Es una molécula multifuncional que se encuentra en la matriz extracelular y el plasma.
Aunque juega principalmente un papel en la adhesión celular, está involucrada en muchas partes de la reacción inflamatoria.
Es una clase de glucoproteínas de alto peso molecular, que incluyen la adhesión, la organización del citoesqueleto, la transformación oncogénica, la migración celular, la fagocitosis, la hemostasia y la diferenciación embrionaria.
Se une a una variedad de estructuras, incluidas algunas bacterias y complejos inmunes.
La fibronectina celular representa solo el 5% de las fibronectinas circulantes y se sintetiza mediante una amplia variedad de células, que incluyen células endoteliales, fibroblastos y macrófagos. Se libera de las células endoteliales y la matriz extracelular después de la lesión endotelial.
En 1984, Stubbs et al. informaron que las concentraciones plasmáticas de fibronectina eran elevadas en las mujeres con preeclampsia y, posteriormente, varios investigadores evaluaron el papel de la fibronectina como un pronosticador temprano de la preeclampsia.
En 2007, Leeflang et al. publicó una revisión sistemática sobre la precisión de la fibronectina para la predicción de preeclampsia que incluyó 12 estudios, de los cuales solo cinco (n = 573) informaron datos suficientes para permitir el cálculo de las estimaciones de precisión predictiva.
La fibronectina plasmática total se midió en tres estudios, la fibronectina celular en uno y ambas en otro. Las sensibilidades varían ampliamente, dependiendo del corte elegido. Exigiendo una sensibilidad de al menos 50%, la especificidad lograda con la fibronectina total varió entre 43 y 94%.
Para la fibronectina celular, las especificidades variaron de 72 a 96%. Las razones de probabilidad positivas variaron de 1.2 a 11.0 para la fibronectina total y de 1.6 a 11.5 para la fibronectina celular.
Las razones de verosimilitud negativa variaron de 0,4 a 0,7 para la fibronectina total y de 0,0 a 0,6 para la fibronectina celular. Tales resultados sugieren que las concentraciones plasmáticas de fibronectina no son clínicamente útiles para la predicción de la preeclampsia.
Dos tipos de fibronectina están presentes en los vertebrados:
La fibronectina plasmática soluble (anteriormente denominada «globulina insoluble en frío» o CIg), es un componente proteico principal del plasma sanguíneo (300 μg / ml) y se produce en el hígado por los hepatocitos.
La fibronectina celular insoluble, es un componente principal de la matriz extracelular. Se secreta por varias células, principalmente fibroblastos, como un dímero de proteína soluble y luego se ensambla en una matriz insoluble en un proceso complejo mediado por células.
La fibronectina juega un papel importante en la adhesión celular, el crecimiento, la migración y la diferenciación, y es importante para procesos como la cicatrización de heridas y el desarrollo embrionario.
La expresión alterada de la fibronectina, la degradación y la organización se han asociado con una serie de patologías, que incluyen cáncer y fibrosis.
Estructura
La fibronectina se presenta como un dímero de proteína, que consta de dos cadenas de polipéptidos casi iguales unidas por un par de vínculos de disulfuro C-terminal. Cada subunidad de fibronectina tiene un peso molecular de 230-250 kDa y contiene tres tipos de módulos: tipo I, II y III.
Los tres módulos están compuestos por dos hojas β antiparalelas que dan como resultado un sándwich Beta; sin embargo, los tipos I y II se estabilizan mediante enlaces disulfuro intracatenarios, mientras que los módulos tipo III no contienen enlaces disulfuro.
La ausencia de enlaces de disulfuro en los módulos tipo III hace posible su despliegue parcial bajo la fuerza aplicada.
Tres regiones de empalme variable se producen a lo largo del protómero de fibronectina. Uno o ambos de los módulos tipo III «extra» (EIIIA y EIIIB) pueden estar presentes en la fibronectina celular, pero nunca están presentes en la fibronectina plasmática.
Una región V «variable» existe entre III14-15 (el módulo tipo III 14º y 15º). La estructura de la región V es diferente de los módulos tipo I, II y III, y su presencia y longitud pueden variar.
La región V contiene el sitio de unión para las integrinas α4β1. Está presente en la mayoría de las fibronectinas celulares, pero solo una de las dos subunidades en un dímero de fibronectina plasmática contiene una secuencia de la región V.
Los módulos se organizan en diversos dominios funcionales y de enlace de proteínas a través de un monómero de fibronectina. Existen cuatro dominios de unión de la fibronectina, los cuales permiten que la fibronectina se asocie con otras moléculas de fibronectina.
