos son algunos de los efectos secundarios o importantes más comunes:
Cambios de piel
El área de tratamiento generalmente tendrá una sensación de ardor y, después de varios días de tratamiento, se pondrá roja y con costras. El área se verá peor que antes del tratamiento, que probablemente continuará por algunas semanas después de que finalice el tratamiento.
Es posible que experimente alguno de los siguientes síntomas en el área tratada: oscurecimiento del color de la piel, dolor, irritación, enrojecimiento, picazón, cicatrices, sarpullido y ulceraciones en la piel.
Sensibilidad solar
Este medicamento puede hacer que su piel sea más sensible al sol, lo que puede provocar quemaduras severas o sarpullido. La sensibilidad al sol puede durar incluso después de que se completa la quimioterapia. Evite el sol entre las 10 y las 2 pm, cuando es más fuerte.
Use protector solar (al menos factor de protección solar 30 con protección UVA/UVB) todos los días y vuelva a aplicar cuando esté bajo el sol por períodos prolongados de tiempo; use gafas de sol con protección UVA/UVB, un sombrero y mangas/pantalones largos para proteger su piel y buscar sombra siempre que sea posible.
Otros efectos secundarios
La cantidad de medicamento que se absorbe en la sangre se limita con el uso tópico, pero algunas personas tienen una deficiencia de la enzima DPD que se necesita para descomponer fluorouracilo. Estos pacientes pueden desarrollar toxicidad grave.
Si experimenta diarrea, dolor de estómago, fiebre, escalofríos, vómitos o llagas en la boca, informe inmediatamente a su profesional médico o si tiene antecedentes familiares o conocidos de la deficiencia de la enzima DPD.
Problemas reproductivos
La exposición de un feto a este medicamento puede causar defectos de nacimiento, por lo que no debe quedar embarazada ni tener un hijo mientras toma este medicamento.
El control efectivo de la natalidad es necesario durante el tratamiento. Incluso si tu ciclo menstrual se detiene o crees que no estás produciendo esperma, aún podrías ser fértil y concebir. No debe amamantar mientras recibe este medicamento.
Sobredosis potencial
Hay muy poca diferencia entre la dosis efectiva mínima y la dosis máxima tolerada de fluorouracilo, y el fármaco exhibe una marcada variabilidad farmacocinética individual.
Por lo tanto, una dosis idéntica de fluorouracilo puede dar como resultado una respuesta terapéutica con toxicidad aceptable en algunos pacientes y toxicidad inaceptable y posiblemente mortal en otros.
Tanto la sobredosis como la dosis insuficiente son motivo de preocupación con fluorouracilo, aunque varios estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con fluorouracilo se dosifican con base en el estándar de dosificación actual, área de superficie corporal.
Las limitaciones de la dosificación basada en el área de superficie corporal evitan que los oncólogos puedan valorar con precisión la dosificación de fluorouracilo para la mayoría de los pacientes individuales, lo que da como resultado una eficacia del tratamiento subóptima o una toxicidad excesiva.
Numerosos estudios han encontrado relaciones significativas entre las concentraciones de fluorouracilo en el plasma sanguíneo y los efectos deseables o no deseados en los pacientes.
Los estudios también han demostrado que la dosificación basada en la concentración de fluorouracilo en plasma puede aumentar en gran medida los resultados deseables y minimizar los efectos secundarios negativos de la terapia con fluorouracilo.
Una de esas pruebas que se ha demostrado que controla con éxito los niveles plasmáticos de fluorouracilo y que «puede contribuir a mejorar la eficacia y la seguridad de las quimioterapias basadas en fluorouracilo comúnmente usadas» es la prueba de Myfluorouracilo.
Interacciones
Debe evitarse su uso en pacientes que reciben medicamentos que se sabe que modulan la dihidropirimidina deshidrogenasa (como el medicamento antiviral sorivudina). También puede aumentar la razón internacional normalizada y los tiempos de protrombina en pacientes con warfarina.
La eficacia del fluorouracilo disminuye cuando se usa junto con alopurinol, que se puede usar para disminuir la estomatitis inducida por fluorouracilo mediante el uso de enjuague bucal con alopurinol.
Farmacología
Farmacogenética
La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es responsable del metabolismo desintoxicante de las fluoropirimidinas, una clase de medicamentos que incluye 5-fluorouracilo, capecitabina y tegafur.
Las variaciones genéticas dentro del gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD, por sus siglas en inglés) pueden conducir a una actividad de dihidropirimidina deshidrogenasa reducida o ausente.
Y los individuos que son heterocigotos u homocigóticos para estas variaciones pueden tener una deficiencia parcial o completa de dihidropirimidina deshidrogenasa; se estima que 0.2% de los individuos tienen deficiencia completa de dihidropirimidina deshidrogenasa.
Aquellos con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa parcial o completa tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad farmacológica grave o incluso mortal cuando se tratan con fluoropirimidinas; ejemplos de toxicidades incluyen mielosupresión, neurotoxicidad y síndrome mano-pie.
Mecanismo de acción
El fluorouracilo actúa de varias maneras, pero principalmente como un inhibidor de timidilato sintasa (TS). Interrumpir la acción de esta enzima bloquea la síntesis de pirimidina timidina, que es un nucleósido requerido para la replicación del ADN.
La timidilato sintasa metila el monofosfato de desoxiuridina (dUMP, por sus siglas en inglés) para formar timidina monofosfato (dTMP, por sus siglas en inglés).
La administración de fluorouracilo causa una escasez de timidina monofosfato, por lo que las células cancerosas que se dividen rápidamente sufren muerte celular por muerte sin timina.
El folinato cálcico proporciona una fuente exógena de folículos reducidos y, por lo tanto, estabiliza el complejo fluorouracilo-timidilato sintasa, lo que aumenta la citotoxicidad del fluorouracilo.
Historia
En 1954 Abraham Cantarow y Karl Paschkis descubrieron que los tumores hepáticos absorbían el uracilo radiactivo más fácilmente que las células hepáticas normales.
Charles Heidelberger, que había descubierto anteriormente que el flúor en el ácido fluoroacético inhibía una enzima vital, pidió a Robert Duschinsky y Robert Schnitzer en Hoffman-La Roche que sinteticen fluorouracilo.
Algunos acreditan a Heidelberger y Duschinsky con el descubrimiento de que el 5-fluorouracilo inhibió notablemente los tumores en ratones.
El informe original de 1957 en Nature tiene a Heidelberger como autor principal, junto con N. K. Chaudhuri, Peter Danneberg, Dorothy Mooren, Louis Griesbach, Robert Duschinsky, R. J. Schnitzer, E. Pleven y J. Scheiner.
Análogos naturales
En 2003, los científicos aislaron derivados de 5-fluorouracilo, compuestos estrechamente relacionados, de la esponja marina, Phakellia fusca, recogida alrededor de la isla Yongxing de las islas Xisha en el mar del sur de China.
Esto es significativo porque los compuestos orgánicos que contienen flúor existen muy raramente en la naturaleza, y también porque con frecuencia no se encuentran fármacos anticancerosos artificiales que tengan análogos en la naturaleza.
