Fármaco comúnmente utilizado para la quimioterapia del cáncer.
Indicaciones de la doxorubicina
El clorhidrato de doxorubicina se ha utilizado con éxito para producir regresión en varios cánceres, tales como carcinoma de mama, de pulmón, de vejiga, de tiroides y de ovario; sarcomas óseas y tejidos blandos; linfomas de Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloblástica aguda.
El clorhidrato de doxorubicina ha proporcionado resultados positivos en los tumores superficiales de la vejiga mediante la administración intravesical después de la resección transuretral. Otros tumores sólidos han respondido también, pero el estudio de estos hasta el presente momento es muy limitado para justificar indicaciones específicas.
Contraindicaciones
El clorhidrato de doxorubicina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la doxorubicina, otras antraciclinas, antracenedionas o cualquier componente de la fórmula.
También está contraindicado en pacientes con mielosupresión persistente o grave estomatitis y los pacientes ya tratados con las dosis acumulativas recomendadas de doxorubicina, daunorubicina, idarubicina o de otras antraciclinas y antracenodionas.
La doxorubicina está contraindicada en presencia de infecciones generalizadas en insuficiencia hepática grave, la historia actual o anterior de arritmias severas o insuficiencia cardíaca severa e infarto de miocardio reciente.
Las contraindicaciones para el uso intravesical son: tumores invasivos que han penetrado en la pared de la vejiga, infecciones urinarias, inflamación de la vejiga, problemas de cateterización (por ejemplo, debido a tumores intravesicales extensos).
Advertencias
El tratamiento con doxorubicina sólo debe realizarse bajo la supervisión de profesionales médicos con experiencia en el tratamiento citotóxico.
Función Cardíaca
La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas que puede manifestarse por acontecimientos iniciales (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retardados).
La función cardíaca debe ser evaluada antes de que el paciente este en tratamiento con hidrocloruro de doxorubicina y debe monitorizarse durante el tratamiento para minimizar el riesgo de insuficiencia cardiaca (IC) severa.
Se debe monitorear la función ventricular izquierda a través de angiografía con radionucleótido o ecocardiografía, especialmente para pacientes con factores de riesgo aumentados para la cardiotoxicidad.
Se estima que la probabilidad de pérdida de la función miocárdica varía de 1 a 20% dependiendo de la dosis acumulativa total de doxorubicina (rango de 300 mg / m2 500 mg / m2). La probabilidad de desarrollar IC varía de 3 a 21% y depende de la dosis acumulativa de doxorubicina (430 a 728 mg / m2).
La incidencia acumulativa de IC fue de 2,2%. En dosis acumulativas de 300 mg / m2, la probabilidad de IC se estima en 1 a 2% y aumenta lentamente hasta 450 a 550 mg / m2. Por encima de esta dosis el riesgo de IC aumenta agudamente, llevando la recomendación de no exceder la dosis acumulativa de 550 mg / m2.
Efectos en el sitio de infusión
La flebosclerosis puede ser resultado de la infusión del fármaco en un pequeño vaso o infusiones repetidas de la misma vena. Seguir los procedimientos de administración recomendados puede minimizar el riesgo de flebitis / tromboflebitis en el sitio de infusión.
Otros efectos
Los pacientes pediátricos que recibieron doxorubicina concomitantemente a la actinomicina-D manifestaron una recidiva de neumonía aguda en tiempos variados después de la irradiación local.
La colitis manifestada por la inflamación del intestino ciego y grave cantidad de sangre en las heces y en ocasiones mortales infecciones necrosantes se han asociado con una combinación de doxorubicina administrada por vía intravenosa durante 3 días y citarabina administrados por infusión diariamente durante 7 días.
Otros agentes citotóxicos, tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar (fatal en algunos casos) se ha informado por coincidencia con el uso de doxorubicina.
La doxorubicina puede inducir hiperuricemia por el extenso catabolismo de las purinas que acompaña a la lisis rápida de las células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral) inducida por fármacos.
Los niveles séricos de ácido úrico, potasio, calcio, fosfato y creatinina deben evaluarse después del tratamiento inicial. La hidratación, alcalinización urinaria y profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral.
Los pacientes deben ser advertidos de que la doxorubicina puede dar una coloración rojiza a la orina hasta 1-2 días después de la administración.
La doxorubicina no tiene actividad antimicrobiana.
Uso en niños
Los niños presentan un riesgo aumentado de desarrollar la cardiotoxicidad tardía. Se recomienda seguimiento con evaluación periódica de las funciones cardiacas para monitorizar esa cardiotoxicidad.
La doxorubicina, como un componente de los regímenes de quimioterapia intensiva para pacientes pediátricos, puede contribuir a la falta de crecimiento prepuberal. También puede contribuir con perjuicio de las gónadas, lo que es generalmente temporal.
