Una variedad de virus también han sido implicados como un agente causal. Ahora es la causa más común de insuficiencia renal aguda adquirida en la infancia.
El síndrome urémico hemolítico (SHU, por sus siglas en ingles) es una enfermedad caracterizada por una tríada de anemia hemolítica (anemia causada por la destrucción de glóbulos rojos), insuficiencia renal aguda (uremia) y un bajo recuento de plaquetas (trombocitopenia).
La mayoría de los casos son precedidos por un episodio de diarrea infecciosa, a veces sangrienta, adquirida como una enfermedad transmitida por alimentos o por un suministro de agua contaminada causada por E. coli O157:H7, otros serotipos de E. coli no O157:H7, Shigella y Campylobacter.
Es una emergencia médica y conlleva una tasa de mortalidad del 5-10%; del resto, la mayoría se recupera sin mayores consecuencias, aproximadamente el 30% sufre lesión renal residual.
El objetivo principal parece ser la célula endotelial vascular. Esto puede explicar la patogenia del síndrome urémico hemolítico, en el que una lesión renal característica es la microangiopatía capilar.
El síndrome urémico hemolítico se definió por primera vez como un síndrome en 1955.
La forma más común de la enfermedad, el síndrome hemolítico-urémico de E. coli productor de toxinas Shiga (STEC-HUS), es desencadenada por el agente infeccioso E. coli O157:H7 y varios otros serotipos de E. coli no O157:H7.
Ciertas cepas de Shigella dysenteriae que segregan Shiga toxina también pueden causar el síndrome urémico hemolítico.
Aproximadamente el 5% de los casos se clasifican como síndrome urémico hemolítico neumocócico, que resulta de la infección por Streptococcus pneumoniae, el agente que causa la neumonía lobar tradicional.
También existe una forma rara, crónica y severa conocida como síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa), que es causada por defectos genéticos que producen una activación crónica e incontrolada del complemento.
Tanto el síndrome hemolítico-urémico de E. coli productor de toxinas Shiga como el síndrome urémico hemolítico atípico causan:
- Daño endotelial.
- Activación de leucocitos.
- Activación plaquetaria e inflamación generalizada y múltiples trombosis en los vasos sanguíneos pequeños, una condición conocida como microangiopatía trombótica sistémica (TMA), que conduce a eventos trombóticos y daño/ alla del órgano y muerte.
Signos y síntomas
El síndrome hemolítico-urémico de E. coli productor de toxinas Shiga ocurre después de la ingestión de una cepa de bacterias que expresan toxinas Shiga, generalmente tipos de E. coli, que expresa verotoxina (también llamada toxina Shiga-like).
E. coli puede producir toxinas Shiga stx1 y/o stx2, siendo esta última más peligrosa.
Una combinación de ambas toxinas en ciertas proporciones generalmente se asocia con el síndrome urémico hemolítico.
Estas toxinas Shiga se unen a los receptores GB3, globotriaosilceramida, que están presentes en el tejido renal más que en cualquier otro tejido y también se encuentran en las neuronas del sistema nervioso central y otros tejidos.
Los niños tienen más receptores de GB3 que los adultos, por lo que los niños son más susceptibles al síndrome urémico hemolítico.
El ganado vacuno, el cerdo, el venado y otros mamíferos no tienen receptores GB3, pero pueden ser portadores asintomáticos de bacterias productoras de toxina Shiga.
Algunos humanos también pueden ser portadores asintomáticos. Una vez que la bacteria coloniza, generalmente sigue la diarrea seguida de diarrea sanguinolenta, colitis hemorrágica.
El síndrome urémico hemolítico se desarrolla alrededor de 5-10 días después del inicio de la diarrea, con:
- Disminución del gasto urinario (oliguria).
- Sangre en la orina (hematuria).
- Insuficiencia renal.
- Trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas).
- Destrucción de glóbulos rojos (hemolítica microangiopática anemia).
La hipertensión es común. En algunos casos, hay cambios neurológicos prominentes.
Los pacientes con síndrome urémico hemolítico exhiben comúnmente los signos y síntomas de microangiopatía trombótica (TMA, por sus siglas en inglés), que pueden incluir:
Dolor abdominal, bajo recuento de plaquetas, lactato deshidrogenasa (LDH, por sus siglas en inglés) elevada, una sustancia química liberada de las células dañadas y que, por lo tanto, es un marcador de daño celular).
Disminución de haptoglobina (indicativa de la descomposición de los glóbulos rojos) anemia (bajo recuento de glóbulos rojos), esquistocitos (glóbulos rojos dañados), creatinina elevada (un producto de desecho de proteína generado por el metabolismo muscular y eliminado renalmente).
