Cuerpos Cetónicos: Definición, Metabolismo, Cetogénesis, Quetolisis y Regulación

cual es la bioquímica de los cuerpo cetonico

La peroxidación lipídica y la generación de radicales de oxígeno pueden desempeñar un papel en la enfermedad vascular en la diabetes.

Los cuerpos de cetona o cuerpos cetónicos están presentes en pequeñas cantidades en la sangre de individuos sanos durante el ejercicio de ayuno prolongado y juegan un papel clave en la utilización de la glucosa y la reducción de la proteólisis.

A diferencia de la mayoría de los otros tejidos, el cerebro no puede utilizar ácidos grasos para obtener energía cuando los niveles de glucosa en sangre se ven comprometidos.

En este caso, los cuerpos de cetona proporcionan al cerebro una fuente de energía alternativa, que equivale a casi 2/3 de las necesidades de energía del cerebro durante los períodos de ayuno prolongado e inanición.

Se encuentran cantidades anormalmente grandes de cuerpos cetónicos en la sangre de individuos que experimentan cetoacidosis diabética, cetoacidosis alcohólica, intoxicación con salicilato y otras afecciones raras.

Los cuerpos de cetona estimulan la liberación de insulina in vitro, generan radicales de oxígeno y producen peroxidación lipídica.

Metabolismo de los cuerpos cetónicos

El metabolismo corporal de la cetona incluye la síntesis de cuerpos cetónicos (cetogénesis) y la descomposición (cetólisis).

Cuando el cuerpo pasa de la alimentación al estado de ayuno, el hígado pasa de un órgano de utilización de carbohidratos y síntesis de ácidos grasos a uno de oxidación de ácidos grasos y producción de cuerpo de cetona.

Este cambio metabólico se amplifica en la diabetes no controlada.

En estos estados, la energía derivada de la grasa (cuerpos cetónicos) generada en el hígado ingresa al torrente sanguíneo y es utilizada por otros órganos, como el cerebro, el corazón, la corteza renal y el músculo esquelético.

Los cuerpos de cetona son particularmente importantes para el cerebro que no tiene otra fuente de energía sustancial no derivada de la glucosa.

Los dos principales cuerpos cetónicos son el acetoacetato (AcAc) y el 3-hidroxibutirato (3HB), también denominado β-hidroxibutirato, siendo la acetona la tercera y menos abundante.

Los cuerpos de cetona están siempre presentes en la sangre y sus niveles aumentan durante el ayuno y el ejercicio prolongado.

Después de un ayuno nocturno, los cuerpos cetónicos proporcionan entre el 2% y el 6% de los requerimientos energéticos del cuerpo, mientras que satisfacen el 30-40% de las necesidades energéticas después de un ayuno de 3 días.

Cuando se acumulan en la sangre se derraman en la orina. La presencia de cuerpos cetónicos elevados en la sangre se denomina cetosis y la presencia de cuerpos cetónicos en la orina se llama cetonuria.

El cuerpo también puede librarse de la acetona a través de los pulmones, lo que le da a la respiración un olor afrutado. La diabetes es la causa patológica más común de cetonas en sangre elevadas.

En la cetoacidosis diabética, se producen altos niveles de cuerpos cetónicos en respuesta a niveles bajos de insulina y altos niveles de hormonas contrarreguladoras.

Cetogénesis

La cetogénesis es el proceso por el cual los ácidos grasos se transforman en acetoacetato (AcAc) y 3-hidroxibutirato (3HB). Este proceso tiene lugar en el hígado en orgánulos especializados llamados mitocondrias.

En condiciones aeróbicas normales, la glucosa y los ácidos grasos se metabolizan a acetil CoA por glicólisis y β-oxidación, respectivamente.

El acetil CoA se metaboliza luego en dos moléculas de CO2 mediante el ciclo de ácido tricarboxílico (ciclo de TCA) que comprende ocho reacciones enzimáticas secuenciales.

La energía liberada por cada vuelta del ciclo se almacena como fosfato de alta energía en una molécula de GTP.

También se almacena como electrones de alta energía en tres moléculas de NADH + H + y una molécula del cofactor reducido, la coenzima Q (QH2) a través de FADH2.

Los tres NADH y un FADH2 producidos por cada vuelta del ciclo se vuelven a oxidar y generan ATP en un proceso llamado fosforilación oxidativa.

El rendimiento teórico es 3 ATP por molécula de NADH y 2 ATP por molécula de FADH2, lo que hace un total por ciclo de 11 ATP y 1 GTP.

Las ineficiencias en la fosforilación oxidativa reducen el rendimiento real a ~ 2.5 por NADH y 1.5 por FADH2 (10 equivalentes de ATP) por ciclo.

La producción de energía a través del ciclo de TCA y la fosforilación oxidativa tiene lugar en las mitocondrias, los mismos orgánulos donde se produce la cetogénesis.

La disponibilidad de oxaloacetato (OAA) es crítica para la oxidación del acetil CoA.

Si los niveles de glucosa intracelular se vuelven demasiado bajos en el hígado, el oxaloacetato se agota debido a su utilización preferencial en el proceso de gluconeogénesis.

Por lo tanto OAA no está disponible para la condensación con acetil CoA para el metabolismo oxidativo de este último a través del ciclo de TCA.