Uso durante el embarazo
La seguridad del uso de doxorubicina no se ha establecido durante el embarazo. La doxorubicina es embriotóxica y teratogénica en ratas y embriotóxica e induce aborto en conejos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
Si la doxorubicina se administra durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento, la paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil que tienen que someterse a tratamiento con doxorubicina deben ser advertidas y evitar el embarazo durante el tratamiento.
Uso durante la lactancia
La doxorubicina se secreta en la leche. Las mujeres no deben dar el pecho o alimentar a su bebé durante el tratamiento con clorhidrato de doxorubicina.
Interacciones con otros medicamentos
La doxorubicina se puede combinar con otros fármacos antineoplásicos. Al utilizarla como parte de esquemas quimioterápicos que combinan fármacos de efectos farmacológicos similares (por ejemplo, citotoxicidad), es probable que ocurra toxicidad aditiva.
Esta toxicidad aditiva debe tenerse en cuenta especialmente con relación a la médula ósea y a efectos gastrointestinales.
El uso concomitante de doxorubicina y otros fármacos considerados cardiotóxicos (por ejemplo, fluorouracilo y / o ciclofosfamida) así como el uso concomitante de otros componentes cardioactivos (por ejemplo bloqueantes, canales de calcio), requieren particularmente estricta atención en la función cardiaca durante la terapia.
La doxorubicina es ampliamente metabolizada por el hígado; cualquier medicación concomitante que puede afectar a la función del hígado también puede afectar el metabolismo, farmacocinética, eficacia y / o toxicidad de la doxorubicina.
Reacciones adversas y efectos secundarios de la doxorubicina
Cardiotoxicidad: la cardiotoxicidad antraciclina inducida puede manifestarse por acontecimientos del tipo agudo o tardío. La cardiotoxicidad aguda de la doxorubicina consiste principalmente en taquicardia sinusal.
Se han observado contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueos atrioventricular y del haz atrioventricular.
Con excepción de las disritmias cardiacas malignas, estos efectos no son generalmente predictivos de desarrollo de cardiotoxicidad tardía subsiguiente, son raramente de importancia clínica y no se consideran indicaciones para la suspensión del tratamiento.
La cardiotoxicidad tardía es dosecumulativa dependiente y está representada por una cardiomiopatía característica que clínicamente se manifiesta por síntomas / signos de disfunción ventricular como disnea, edema pulmonar, edema gravitacional (por ejemplo, tobillo), hepatomegalia, ascitis, efusión pleural y ritmo de galope.
Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad: hay alopecia completa y reversible en la mayoría de los casos tratados. Eritemas (con administración rápida), la hiperpigmentación de la piel y las uñas y la hipersensibilidad a la piel irradiada, las pliegues dérmicas principalmente en los niños y la onicolisis también pueden ocurrir.
Se ha observado la urticaria y la anafilaxis; los signos / síntomas de estas reacciones pueden variar en erupción cutánea y prurito a la fiebre, escalofríos y shock. Se ha reportado también un caso de aparente hipersensibilidad cruzada con lincomicina.
Toxicidad gastrointestinal: náuseas y vómitos agudos ocurren frecuentemente, pueden ser graves, llevando a la deshidratación y son atenuados por la terapia antiemética. La mucositis (estomatitis y esofagitis) puede ocurrir alrededor de 5-10 días después de la administración.
Las manifestaciones clínicas de la mucositis incluyen dolor y sensación de quemazón, eritema, erosiones ulcerativas y sangrado.
Los efectos pueden ser graves, llevando a la ulceración y necrosis del colon, representando un sitio de origen de infecciones graves. La estomatitis generalmente aparece inmediatamente después de la administración y, si es grave, puede progresar a la ulceración de mucosa, la mayoría de los pacientes se recupera de ese efecto adverso en la tercera semana de tratamiento.
El esquema de dosificación en la que la doxorubicina se administra en tres días consecutivos causa una mayor incidencia y gravedad de la mucositis. La anorexia, la diarrea y el dolor abdominal se han notificado ocasionalmente.
Efectos en el lugar de inyección: la eritematosis por la vena infundida es común y puede ocasionar flebitis local o tromboflebitis. Puede ocurrir fleboesclerosis por administración en vasos pequeños o por aplicaciones repetidas en la misma vena. En el caso de extravasación perivinal se produce dolor local, celulitis grave, vesícula, lesiones de tejido graves y necrosis.
Efectos hematológicos / médula ósea: la manifestación predominante de la toxicidad de la doxorubicina es leucopenia y granulocitopenia (neutropenia), que representa la toxicidad aguda limitante de la dosis del fármaco.