Proteinuria (indicativo de la lesión renal), confusión, fatiga, edema (hinchazón), náuseas, vómitos y diarrea.
Además, los pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico suelen presentar un inicio abrupto de signos y síntomas sistémicos como:
- Insuficiencia renal aguda, hipertensión (sangre alta presión).
- Infarto de miocardio (ataque cardíaco).
- Apoplejía.
- Complicaciones pulmonares.
- Pancreatitis (inflamación del páncreas).
- Necrosis hepática (muerte del hígado, células o tejido).
- Encefalopatía (disfunción cerebral).
- Convulsiones y coma.
La falla de los órganos neurológicos, cardíacos, renales y gastrointestinales (GI), así como la muerte, puede ocurrir de manera impredecible en cualquier momento, ya sea muy rápidamente o después de una progresión de la enfermedad sintomática o asintomática prolongada.
Síndrome hemolítico-urémico atípico
El síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa) representa del 5 al 10% de los casos de síndrome urémico hemolítico y se debe en gran medida a una o varias mutaciones genéticas que causan activación crónica, incontrolada y excesiva del complemento.
Esto ocasiona daño de células endoteliales por activación plaquetaria y activación de glóbulos blancos, lo que lleva a una microangiopatía trombótica sistémica, que se manifiesta por disminución del recuento de plaquetas, hemólisis (destrucción de glóbulos rojos), daño a múltiples órganos y finalmente la muerte.
Los primeros signos de microangiopatía trombótica mediada por complemento sistémico incluyen:
Trombocitopenia: recuento de plaquetas por debajo de 150,000 o una disminución desde el inicio del estudio de al menos 25% y evidencia de hemólisis microangiopática, que se caracteriza por:
- Niveles elevados de lactato deshidrogenasa, haptoglobina disminuida.
- Disminución de hemoglobina (el oxígeno -contenedor de sangre), y/o la presencia de esquistocitos.
A pesar del uso de cuidados de apoyo, se estima que entre el 33% y el 40% de los pacientes morirán o tendrán enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) con la primera manifestación clínica del síndrome urémico hemolítico atípico.
Y el 65% morirán, requieren diálisis, o tiene daño renal permanente dentro del primer año después del diagnóstico a pesar del tratamiento con plasma o infusión de plasma (TP/IP).
Los pacientes que sobreviven a los signos y síntomas de presentación del síndrome urémico hemolítico atípico sufren un estado trombótico e inflamatorio crónico, lo que los coloca en un riesgo elevado de por vida de coágulos sanguíneos repentinos, insuficiencia renal, otras complicaciones graves y muerte prematura.
Históricamente, las opciones de tratamiento para el síndrome urémico hemolítico atípico se limitaban a la terapia de intercambio plasmático o infusión de plasma (TP/IP), que conlleva importantes riesgos de seguridad y no se ha demostrado su eficacia en ningún ensayo clínico controlado.
Los pacientes con síndrome hemolítico-urémico atípico y enfermedad renal en etapa terminal también han tenido que someterse a diálisis de por vida, que tiene una tasa de supervivencia a 5 años de 34-38%.
En los últimos años, se ha demostrado en estudios clínicos que el anticuerpo monoclonal eculizumab, un inhibidor terminal del complemento en su clase.
Bloquea la actividad del complemento terminal en niños y adultos con síndrome urémico hemolítico atípico, y para eliminar la necesidad de intercambio de plasma o infusión de plasma y nueva diálisis.
En estos estudios eculizumab se asoció con una reducción de la actividad de microangiopatía trombótica, tal como se muestra por la mejora en el recuento de plaquetas y función renal.
Así como la normalización hematológica, respuesta completa microangiopatía trombótica, y el estado libre de eventos microangiopatía trombótica en una mayoría de pacientes.
Patogenesia
El síndrome urémico hemolítico es una de las microangiopatías trombóticas, una categoría de trastornos que incluye:
- El síndrome hemolítico-urémico de E. coli productor de toxinas Shiga.
- El síndrome urémico hemolítico atípico y la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).
- El E. coli productor de toxinas tipo Shiga.
El síndrome urémico hemolítico, generalmente está precedido por un pródromo de diarrea, que a menudo es sanguinolento.
Y es causada por bacterias productoras de toxinas similares a Shiga, como la Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC), de la cual E .coli O157: H7 es el serotipo más común.
Otros serotipos también causan enfermedades y pueden surgir como nuevas causas del síndrome hemolítico-urémico de E. coli productor de toxinas de Shiga, como ocurrió con E. coli O104:H4, que desencadenó una epidemia de E. coli productor de toxinas tipo Shiga en 2011. Síndrome urémico hemolítico en Alemania.