Uno de estos dominios de unión a fibronectina, I1-5, se denomina «dominio de ensamblaje» y se requiere para el inicio del ensamblaje de la matriz de fibronectina. Los módulos III9-10 corresponden al «dominio de unión celular» de la fibronectina.
La secuencia RGD (Arg-Gly-Asp) se localiza en III10 y es el sitio de unión de las células a través de las integrinas α5β1 y αVβ3 en la superficie celular. El «sitio de sinergia» está en III9 y tiene un papel en la modulación de la asociación de fibronectina con integrinas α5β1.
La fibronectina también contiene dominios para la unión a fibrina (I1-5, I10-12), unión al colágeno (I6-9), unión a fibulina-1 (III13-14), unión a heparina y unión a sindecano (III12-14).
Función
La fibronectina tiene numerosas funciones que aseguran el funcionamiento normal de los organismos vertebrados. Está involucrado en la adhesión celular, el crecimiento, la migración y la diferenciación.
La fibronectina celular se ensambla en la matriz extracelular, una red insoluble que separa y sostiene los órganos y tejidos de un organismo.
La fibronectina tiene una participación crucial en la recuperación de heridas. Junto con la fibrina, la fibronectina plasmática se deposita en el sitio de la lesión, formando un coágulo de sangre que detiene el sangrado y protege el tejido subyacente.
A medida que continúa la reparación del tejido lesionado, los fibroblastos y los macrófagos comienzan a remodelar el área, degradando las proteínas que forman la matriz provisional del coágulo sanguíneo y reemplazándolas por una matriz que se asemeja más al tejido normal circundante.
Los fibroblastos secretan proteasas, incluidas las metaloproteinasas de la matriz, las cuales digieren la fibronectina plasmática, y después los fibroblastos secretan fibronectina celular y la agrupan en una matriz insoluble.
Se ha indicado que la fragmentación de la fibronectina mediante proteasas promueve una contracción de la lesión, lo que constituye un factor crítico en la curación de las lesiones. La fibronectina de fragmentación expone adicionalmente su región V, que contiene el sitio para la unión de la integrina α4β1.
Se considera que estos trozos de fibronectina potencian la fijación de las células expresando la integrina ββ, que les permite adherirse fuertemente y contraer la matriz circundante.
La fibronectina es necesaria para la embriogénesis, y la inactivación del gen para la fibronectina produce una letalidad embrionaria temprana. La fibronectina es importante para guiar la unión celular y la migración durante el desarrollo embrionario.
En la evolución de los mamíferos, la falta de fibronectina conduce a anomalías en el desarrollo mesodérmico, neural y vascular. Del mismo modo, la ausencia de una matriz de fibronectina normal en el desarrollo de anfibios causa defectos en el modelado mesodérmico e inhibe la gastrulación.
La fibronectina también se encuentra en la saliva humana normal, que ayuda a prevenir la colonización de la cavidad oral y la faringe por bacterias potencialmente patógenas.
Ensamblaje de la matriz
La fibronectina celular se ensambla en una matriz fibrilar insoluble en un proceso complejo mediado por células. El ensamblaje de la matriz de fibronectina comienza cuando se secretan dímeros de fibronectina solubles y compactos de las células, a menudo fibroblastos.
Los dímeros solubles se adhieren a los receptores de integrina αβ en la superficie de la célula y ayudan a agrupar las integrinas. La concentración local de fibronectina ligada a la integrina aumenta, permitiendo que las moléculas de fibronectina ligadas interactúen más frecuentemente entre sí.
Las fibrillas cortas de fibronectina comienzan a formarse entre las células adyacentes. A medida que avanza el ensamblaje de la matriz, las fibrillas solubles se convierten en fibrillas insolubles más grandes que comprenden la matriz extracelular.
El cambio de la fibronectina de las fibrillas solubles a las insolubles se produce cuando los sitios crípticos de unión a fibronectina se exponen a lo largo de una molécula de fibronectina unida. Se entiende que las células extienden la fibronectina tirando de sus emisores de integrina incorporados a fibronectina.
Esta fuerza despliega parcialmente el ligando de fibronectina, desenmascarando sitios de unión de fibronectina críptica y permitiendo la asociación de moléculas de fibronectina cercanas.
Este tipo de interacción fibronectina-fibronectina le permite a las fibrillas solubles, asociadas a las células, bifurcarse y consolidarse en una matriz de fibronectina insoluble.