La trombocitopenia y anemia también pueden ocurrir. Las consecuencias clínicas de la toxicidad hematológica y la médula ósea en doxorubicina pueden ser fiebre, infección, sepsis, choque séptico, hemorragia, hipoxia tisular o la muerte.
Los antibióticos por vía intravenosa deben administrarse en el caso de neutropenia febril.
En raras ocasiones se informó leucemia mieloide aguda secundaria. Fase raramente en pacientes tratados concomitantemente con doxorubicina y agentes anticancerígenos y que causan daños en el ADN. Estas leucemias pueden presentar un breve período de latencia (1-3 años).
Efectos neurológicos: neurotoxicidad periférica en forma de disturbios sensoriales locoregionales se han reportado en pacientes tratados con doxorubicina por vía intra-arterial, especialmente en combinación con cisplatino.
Se ha informado de mareos en pacientes que recibieron una dosis demasiada alta de doxorubicina (2 a 3 veces más de la dosis recomendada) en combinación con dosis altas de ciclofosfamida.
Otras reacciones adversas: ocurren raramente conjuntivitis y lagrimeo. Otras reacciones adversas incluyen malestar / astenia e hiperuricemia. También puede ocurrir la amputación y la azoospermia.
La administración de doxorubicina por vía intravesical puede causar cistitis química y el aumento de la constricción de la vejiga, y hematuria, picazón y dolor en la vejiga y la uretra, disuria, micción frecuente. Estas reacciones son habitualmente de intensidad moderada y de corta duración.
Dosificación
Vía intravenosa: la dosis se calcula habitualmente sobre la base del área de superficie corporal.
Cuando se utiliza como agente antitumoral aislado, la dosis recomendada en los adultos es de 60-70 mg / m², cada tres semanas. Por otra parte, cuando se utiliza en combinación con otros agentes antitumorales, la dosis de doxorubicina se debe reducir a 25-50 mg / m² cada tres semanas.
La dosis acumulativa de doxorubicina por vía intravenosa, independientemente del nivel de dosis no debe superar los 550 mg / m2 de área de superficie corporal.
A pesar de la excreción renal baja, la insuficiencia moderada de la función renal no requiere normalmente una reducción de la dosis recomendada.
Por vía intravesical: el hidrocloruro de doxorubicina es utilizado por administración intravesical en el tratamiento del carcinoma monocítico, tumores papilares de la vejiga y carcinoma in situ. Sin embargo, esta vía no se utiliza en el tratamiento de tumores invasivos que hayan penetrado en la pared de la vejiga.
La dosis recomendada para tratamiento tópico intravesical es de 50 mg por instilación, que se administrará a intervalos variables de 1 semana a 1 mes. Dependiendo de si el tratamiento es profiláctico o curativo, la frecuencia de administración y la duración del tratamiento están a criterio médico.
Para evitar la dilución excesiva por la orina, el paciente debe ser instruido a no ingerir ningún líquido en las 12 horas que anteceden a la instilación. Esto debe limitar la producción de orina a aproximadamente 50 ml por hora.
Los pacientes pediátricos y sus familiares y/o cuidadores deben ser advertidos en el sentido de prevenir el contacto con la orina u otro fluido corporal, utilizando guantes, por lo menos 5 días después de cada tratamiento.
Las medidas de protección
Son necesarias las siguientes medidas de protección debido a la naturaleza tóxica de esta sustancia:
- El personal debe estar capacitado en buenas técnicas para la dilución y la manipulación.
- Las mujeres embarazadas no deben tratarse con este medicamento.
- El personal que manipula clorhidrato de doxorubicina debe llevar ropa de protección como lentes, delantales, guantes y mascarillas desechables.
- Un área designada debe ser definida para la reconstitución (preferiblemente debajo del sistema de flujo laminar). La superficie de trabajo debe estar protegida por un papel absorbente desechable, con base de plástico.
- Todos los elementos utilizados para la reconstitución, la administración o la limpieza, incluidos los guantes, deberán colocarse en bolsas de basura desechables, de alto riesgo, para incineración a alta temperatura.
- El contacto accidental con la piel debe ser tratado inmediatamente con lavado abundante con agua y jabón, o solución de bicarbonato de sodio; sin embargo, no frote la piel con cepillos.
- En caso de contacto con los ojos, sujete y mantenga levantado el párpado del ojo afectado y lave con chorro de agua en cantidad abundante durante al menos 15 minutos.
Sobredosis
La sobredosis de doxorubicina puede causar efectos gastrointestinales tóxicos (principalmente mucositis), mielosupresión (principalmente leucopenia y trombocitopenia) y alteraciones cardíacas agudas.