La fisiopatología típica del síndrome urémico hemolítico implica la unión de Shiga-toxina al receptor globotriaosilceramida (Gb3, también llamado ceramida trihexosida que se acumula en la enfermedad de Fabry) en la superficie del endotelio glomerular.
Esta acción incluye una cascada de eventos de señalización que conducen a la apoptosis y a la unión de leucocitos a células endoteliales.
Las células endoteliales activadas por la toxina Shiga se vuelven trombogénicas (productoras de coágulos) por mecanismos que no se comprenden por completo, aunque se ha demostrado que inducen la liberación de citocinas y quimiocinas que están implicadas en la activación plaquetaria.
Además, la acción de unión de Shiga-toxina inactiva una metaloproteinasa llamada ADAMTS13, cuya deficiencia provoca la púrpura trombocitopénica trombótica estrechamente relacionada.
Una vez que ADAMTS13 está desactivado, multímeros de factor de von Willebrand (FvW) forman e inician la activación plaquetaria, causando la formación de microtrombos.
La activación de las plaquetas que resulta de la inhibición de ADAMTS13 se debe a la hiperactividad de los multímeros grandes del factor de von Willebrand sin escindir.
Las arteriolas y los capilares del cuerpo se obstruyen por los complejos resultantes de las plaquetas activadas, que se han adherido al endotelio a través del gran factor multimérico de von Willebrand.
A través de un mecanismo conocido como hemólisis microangiopática, los trombos en crecimiento alojados en vasos más pequeños destruyen los glóbulos rojos (GR) a medida que se comprimen a través de los vasos sanguíneos estrechados, formando esquistocitos o fragmentos de glóbulos rojos triturados.
La presencia de esquistocitos es un hallazgo clave que ayuda a diagnosticar el síndrome urémico hemolítico. Típicamente, esta hemólisis da como resultado un nivel de hemoglobina de menos de 80 g/l.
La Shiga-toxina activa directamente la vía alternativa del complemento y también interfiere con la regulación del complemento uniéndose al factor H del complemento, un inhibidor de la cascada del complemento.
La toxina Shiga causa la activación de plaquetas, leucocitos y células endoteliales mediada por el complemento, lo que produce hemólisis sistémica, inflamación y trombosis.
Se han notificado complicaciones clínicas graves de microangiopatía trombótica en pacientes desde 2 semanas hasta más de 44 días después de la presentación con síndrome hemolítico-urémico de E. coli productor de toxinas Shiga.
Con mejorías en el estado clínico que se extienden más allá de este período de tiempo, lo que sugiere que el complemento la activación persiste más allá de la presentación clínica aguda y durante al menos 4 meses.
El consumo de plaquetas a medida que se adhieren a los trombos alojados en los vasos pequeños generalmente conduce a una trombocitopenia leve o moderada con un conteo de plaquetas de menos de 60,000 por microlitro.
Al igual que en la afección trombótica trombocitopénica relacionada, la reducción del flujo sanguíneo a través de los vasos sanguíneos estrechos de la microvasculatura conduce a un flujo sanguíneo reducido a órganos vitales, y puede desarrollar isquemia.
Los riñones y el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) son las partes del cuerpo que dependen más críticamente del flujo sanguíneo alto y, por lo tanto, son los órganos más propensos a verse afectados.
Sin embargo, en comparación con la púrpura trombocitopénica trombótica, los riñones tienden a ser más severamente afectados en el síndrome urémico hemolítico y el sistema nervioso central se ve afectado con menor frecuencia.
En contraste con la coagulación intravascular diseminada típica observada con otras causas de septicemia y ocasionalmente con cáncer avanzado.
Los factores de coagulación no se consumen en el síndrome urémico hemolítico (o púrpura trombocitopénica trombótica y la pantalla de coagulación, nivel de fibrinógeno y ensayos de productos de degradación de fibrina como los «D-Dimers» son generalmente normales a pesar del bajo recuento de plaquetas (trombocitopenia).
El síndrome urémico hemolítico ocurre después del 3-7% de todas las infecciones esporádicas por E. coli O157:H7 y hasta aproximadamente el 20% o más de las infecciones epidémicas. Los niños y adolescentes son comúnmente afectados.
En general, los riñones pueden mostrar necrosis cortical renal irregular o difusa. Histológicamente, los glomérulos muestran paredes capilares engrosadas y algunas veces divididas debido en gran parte a la hinchazón endotelial.