Papel en el cáncer
Algunos de los cambios morfológicos que se observan en los tumores y líneas celulares que se derivan de los tumores han sido atribuidos a la reducción de la manifestación de la fibronectina, el incremento de la descomposición de la fibronectina y/o la disminución de la manifestación de los receptores de unión a la fibronectina, como las integrinas αβ.
La fibronectina ha sido implicada en el desarrollo de carcinoma. En el carcinoma de pulmón, la expresión de fibronectina aumenta, especialmente en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas.
La adhesión de células de carcinoma de pulmón a fibronectina aumenta la tumorigenicidad y confiere resistencia a agentes quimioterapéuticos inductores de apoptosis.
Se ha demostrado que la fibronectina estimula los esteroides gonadales que interactúan con los receptores de andrógenos de los vertebrados, que son capaces de controlar la expresión de ciclina D y genes relacionados que participan en el control del ciclo celular.
Estas observaciones sugieren que la fibronectina puede promover el crecimiento/supervivencia del tumor pulmonar y la resistencia a la terapia, y podría representar un nuevo objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer.
La fibronectina 1 actúa como un biomarcador potencial para radioresistencia.
La fusión de FN1-FGFR1 es frecuente en tumores mesenquimatosos fosfatúricos.
Papel en la curación de heridas
La fibronectina se encuentra en la matriz extracelular de los tejidos embrionarios y adultos (no en las membranas basales de los tejidos adultos), pero puede estar más ampliamente distribuida en las lesiones inflamatorias.
La migración celular dirigida es un paso importante en la curación efectiva de heridas y requiere el control dinámico de la formación de interacciones célula-matriz extracelular.
La fibronectina plasmática es una glicoproteína de la matriz extracelular presente en el plasma sanguíneo que desempeña un papel crucial en la modulación de la adhesión celular y la migración y de ese modo ayuda a mediar en todos los pasos de la curación de la herida.
La cicatrización de heridas es un proceso dinámico que consiste en hemostasia, inflamación, proliferación y remodelación.
La fibronectina, una glicoproteína de la matriz extracelular (ECM), juega un papel importante en las diferentes etapas de la curación de heridas, con su función principal es la adhesión celular y la mediación de la migración celular.
La fibronectina interactúa y activa los receptores de integrina de la superficie celular que a su vez reclutan una serie de proteínas celulares implicadas en la conexión con el citoesqueleto de actina dentro de la célula; esto inicia la formación de organelos adhesivos especializados basados en integrinas llamados adhesiones focales (AF).
El acoplamiento del citoesqueleto de actina y la fibronectina de la matriz extracelular a través de adhesiones focales impulsa dinámicamente la migración celular dirigida durante la cicatrización de la herida.
Inicialmente, las protuberancias celulares que se caracterizan por la polimerización de actina deben formar una red de actina densa; estos se extienden en la dirección de la migración, que es seguida por la unión de las protrusiones a la fibronectina de la matriz extracelular.
Esto a su vez forma adherencias nacientes (adherencias focales recién nacidas). Posteriormente, estas adherencias nacientes maduran y crecen en tamaño a través de las fuerzas contráctiles mediadas por miosina II que se transducen a lo largo de los haces de filamentos de actina.
Las adherencias focales maduras transfieren fuerzas contráctiles del citoesqueleto de actina a la fibronectina de la matriz extracelular, arrastrando así el cuerpo celular hacia delante.
Finalmente, el desensamblaje de la adhesión focal se acompaña de fuerzas contráctiles impulsadas por miosina II que retraen el borde posterior de la célula de la fibronectina de la matriz extracelular.
La fibronectina de la matriz extracelular fuera de la célula que está unida al citoesqueleto de actina dentro de la célula a través de las adhesiones focales está estrechamente asociada durante el proceso de curación de heridas con el control dinámico de la adhesión celular y, por lo tanto, la migración celular dirigida.
Hay dos formas de fibronectina, fibronectina plasmática y fibronectina celular. La fibronectina plasmática es sintetizada por los hepatocitos y luego liberada en el plasma sanguíneo, mientras que la fibronectina celular es producida por muchos tipos de células, incluidos los fibroblastos, las células endoteliales, los miocitos y los condrocitos.
Durante la cicatrización de heridas, se ha informado que la fibronectina plasmática se acumula en una medida notable en la herida in vivo después de que se produce la herida.
Esta acumulación es crucial para las diversas funciones de las plaquetas, los fibroblastos y las células endoteliales, y éstas incluyen adhesión, migración y agregación.
Lo anterior indica que es probable que la fibronectina plasmática sirva como sustrato adecuado para acelerar la reparación de heridas in vivo.
