Es cualquier célula biológica que da lugar a los gametos de un organismo que se reproduce sexualmente.
En muchos animales, las células germinales se originan en la línea primitiva y migran a través del intestino de un embrión a las gónadas en desarrollo.
Allí, se someten a la meiosis, seguida de la diferenciación celular en gametos maduros, ya sean óvulos o esperma. A diferencia de los animales, las plantas no tienen células germinales designadas en el desarrollo temprano.
En cambio, las células germinales pueden surgir de células somáticas en el adulto (como el meristemo floral de las plantas con flores).
Introducción
Los eucariotas multicelulares están hechos de dos tipos de células fundamentales. Las células germinales producen gametos y son las únicas células que pueden sufrir meiosis y mitosis. A veces se dice que estas células son inmortales porque son el vínculo entre generaciones.
Las células somáticas son todas las otras células que forman los bloques de construcción del cuerpo y solo se dividen por mitosis. El linaje de las células germinales se llama línea germinal.
La especificación de las células germinales comienza durante la escisión en muchos animales o en el epiblasto durante la gastrulación en aves y mamíferos. Después del transporte, que involucra movimientos pasivos y migración activa, las células germinales llegan a las gónadas en desarrollo.
En los humanos, la diferenciación sexual comienza aproximadamente 6 semanas después de la concepción. Los productos finales del ciclo de las células germinales son el óvulo o la esperma.
Bajo condiciones especiales, las células germinales in vitro pueden adquirir propiedades similares a las de las células madre embrionarias (ES, por sus siglas en inglés). El mecanismo subyacente de ese cambio aún se desconoce.
Estas células modificadas se denominan células germinales embrionarias (EG, por sus siglas en inglés). Tanto las células germinales embrionarias como las células madre embrionarias son pluripotentes in vitro, pero solo las células madre embrionarias han demostrado una pluripotencia in vivo.
Estudios recientes han demostrado que es posible generar células germinales primordiales a partir de células madre embrionarias.
Especificación
Hay dos mecanismos para establecer el linaje de células germinales en el embrión.
La primera forma se llama preformista e implica que las células destinadas a convertirse en células germinales heredan los determinantes específicos de las células germinales presentes en el plasma germinal (área específica del citoplasma) del óvulo.
El huevo no fertilizado de la mayoría de los animales es asimétrico: diferentes regiones del citoplasma contienen diferentes cantidades del ARN mensajero y proteínas.
La segunda forma se encuentra en aves y mamíferos, donde las células germinales no están especificadas por dichos determinantes sino por señales controladas por genes zigóticos.
En los mamíferos, unas pocas células del embrión temprano son inducidas por señales de células vecinas para convertirse en células germinales primordiales.
Los huevos de los mamíferos son algo simétricos y después de las primeras divisiones del óvulo fertilizado, las células producidas son todas totipotentes. Esto significa que pueden diferenciarse en cualquier tipo de célula en el cuerpo y, por lo tanto, en células germinales.
La especificación de las células germinales primordiales en el ratón de laboratorio se inicia con altos niveles de señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP, por sus siglas en inglés), que activa la expresión de los factores de transcripción Blimp-1/Prdm1 y Prdm14.
Migración
Las células germinales primordiales, células germinales que todavía tienen que llegar a las gónadas, también conocidas como (PGC, por sus siglas en inglés), células germinales precursoras o gonocitos, se dividen repetidamente en su ruta migratoria a través del intestino y hacia las gónadas en desarrollo.
Invertebrados
En el organismo modelo Drosophila, las células polares se mueven pasivamente desde el extremo posterior del embrión al intestino medio posterior debido al inflado del blastodermo. Luego se mueven activamente a través del intestino hacia el mesodermo.
Las células endodermales se diferencian y junto con las proteínas Wunen inducen la migración a través del intestino. Las proteínas Wunen son quimiopelículas que alejan las células germinales del endodermo y lo llevan al mesodermo.
Después de dividirse en dos poblaciones, las células germinales continúan migrando lateralmente y en paralelo hasta llegar a las gónadas.
Vertebrados
En el huevo de Xenopus, los determinantes de las células germinales se encuentran en los blastómeros más vegetales. Estas presuntas células germinales primordiales son llevadas al endodermo del blastocele por gastrulación.
Se determinan como células germinales cuando se completa la gastrulación. Luego se produce la migración desde el intestino posterior a lo largo del intestino y a través del mesenterio dorsal.
Las células germinales se dividen en dos poblaciones y se trasladan a las crestas gonadales emparejadas. La migración comienza con 3-4 células que se someten a tres rondas de división celular, de modo que alrededor de 30 células germinales primordiales llegan a las gónadas.