Grandes depósitos de materiales relacionados con la fibrina en los lúmenes capilares, subendotelialmente, y en el mesangio también se encuentran junto con la mesangiolisis.
Las arteriolas interlobulares y aferentes muestran necrosis fibrinoidea e hiperplasia de la íntima y a menudo están ocluidas por trombos.
El síndrome urémico hemolítico que produce E. coli, que produce toxinas Shiga, con mayor frecuencia afecta a bebés y niños pequeños, pero también ocurre en adultos.
La forma más común de transmisión es la ingestión de carne poco cocida, frutas y jugos no pasteurizados, productos contaminados, contacto con agua no clorada y transmisión de persona a persona en guarderías o centros de atención a largo plazo.
A diferencia del síndrome urémico hemolítico típico, el síndrome urémico hemolítico atípico no sigue a la infección por E. coli productora de toxinas Shiga y se cree que es el resultado de una o varias mutaciones genéticas que causan activación crónica, incontrolada y excesiva del complemento.
Esto conduce a la activación plaquetaria, daño de células endoteliales y activación de glóbulos blancos, lo que lleva a microangiopatía trombótica sistémica, que se manifiesta como disminución del recuento de plaquetas, hemólisis, daño a múltiples órganos y, en última instancia, muerte.
Diagnóstico
Las similitudes entre el síndrome urémico hemolítico, el síndrome urémico hemolítico atípico y la púrpura trombocitopénica trombótica hacen que el diagnóstico diferencial sea esencial.
Las tres de estas enfermedades trombóticas sistémicas que causan microangiopatía se caracterizan por trombocitopenia y hemólisis microangiopática, más uno o más de los siguientes:
Síntomas neurológicos (por ejemplo, confusión, convulsiones cerebrales, convulsiones); insuficiencia renal (por ejemplo, creatinina elevada, tasa de filtración glomerular estimada disminuida, análisis de orina anormal); y síntomas gastrointestinales, por ejemplo, diarrea, náuseas/vómitos, dolor abdominal, gastroenteritis).
La presencia de diarrea no excluye el síndrome urémico hemolítico atípico como la causa de la microangiopatía trombótica, ya que el 28% de los pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico se presentan con diarrea y/o gastroenteritis.
El primer diagnóstico de síndrome urémico hemolítico atípico a menudo se realiza en el contexto de una infección inicial desencadenante del complemento, y la toxina Shiga también se ha implicado como un desencadenante que identifica a pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico.
Además, en un estudio, se detectaron mutaciones de genes que codifican varias proteínas reguladoras del complemento en 8 de 36 (22%) pacientes diagnosticados con síndrome hemolítico-urémico de E. coli productor de toxinas Shiga.
Sin embargo, la ausencia de una mutación del gen regulador del complemento identificada no excluye el síndrome urémico hemolítico atípico como la causa de la microangiopatía trombótica.
Ya que aproximadamente el 50% de los pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico carecen de una mutación identificable en los genes reguladores del complemento.
La evaluación diagnóstica apoya el diagnóstico diferencial de enfermedades causantes de microangiopatía trombótica.
Una prueba positiva de Shiga-toxina/Escherichia coli confirma una causa de síndrome de E. coli hemolítico-urémico productor de toxinas de Shiga.
Y la deficiencia grave de ADAMTS13 (es decir, ≤5% de los niveles normales de ADAMTS13) confirma el diagnóstico de púrpura trombocitopénica trombótica.
Tratamiento
El efecto de los antibióticos en la colitis por E. coli O157: H7 es controvertido. Ciertos antibióticos pueden estimular la producción de verotoxina y, por lo tanto, aumentar el riesgo de síndrome urémico hemolítico.
Sin embargo, también hay evidencia tentativa de que algunos antibióticos como las quinolonas pueden disminuir el riesgo de síndrome urémico hemolítico.
En la década de 1990, un grupo de pediatras de la Universidad de Washington utilizó una red de 47 laboratorios colaboradores en Washington, Oregón, Idaho y Wyoming para identificar a 73 niños menores de 10 años que tenían diarrea causada por E. coli O157: H7.
El síndrome urémico hemolítico se desarrolló en 5 de los 9 niños que recibieron antibióticos (56 por ciento) y en 5 de los 62 niños que no recibieron antibióticos (8 por ciento, P <0.001).
El tratamiento del síndrome urémico hemolítico generalmente es de apoyo, con diálisis según sea necesario. La transfusión de plaquetas en realidad puede empeorar el resultado.
En la mayoría de los niños con síndrome urémico hemolítico postdiarreico, existe una buena probabilidad de resolución espontánea, por lo que la observación en un hospital es a menudo todo lo que se necesita, con atención de apoyo, como hemodiálisis, cuando esté indicado.
