Las mitocondrias son la fuente de la fosforilación oxidativa que proporciona la mayor parte del ATP utilizado por las células eucariotas.
Las anemias sideroblásticas son un grupo heterogéneo de trastornos con dos características comunes: sideroblastos en anillo en la médula ósea (normoblastos anormales con acumulación excesiva de hierro en la mitocondria) y alteración de la biosíntesis del hemo (Bottomley, 1982; May et al, 1994).
La etiología, epidemiología, fisiopatología y tratamiento de estas condiciones difieren enormemente. La mitocondria es el nexo de la anemia sideroblástica, sin embargo. El metabolismo mitocondrial alterado está en el centro de todas las anemias sideroblásticas en las que se ha determinado una causa.
El eritrocito maduro es la única célula de mamífero que carece de mitocondrias y depende totalmente de la glucólisis como fuente de energía. La mayoría de las células contienen entre 100 y 300 mitocondrias (Jaussi, 1995).
Las mitocondrias son orgánulos semiautónomos que probablemente comenzaron como procariotas independientes que invadieron las células eucariotas hace más de mil millones de años.
Una relación simbiótica finalmente se desarrolló entre estas células procariotas y sus huéspedes eucarióticos. Los antiguos procariontes perdieron la capacidad de existencia independiente pero se volvieron indispensables para las células eucarióticas. Las mitocondrias conservan vestigios de su vida independiente anterior.
Lo más importante es que las mitocondrias tienen genomas de ADN pequeños (aproximadamente 16 kb) y se replican independientemente dentro de sus células hospedadoras. El ADN mitocondrial conserva muchas características de los genomas procariotas, incluida una estructura circular que carece de intrones.
El genoma mitocondrial codifica una pequeña cantidad de proteínas, así como varias moléculas de ARN de transferencia.
El ADN mitocondrial carece de cromatina y los orgánulos tienen una capacidad limitada para la reparación del ADN.
Estas características significan que las mutaciones en el genoma mitocondrial que producen anemia sideroblástica probablemente no se corregirán.Las mitocondrias se replican independientemente del genoma nuclear.
Cuando las células experimentan mitosis, las mitocondrias se distribuyen de manera estocástica a las células hijas. Por lo tanto, los defectos mitocondriales adquiridos pasan de manera desigual a las células hijas. Esta propiedad es importante para algunos de los trastornos mitocondriales hereditarios que producen anemia sideroblástica.
Esta característica también plantea un enigma con respecto a las anemias sideroblásticas adquiridas. Algunos casos de anemia sideroblástica asociada con mielodisplasia han adquirido mutaciones que afectan la función de algunos citocromos. La mutación presumiblemente comenzó como una alteración en una sola mitocondria.
La pregunta desconcertante es cómo las mitocondrias con función enzimática alterada llegan a predominar en las células.
Cada mitocondria tiene varios genomas (es decir, varias moléculas circulares de ADN) y cada célula tiene varios cientos de mitocondrias. Lógicamente, la mitocondria defectuosa debería estar en desventaja de supervivencia.
Las anemias sideroblásticas adquiridas nos recuerdan que queda mucho por aprender sobre la fisiología de estos organelos fascinantes.
En 1945, Thomas Cooley describió los primeros casos de anemia sideroblástica ligada al cromosoma X en dos hermanos de una gran familia en la que la herencia de la enfermedad se documentó a lo largo de seis generaciones.
Aunque es raro, el trastorno es, sin embargo, la anemia sideroblástica hereditaria más común. El más frecuente de los dos defectos genéticos conocidos implica el gen ALAS-2. El segundo consiste en anormalidades en la región Xq13 del cromosoma X.
Aunque no se ha identificado una mutación genética específica para este último, varios laboratorios han demostrado un vínculo con el gen de la fosfoglicerato quinasa (PGK), que está cerca del gen del síndrome de Menkes (una anormalidad innata del transporte de cobre).
El cobre es esencial para la absorción de hierro celular de la transferrina. Además, Cooper es un cofactor de varias enzimas de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Las anomalías en la región cromosómica Xq13 podrían alterar sutilmente el metabolismo celular del cobre.
Las anemias sideroblásticas en este caso serían un fenómeno secundario en una condición cuya alteración primaria involucra el metabolismo del cobre.
Las mutaciones erróneas del gen ALAS-2 producen la mayoría de los casos de anemia sideroblástica ligada. Años después de su evaluación inicial, los investigadores localizaron varios miembros del pedigrí originalmente descrito por Cooley y analizaron su ADN utilizando técnicas actuales de biología molecular.
Estos adultos ahora tenían mutaciones sin sentido que implican el gen ALAS-2. Rara vez alguien ha descrito correctamente dos trastornos principales que resistieron los rigores de la investigación científica posterior mediante herramientas analíticas más potentes.
La anemia sideroblástica puede ser causada por factores hereditarios, adquiridos como parte de una afección subyacente o exposición a fármacos o toxinas, o la causa puede ser desconocida (idiopática).