En el camino migratorio de las células germinales primordiales, la orientación de las células subyacentes y sus moléculas secretadas, como la fibronectina, desempeñan un papel importante.
Los mamíferos tienen una ruta migratoria comparable a la de Xenopus. La migración comienza con 50 gonocitos y aproximadamente 5,000 células germinales primordiales llegan a las gónadas. La proliferación también ocurre durante la migración y dura de 3 a 4 semanas en humanos.
Las células germinales primordiales provienen del epiblasto y migran posteriormente al mesodermo, el endodermo y la parte posterior del saco vitelino.
La migración se lleva a cabo desde el intestino posterior a lo largo del intestino y a través del mesenterio dorsal para llegar a las gónadas (4.5 semanas en los seres humanos).
Las células somáticas en el camino de las células germinales les proporcionan señales atractivas, repulsivas y de supervivencia. Pero las células germinales también se envían señales entre sí.
En reptiles y aves, las células germinales usan otro camino. Las células primordiales parecidas a células germinales provienen del epiblasto y se mueven al hipoblasto para formar la media luna germinal (estructura extraembrionaria anterior).
Los gonocitos luego se comprimen en los vasos sanguíneos y utilizan el sistema circulatorio para el transporte. Se salen de los vasos cuando están a la altura de las crestas gonadales.
La adhesión celular en el endotelio de los vasos sanguíneos y las moléculas, como los quimioatrayentes, probablemente estén implicadas en la migración de las células primordiales de células germinales.
El gen SRY del cromosoma Y
El SRY (región determinante del sexo del cromosoma Y) dirige el desarrollo masculino en los mamíferos al inducir a las células somáticas de la cresta gonadal a convertirse en un testículo, en lugar de un ovario.
La región determinante del sexo del cromosoma Y se expresa en un pequeño grupo de células somáticas de las gónadas e influye en estas células para convertirse en células de Sertoli (células de soporte en los testículos).
Las células de Sertoli son responsables del desarrollo sexual a lo largo de la vía masculina de muchas maneras.
Una de estas formas implica la estimulación de las células primordiales que llegan para diferenciarse en esperma. En ausencia del gen Sry, las células germinales primordiales se diferencian en huevos.
La eliminación de las crestas genitales antes de que comiencen a convertirse en testículos u ovarios da como resultado el desarrollo de una hembra, independiente del cromosoma sexual transportado.
Gametogénesis
La gametogénesis, el desarrollo de células germinales diploides en óvulos haploides o espermatozoides (respectivamente oogénesis y espermatogénesis) es diferente para cada especie, pero las etapas generales son similares. La ovogénesis y la espermatogénesis tienen muchas características en común, ambas implican:
- Mitosis.
- Amplia diferenciación morfológica.
- La incapacidad de sobrevivir por mucho tiempo si la fertilización no ocurre.
A pesar de sus homologías, también tienen grandes diferencias:
La espermatogénesis tiene divisiones meióticas equivalentes que resultan en cuatro espermátidas equivalentes, mientras que la meiosis oogénica es asimétrica: solo se forma un huevo junto con tres cuerpos polares.
Diferentes tiempos de maduración: la meiosis ogénica se interrumpe en una o más etapas (durante un tiempo prolongado) mientras que la meiosis espermatogénica es rápida e ininterrumpida.
Oogénesis
Después de la migración, las células germinales primordiales se convertirán en oogonia en la gónada formadora (ovario). La oogonia prolifera extensamente por divisiones mitóticas, hasta 5-7 millones de células en humanos. Pero entonces muchas de estas oogonias mueren y quedan unas 50,000.
Estas células se diferencian en ovocitos primarios. En la semana 11-12 después del coito comienza la primera división meiótica (antes del nacimiento para la mayoría de los mamíferos) y permanece detenida en la profase I de unos pocos días a muchos años, dependiendo de la especie.
Es en este período o en algunos casos al comienzo de la madurez sexual cuando los ovocitos primarios secretan proteínas para formar una capa llamada zona pelúcida y también producen gránulos corticales que contienen enzimas y proteínas necesarias para la fertilización.
La meiosis se mantiene en pie debido a las células de la granulosa folicular que envían señales inhibitorias a través de uniones gap y la zona pelúcida. La maduración sexual es el comienzo de la ovulación periódica.
La ovulación es la liberación regular de un ovocito desde el ovario hacia el tracto reproductivo y está precedido por un crecimiento folicular. Se estimulan algunas células del folículo para crecer, pero solo se ovula un ovocito.
Un folículo primordial consiste en una capa epitelial de células foliculares de la granulosa que encierra un ovocito. La glándula pituitaria secreta hormonas estimulantes del folículo (FSH, por sus siglas en inglés) que estimulan el crecimiento folicular y la maduración del ovocito.