Si se confirma el diagnóstico de síndrome hemolítico-urémico de E. coli productor de toxinas de Shiga, la plasmaféresis (intercambio de plasma) está contraindicada.
Sin embargo, la plasmaféresis puede estar indicada cuando existe una incertidumbre diagnóstica entre el síndrome urémico hemolítico y la púrpura trombocitopénica trombótica.
Existen informes de casos de tratamientos experimentales con eculizumab, un anticuerpo monoclonal contra CD5 que bloquea parte del sistema del complemento, que se utiliza para tratar el síndrome urémico hemolítico atípico congénito, así como el síndrome urémico hemolítico asociado a la shiga-toxina grave.
Estos han mostrado resultados prometedores.
Eculizeumab fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) el 13 de marzo de 2007 para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).
Una enfermedad rara, progresiva y en ocasiones potencialmente mortal caracterizada por hemólisis excesiva; y el 23 de septiembre de 2011 para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa).
Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna el 20 de junio de 2007 y el 29 de noviembre de 2011 para el tratamiento de síndrome urémico hemolítico atípico.
Sin embargo, cabe destacar el costo excesivamente alto del tratamiento, con un año del medicamento que cuesta más de $ 500,000.
Los científicos están tratando de comprender cuán útil sería inmunizar a los humanos o a los ganados con las vacunas.
Pronóstico
La insuficiencia renal aguda ocurre en el 55-70% de los pacientes con síndrome hemolítico-urémico de E. coli productor de toxinas Shiga, aunque hasta 70-85% recuperan la función renal.
Los pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico generalmente tienen resultados pobres, con hasta 50% progresando a enfermedad renal en etapa terminal o daño cerebral irreversible; hasta un 25% muere durante la fase aguda.
Sin embargo, con un tratamiento agresivo, más del 90% de los pacientes sobreviven a la fase aguda del síndrome urémico hemolítico, y solo alrededor del 9% puede desarrollar enfermedad renal en etapa terminal.
Aproximadamente un tercio de las personas con síndrome urémico hemolítico tienen una función renal anormal muchos años después, y algunas requieren diálisis a largo plazo.
Otro 8% de las personas con síndrome urémico hemolítico tienen otras complicaciones de por vida, como presión arterial alta, convulsiones, ceguera, parálisis y los efectos de extirpar una parte del colon.
La tasa de mortalidad global del síndrome urémico hemolítico es del 5-15%. Los niños y los ancianos tienen un peor pronóstico.
Epidemiología
El país con mayor incidencia de síndrome urémico hemolítico es Argentina y desempeña un papel clave en la investigación de esta condición.
En los Estados Unidos, la incidencia global del síndrome urémico hemolítico se estima en 2.1 casos por 100.000 personas/año, con una incidencia máxima entre los seis meses y los cuatro años de edad.
El síndrome urémico hemolítico y las infecciones por E. coli que lo causan han sido fuente de mucha publicidad negativa para la Administración de Alimentos y Medicamentos, industrias cárnicas y restaurantes de comida rápida desde la década de 1990, especialmente en las contaminaciones relacionadas con Jack in the Box restaurantes.
La enfermedad también apareció en la novela de Robin Cook Toxin. En 2006, una epidemia de E. coli dañino surgió en los Estados Unidos debido a la espinaca contaminada.
En junio de 2009, la masa de galletas de Nestle Toll House se vinculó con un brote de E. coli O157: H7 en los Estados Unidos, que enfermó a 70 personas en 30 estados.
En mayo de 2011, una epidemia de diarrea sanguinolenta causada por semillas de fenogreco contaminadas con E. coli O104: H4 golpeó Alemania.
El seguimiento de la epidemia reveló más de 3,800 casos, y el síndrome urémico hemolítico se desarrolló en más de 800 de los casos, incluidos 36 casos mortales.
Casi el 90% de los casos de síndrome urémico hemolítico fueron en adultos.
En respuesta a la crisis, Alexion Pharmaceuticals, Inc., los fabricantes de Soliris (eculizumab), inició un ensayo clínico abierto para investigar el eculizumab como tratamiento para pacientes con el síndrome urémico hemolítico de E. coli productor de toxinas Shiga.
Alexion también inició un programa de acceso al eculizumab mediante el cual la compañía proporcionó eculizumab de forma gratuita durante toda la crisis.
El estudio fue diseñado para incluir a todos los pacientes tratados con eculizumab durante el brote del síndrome urémico hemolítico de E. coli productor de Shiga-toxina 2011.