Causas de la Anemia Sideroblástica
Las causas hereditarias de la anemia sideroblástica incluyen:
- Mutaciones en los genes ALAS2, ABCB7, SCL19A2, GLRX5 y PSU.
- Síndrome de Pearson.
- Síndrome de Wolfram o DIDMOAD.
- Mitocondrial SLC25A38.
- Protoporfiria eritropoyética.
Las causas adquiridas de anemia sideroblástica incluyen:
- Síndrome mielodisplásico.
- SF3B1 – mutaciones de la subunidad 1B del factor de empalme 3B.
- Deficiencias nutricionales (cobre, vitamina B6).
- Envenenamiento por plomo.
- Sobredosis de zinc.
- Alcohol.
- Fármacos (agentes antituberculosos, antibióticos, progesterona, quelantes, busulfán).
- Hipotermia.
Sintomas
Los signos y síntomas de la anemia sideroblástica pueden incluir:
- Debilidad.
- Sensación de latido acelerado o latido acelerado del corazón (palpitaciones).
- Dificultad para respirar.
- Dolores de cabeza.
- Irritabilidad y dolor en el pecho y fatiga.
Los hallazgos físicos pueden incluir piel pálida y / o un tinte de color amarillo limón en la piel y, raramente, una decoloración pardusca causada por sangrado debajo de la piel.
La ampliación del bazo (esplenomegalia) y / o el hígado (hepatomegalia) también puede ocurrir. En raras ocasiones, en casos graves, puede desarrollarse leucemia aguda
Tratamiento de la Anemia Sideroblástica
El primer paso en el tratamiento de la anemia sideroblástica es descartar causas reversibles, incluida la toxicidad del alcohol u otras drogas, así como la exposición a toxinas.
El tratamiento de la anemia sideroblástica es en gran medida de apoyo, que consiste principalmente en transfusiones de sangre para mantener un nivel de hemoglobina aceptable.
Un ensayo de piridoxina en dosis farmacológicas (500 mg por O diario) es una intervención razonable ya que tiene pocos inconvenientes y es un beneficio enorme en los casos en que funciona. Una respuesta completa a la piridoxina generalmente ocurre en casos que resultan del abuso de etanol o del uso de antagonistas de piridoxina.
La interrupción del agente infractor acelera la recuperación. Algunos pacientes con anemia sideroblástica hereditaria ligada a X también responden a la piridoxina. La mejoría con piridoxina es rara para las anemias sideroblásticas de otras etiologías.
Después de obtener los parámetros iniciales (índices de glóbulos rojos, estudios de hierro), la dosis inicial de piridoxina debe ser de 100 a 200 mg por vía oral con una escalada gradual a una dosis diaria de 500 mg.
La suplementación con ácido fólico compensa el posible aumento de la eritropoyesis, en caso de que funcione la piridoxina.
Una reticulocitosis ocurre dentro de las 2 semanas en los casos de respuesta, seguido de un aumento progresivo en el nivel de hemoglobina durante los próximos meses. La dosis de mantenimiento de piridoxina es la que mantiene un nivel de hemoglobina en estado estable. La microcitosis a menudo persiste, pero no tiene importancia clínica.
Excepto en los casos inducidos por toxinas, el tratamiento con piridoxina generalmente es indefinido. El cumplimiento del paciente o los efectos secundarios de los medicamentos pueden limitar el régimen de tratamiento.
Afortunadamente, los efectos secundarios son raros con dosis diarias de menos de 500 mg. Algunos pacientes con dosis superiores a 1000 mg diarios han desarrollado una neuropatía periférica reversible. En pacientes receptivos, la anemia recurre con la interrupción de la piridoxina.
Muchos pacientes con anemia sideroblástica requieren transfusión crónica para mantener los niveles de hemoglobina aceptables.
Los síntomas del paciente en lugar de un nivel absoluto de hemoglobina o hematocrito deben guiar la transfusión. Esto limitará las consecuencias adversas de la transfusión, que incluyen la transmisión de infecciones, aloinmunización y hemocromatosis secundaria.
Incluso en pacientes sin antecedentes significativos de transfusión, algunas autoridades recomiendan un control anual del nivel de ferritina y la saturación de transferrina. La quelación con hierro con desferrioxamina es el tratamiento estándar para la hemocromatosis transfusional.
Ocasionalmente, los pacientes con anemia moderada (p. Ej., Hemoglobina = 10 g / dl) que no son dependientes de la transfusión tolerarán flebotomías de volumen pequeño para eliminar el hierro.
En algunos casos, la anemia mejora con la eliminación del exceso de hierro (Hines, 1976, French et al, 1976). Esto podría reflejar una reducción en la lesión mitocondrial por especies de oxígeno reactivas mediadas por hierro. Esto es pura especulación, sin embargo, y el escenario es claramente inusual.
Informes anecdóticos y pequeñas series de casos describen trasplante alogénico de médula ósea o células madre para la anemia sideroblástica. La ventaja obvia es la posibilidad de curación, como ha ocurrido en pacientes con ß-talasemia.