Las células tecales alrededor de cada folículo secretan estrógeno. Esta hormona estimula la producción de receptores de la hormona foliculoestimulante en las células de la granulosa folicular y al mismo tiempo tiene una retroalimentación negativa sobre la secreción de la hormona folículo estimulante.
Esto da como resultado una competencia entre los folículos y solo el folículo con la mayoría de los receptores de la hormona estimulante del folículo sobrevive y se ovula. La división meiótica I continúa en el ovocito ovulado estimulado por las hormonas luteinizantes (HL) producidas por la glándula pituitaria.
La hormona foliculoestimulante y las hormonas luteinizantes bloquean las uniones gap entre las células del folículo y el ovocito, por lo tanto, inhiben la comunicación entre ellas. La mayoría de las células de la granulosa folicular permanecen alrededor del ovocito y así forman la capa del cúmulo.
Los ovocitos grandes no mamíferos acumulan yema de huevo, glucógeno, lípidos, ribosomas y el ARN mensajero necesario para la síntesis de proteínas durante el crecimiento embrionario temprano.
Estas intensas biosíntesis de ARN se reflejan en la estructura de los cromosomas, que se descondensan y forman bucles laterales que les dan una apariencia de cepillo de lámpara.
La maduración de los ovocitos es la siguiente fase del desarrollo de oocitos. Se produce en la madurez sexual cuando las hormonas estimulan el ovocito para completar la división meiótica I.
La división meiótica I produce 2 células de diferentes tamaños: un pequeño cuerpo polar y un gran ovocito secundario. El oocito secundario se somete a la división meiótica II y que da como resultado la formación de un segundo cuerpo polar pequeño y un óvulo maduro grande, ambos siendo células haploides. Los cuerpos polares degeneran.
La maduración de los ovocitos se mantiene en metafase II en la mayoría de los vertebrados. Durante la ovulación, el ovocito secundario detenido sale del ovario y madura rápidamente en un huevo listo para la fertilización.
La fertilización hará que el huevo complete la meiosis II. En las hembras humanas hay proliferación de la oogonia en el feto, la meiosis comienza antes del nacimiento y permanece en la división meiótica I hasta los 50 años, la ovulación comienza en la pubertad.
Crecimiento del huevo
Una célula somática grande de 10 – 20\mu m generalmente necesita 24 horas para duplicar su masa para la mitosis. De esta forma, pasaría mucho tiempo hasta que la célula alcanzara el tamaño de un huevo de mamífero con un diámetro de 100 μm (algunos insectos tienen huevos de aproximadamente 1.000 μm o más).
Los huevos tienen por lo tanto mecanismos especiales para crecer a su gran tamaño. Uno de estos mecanismos es tener copias adicionales de genes: la división meiótica I se pausa para que el ovocito crezca mientras contiene dos conjuntos de cromosomas diploides.
Algunas especies producen muchas copias adicionales de genes, como anfibios, que pueden tener hasta 1 o 2 millones de copias. Un mecanismo complementario depende en parte de la síntesis de otras células.
En anfibios, aves e insectos, la yema se produce en el hígado (o su equivalente) y se secreta en la sangre. Las células accesorias vecinas en el ovario también pueden proporcionar ayuda nutritiva de dos tipos.
En algunos invertebrados, algunas oogonias se convierten en células nodrizas. Estas células están conectadas por puentes citoplásmicos con ovocitos. Las células nodrizas de los insectos proporcionan macromoléculas ovocitos tales como proteínas y ARN mensajero.
Las células foliculares de la granulosa son el segundo tipo de células accesorias en el ovario tanto en invertebrados como en vertebrados. Forman una capa alrededor del ovocito y los nutren con moléculas pequeñas, sin macromoléculas, pero eventualmente con sus moléculas precursoras más pequeñas, mediante uniones gap.
Mutación y reparación del ADN
La frecuencia de mutación de las células germinales femeninas es aproximadamente 5 veces menor que la de las células somáticas.
El ovocito de ratón en la etapa de meiosis dicetica (diplotene prolongada) repara activamente el daño del ADN, mientras que la reparación del ADN no se detectó en las etapas de meiosis pre-dictyate (leptotene, zygotene y pachytene).
El largo período de detención meiótica en la etapa de dicromato de cuatro cromátidas de la meiosis puede facilitar la reparación recombinatoria de los daños en el ADN.
Espermatogénesis
La espermatogénesis de mamíferos es representativa para la mayoría de los animales. En los machos humanos, la espermatogénesis comienza en la pubertad en túbulos seminíferos en los testículos y continúa de forma continua.