In vivo vs in vitro
La fibronectina plasmática, que es sintetizada por los hepatocitos, y la fibronectina sintetizada por los fibroblastos fermentados son semejantes pero no iguales; se han informado discrepancias inmunológicas, estructurales y funcionales.
Es probable que estas diferencias sean el resultado del procesamiento diferencial de un solo ARN mensajero naciente (ARNm).
No obstante, la fibronectina plasmática se puede insolubilizar en la matriz del tejido extracelular in vitro e in vivo. Tanto el plasma como las fibronectinas celulares en la matriz conforman multímetros conectados entre sí por puentes de disulfuro de elevado peso molecular.
El mecanismo de formación de estos multimers no es conocido en la actualidad. Se ha demostrado que la fibronectina plasmática contiene dos sulfhidrilos libres por subunidad (X) y se ha demostrado que la fibronectina celular contiene al menos uno.
Los sulfhidrilos seguramente se encuentran enterrados en el interior de la estructura terciaria, porque los sulfhidrilos se exponen al desnaturalizar la fibronectina. Tal denaturalización tiene como resultado la oxidación de sulfhidrilos libres y la creación de multimers de fibronectina relacionados con el disulfuro.
Esto ha conducido a la conjetura de que los sulfhidratos libres podrían estar implicados en la conformación de multimers de fibronectina unidos al disulfuro en la matriz extracelular. Por lo tanto, la alteración sulfhidrílica de la fibronectina con N-etilmaleimida previene la adhesión a las capas celulares.
Las pautas de división tríptica multimérica de la fibronectina multimérica no revelan los fragmentos vinculados al disulfuro que se esperaría si la multimerización involucrara a uno o los dos sulfhidratos libres.
Los sulfhidratos libres de fibronectina son innecesarios para la adhesión de la fibronectina a la membrana celular ni para su posterior integración en la matriz extracelular
La multimerización de la fibronectina unida por disulfuro en la capa celular se produce por intercambio de enlaces disulfuro en el tercio amino terminal rico en disulfuros de la molécula.
Interacciones
Además de la integrina, la fibronectina se une a muchas otras moléculas hospedadoras y no receptoras. Por ejemplo, se ha comprobado la interacción con proteínas como la fibrina, la tenascina, el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), BMP-1, el rotavirus NSP-4 y numerosas proteínas unidas a la fibronectina de las bacterias (como FBP-A; FBP-B en el ámbito N-terminal), al igual que el glicosaminoglicano, el heparán sulfato.
Ha sido demostrado que la fibronectina interactúa con:
El antígeno CD44: es una glucoproteína que se encuentra en la superficie celular e influye en las relaciones entre células, la adherencia celular y la movilidad. En los seres humanos, el antígeno CD44 está cifrado por el gen CD44 del cromosoma 11.
El CD44 se denomina HCAM (molécula de adhesión celular localizadora), Pgp-1 (glicoproteína fagocítica-1), antígeno de Hermes, receptores de linfocitos localizadores, ECM-III y HUTCH-1.
COL7A1, la cadena de colágeno alfa-1 (VII): es una proteína que en humanos está codificada por el gen COL7A1.
La lipoproteína (a) (también llamada Lp (a) o LPA): es una subclase de lipoproteína. En los estudios genéticos y en muchos casos epidemiológicos se ha reconocido la Lp (a) como el factor de peligro de las afecciones ateroscleróticas, como las cardiopatías coronarias y los derrames cerebrales.
La proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina: también conocida como IGFBP-3, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IGFBP3.
La proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a insulina es una de las seis proteínas de unión al factor de crecimiento similar a insulina (IGFBP-1 a IGFBP-6) que tienen estructuras altamente conservadas y se unen a los factores de crecimiento similares a insulina IGF-1 e IGF-2 alta afinidad.
IGFBP-7, a veces incluido de manera inapropiada en esta familia, no comparte ni las características estructurales conservadas ni la alta afinidad del factor de crecimiento similar a la insulina.
La tenascina C (TN-C): es una glicoproteína que en humanos está codificada por el gen TNC. Se expresa en la matriz extracelular de varios tejidos durante el desarrollo, enfermedad o lesión, y en áreas neurogénicas restringidas del sistema nervioso central.
El Tenascin-C es el miembro fundador de la familia de proteínas tenascina. En el embrión está formado por células migratorias como la cresta neural; también es abundante en tendones, huesos y cartílagos en desarrollo.
Tribbles homolog 3: es una proteína que en humanos está codificada por el gen TRIB3.