Su tratamiento consiste en la hospitalización de individuos mielosuprimidos, con administración de antimicrobianos, transfusión plaquetaria y de granulocitos y tratamiento sintomático de la mucositis.
El uso del factor de crecimiento hematopoyético debe considerarse. La sobredosificación crónica de doxorubicina aumenta el riesgo de la cardiomiopatía e IC; el tratamiento consiste en la administración de digitálicos, y diuréticos.
Características farmacológicas
El clorhidrato de doxorubicina es un antibiótico de antraciclina aislado de cultivos antiblásticos Streptomyces peucetius. Este producto es soluble en agua para inyecciones y en solución salina fisiológica.
Propiedades farmacodinámicas
Las propiedades citotóxicas de la doxorubicina en las células malignas y los efectos tóxicos sobre muchos organismos parecen estar relacionados a la fusión de sus anillos planares entre pares de bases de nucleótidos.
La intercalación al ADN inhibe la replicación nucleotídica y puede desencadenar quiebra del ADN por la topoisomerasa II, originando disturbios serios en la estructura terciaria del ADN. La capacidad de la doxorubicina de conectarse a la membrana celular puede afectar una variedad de funciones.
La doxorubicina también parece estar implicada en las reacciones de oxidación / reducción con la producción de radicales libres altamente reactivos y altamente tóxicos.
Las células tratadas con doxorubicina han demostrado cambios en las características morfológicas asociadas con la apoptosis, que pueden ser uno de los mecanismos de acción de la doxorubicina.
Modo de usar
La administración de la doxorubicina no se realiza por vía oral y no se debe hacer por vía intramuscular o intratecal. Su administración debe realizarse solamente por inyección intravenosa o, en el caso de tratamiento loco-regional de tumores, por infusión intra-arterial lenta o por administración tópica intravesical por medio de un catéter.
El clorhidrato de doxorubicina debe disolverse en solución de cloruro de sodio al 0,9% o en agua estéril para inyecciones.
La concentración recomendada es de 2 mg / ml. Se recomienda que la administración por vía intravenosa se haga a través del tubo de un equipo de infusión de cloruro de sodio al 0,9%, independientemente del goteo, después de la verificación de que la aguja está correctamente en la vena.
Esta técnica disminuye el riesgo de extravasación perversosa del medicamento y permite el lavado de la vena después de la administración.
Si aparecen signos o síntomas de extravasación, la inyección o la infusión debe interrumpirse inmediatamente y la piel debe lavarse con agua tibia y jabonosa.
Si hay sospechas de extravasación, la aplicación intermitente de hielo en el sitio durante 15 minutos, 4 veces al día puede ser útil. El uso de guantes y ropa propia para protección se recomienda durante la preparación y administración del fármaco.
En el caso de la terapia intravesical, el clorhidrato de doxorubicina se debe disolver en agua para la inyección a temperatura ambiente; la concentración recomendada es de 1 mg / ml. Después de la introducción del disolvente, el contenido del vial se ha de disolver, agitando suavemente el vial, sin inversión, dentro de 30 segundos.
Se ha demostrado que la administración de una dosis única cada tres semanas reduce mucho el efecto tóxico desagradable representado por las mucositis; por otro lado, dividiendo la dosis en tres días sucesivos (20-25 mg / m2 cada día), se logra una eficacia mayor incluso a una tasa de toxicidad más elevada.
La dosis debe reducirse en pacientes que hayan sido tratados previamente con otros citotóxicos y en pacientes de edad avanzada. Las regiones periurrales deben lavarse completamente durante la instilación como inmediatamente después de la eliminación de la solución por la vejiga.
Los pacientes pediátricos y sus familiares y/o cuidadores deben ser advertidos en el sentido de prevenir el contacto con la orina u otro fluido corporal, utilizando guantes, por lo menos 5 días después de cada tratamiento.
Estabilidad de las soluciones reconstituidas
La solución reconstituida es químicamente estable cuando se almacena durante hasta 7 días a temperatura ambiente (15 a 30ºC) y en contacto con la luz artificial normal. Se recomienda que la solución reconstituida se almacene entre 2 ° C y 8 ºC, protegida de la luz y se utilice en 24 horas después de la reconstitución.
Cuidados de almacenamiento: mantenga el producto en su envase original, a temperatura ambiente (entre 15 y 30 ºC), protegido de la luz. El contacto accidental con la piel o los ojos deberá ser tratado inmediatamente por lavados abundantes con agua y jabón.
Período de validez: el plazo de validez es de 24 meses, contados a partir de la fecha de fabricación, y se encuentra impreso en el embalaje exterior del producto, junto con el número del lote. No utilice medicamentos que estén fuera de la fecha de caducidad, ya que el efecto deseado puede no ser obtenido.