Las espermatogonias son células germinales inmaduras. Proliferan continuamente por divisiones mitóticas alrededor del borde externo de los túbulos seminíferos, cerca de la lámina basal.
Algunas de estas células detienen la proliferación y se diferencian en espermatocitos primarios. Después de pasar a través de la primera división meiótica, se producen dos espermatocitos secundarios.
Los dos espermatocitos secundarios se someten a la segunda división meiótica para formar cuatro espermátides haploides. Estas espermátidas se diferencian morfológicamente en esperma por condensación nuclear, eyección del citoplasma y formación del acrosoma y flagelo.
Las células germinales masculinas en desarrollo no completan la citocinesis durante la espermatogénesis. En consecuencia, los puentes citoplásmicos aseguran la conexión entre los clones de las células hijas de diferenciación para formar un sincitio.
De esta forma, las células haploides se suministran con todos los productos de un genoma diploide completo. El esperma que lleva un cromosoma Y, por ejemplo, se suministra con moléculas esenciales que están codificadas por genes en el cromosoma X.
Mutación y reparación del ADN
La frecuencia de mutación de las células en las diferentes etapas de la espermatogénesis en ratones es similar a la de las células germinales femeninas, es 5 a 10 veces menor que la frecuencia de mutación en células somáticas. La frecuencia de mutación baja es una característica de las células germinales en ambos sexos.
La reparación homóloga de recombinaciones de roturas de doble cadena ocurre en el ratón durante las etapas secuenciales de la espermatogénesis, pero es más prominente en los espermatocitos.
Las frecuencias más bajas de mutación en las células germinales en comparación con las células somáticas parece deberse a una eliminación más eficiente de los daños del ADN por los procesos de reparación, incluida la reparación de la recombinación homóloga durante la meiosis.
La frecuencia de la mutación durante la espermatogénesis aumenta con la edad. Las mutaciones en células espermatogénicas de ratones viejos incluyen una mayor prevalencia de mutaciones de transversión en comparación con ratones jóvenes y de mediana edad.
Enfermedades
El tumor de células germinales es un cáncer poco común que puede afectar a personas de todas las edades. 2,4 niños de un millón se ven afectados, y representa el 4% de todos los cánceres en niños y adolescentes menores de 20 años.
Los tumores de células germinales generalmente se localizan en las gónadas, pero también pueden aparecer en el abdomen, la pelvis, el mediastino o el cerebro.
Es posible que las células germinales que migran a las gónadas no lleguen a ese destino y un tumor pueda crecer dondequiera que terminen, pero la causa exacta aún se desconoce. Estos tumores pueden ser benignos o malignos.
Diferenciación inducida
Inducir la diferenciación de ciertas células a células germinales tiene muchas aplicaciones. Una implicación de la diferenciación inducida es que puede permitir la erradicación de la infertilidad del factor masculino y femenino.
Además, permitiría que las parejas del mismo sexo tengan hijos biológicos si los espermatozoides pudieran producirse a partir de células femeninas o si los huevos pudieran producirse a partir de células masculinas.
El grupo de investigación de Hayashi y Saitou en la Universidad de Kioto inició los esfuerzos para crear esperma, óvulos de la piel y las células madre embrionarias.
Estos investigadores produjeron células primordiales de células germinales (CGP, por sus siglas en inglés) a partir de células madre embrionarias (CME) y células de la piel in vitro.
El grupo de Hayashi y Saitou pudo promover la diferenciación de las células madre embrionarias en células primordiales similares a las células germinales con el uso de tiempo preciso y la proteína morfogenética ósea 4 (Bmp4).
Tras tener éxito con las células madre embrionarias, el grupo pudo promover con éxito la diferenciación de las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs, por sus siglas en inglés) en células primordiales de células germinales.
Estas células primordiales parecidas a células germinales se usaron para crear espermatozoides y ovocitos.
Los esfuerzos para las células humanas están menos avanzados debido al hecho de que las células primordiales similares a células germinales formadas por estos experimentos no siempre son viables.
De hecho, el método de Hayashi y Saitou es solo un tercio más eficaz que los actuales métodos de fertilización in vitro, y las células primordiales producidas por células germinales no siempre son funcionales.
Además, las células primordiales de células germinales inducidas no solo son tan efectivas como las células primitivas de células germinales naturales, pero también son menos eficaces para borrar sus marcadores epigenéticos cuando se diferencian de las células madre pluripotentes inducidas.
También hay otras aplicaciones de diferenciación inducida de células germinales.
Otro estudio demostró que el cultivo de células madre embrionarias humanas en fibroblastos ováricos porcinos mitóticamente inactivados (POF, por sus siglas en inglés) provoca la diferenciación en células germinales, como lo demuestra el análisis de expresión génica.