En cambio, en el hígado, el acetil CoA se desvía a la formación de cuerpos cetónicos (cetogénesis).

El hígado también carece de una de las enzimas clave requeridas para la utilización del cuerpo cetónico – acetoacetil succinil CoA transferasa.

La falta de disponibilidad de OAA y la falta de la transferasa anterior explican por qué los cuerpos cetónicos se sintetizan en el hígado pero se utilizan en los tejidos periféricos.

La oxidación de ácidos grasos en las mitocondrias del hígado genera acetil CoA. En condiciones de baja disponibilidad de glucosa, el acetil CoA no se puede oxidar mediante el ciclo de TCA.

Esto sucede debido a que en el hígado (su condensación con acetil CoA para formar citrato), el oxaloacetato requerido para el primer paso no está disponible. Entonces se lo redirecciona al proceso de glucosa (gluconeogénesis).

En consecuencia, el acetil CoA se convierte en cuerpos cetónicos que son utilizados por tejidos no hepáticos para la producción de energía (ATP).

Tenga en cuenta que la primera y la última enzima en ambos procesos son reversibles y operan en ambos procesos. En adultos sanos, el hígado es capaz de producir hasta 185 g de cuerpos de cetona por día.

El anterior proceso incluye los pasos a continuación:

  • β-oxidación de ácidos grasos a acetil CoA.
  • Formación de acetoacetilo CoA a partir de dos moléculas de acetil CoA.
  • Conversión de acetoacetil CoA a 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG CoA).
  • Conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA a acetoacetato (AcAc).
  • Reducción de AcAc a 3-β-hidroxibutirato (3HB).
  • La descarboxilación espontánea de acetoacetato a acetona.

La conversión de 2 moléculas de acetil CoA en acetoacetil CoA y CoA libre está catalizada por la enzima reversible acetoacetil CoA tiolasa.  Que se forma a partir de acetoacetil CoA por HMG CoA sintasa mitocondrial.

Este paso es estimulado por la inanición, los bajos niveles de insulina y el consumo de una dieta alta en grasas. HMG CoA también se produce a partir de aminoácidos cetogénicos como leucina, lisina y triptófano a través de un proceso enzimático por separado durante el catabolismo de aminoácidos.

A continuación, HMG CoA se escinde para liberar acetoacetato en una etapa mediada por 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA liasa (HMG CoA liasa).

La reducción de acetoacetato (AcAc) a 3-hidroxibutirato (3HB) es catalizada por 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, una enzima dependiente de fosfatidilcolina.

Durante este paso, NADH se oxida a NAD +. La proporción máxima de 3HB a AcAc en la sangre depende del potencial redox (es decir, la relación NADH / NAD +) dentro de las mitocondrias hepáticas.

El acetoacetato y el 3-hidroxibutirato son de cadena corta (ácidos orgánicos de 4 carbonos) que pueden difundirse libremente a través de las membranas celulares.

Por lo tanto, los cuerpos cetónicos pueden servir como fuente de energía para el cerebro (que no utiliza ácidos grasos) y los otros órganos periféricos mencionados anteriormente.

Los cuerpos cetónicos se filtran y reabsorben en el riñón y estos ácidos orgánicos se disocian por completo.

La gran carga de iones de hidrógeno generada durante su producción patológica, abruma rápidamente la capacidad de amortiguación normal y conduce a una acidosis metabólica con un aumento de anión.

Quetolisis

La quetolisis es el proceso por el cual los cuerpos cetónicos producidos en el hígado se convierten (en tejidos no hepáticos) en acetil CoA.

Luego tras la oxidación completa a través del ciclo del ácido tricarboxílico y la fosforilación oxidativa, proporciona energía para diversas actividades metabólicas intracelulares.

La quetolisis ocurre en la mitocondria de muchos órganos extrahepáticos.

El sistema nervioso central es particularmente dependiente de la administración de cuerpos cetónicos producidos en el hígado para el proceso de cetólisis.

Ya que la cetogénesis ocurre muy lentamente, si es que ocurre en el sistema nervioso central.

Los ácidos grasos libres se liberan a la circulación por lipólisis y se descomponen en múltiples copias de acetil CoA mediante β-oxidación.

En condiciones de baja disponibilidad de glucosa, la cetogénesis se produce en el hígado produciendo los tres cuerpos cetónicos, 3-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona.

La acetona se forma por descarboxilación no enzimática de acetoacetato y no se puede usar como fuente de energía.

El acetoacetato y el 3-hidroxibutirato pasan del hígado a la circulación general y son absorbidos por tejidos no hepáticos donde pueden usarse como combustible.

El 3-hidroxibutirato es oxidado a acetoacetato por 3 hidroxi butirato deshidrogenasa y luego convertido en acetoacetil CoA por acetoacetil succinil CoA transferasa (II).

El acetoacetilo CoA se divide luego por acetoacetil CoA tiolasa (III) en dos moléculas de acetil CoA que se metabolizan en CO 2  y H 2O mediante el ciclo de TCA y la fosforilación oxidativa generando muchas moléculas de ATP.

Los ácidos grasos libres se liberan a la circulación por lipólisis y se descomponen en múltiples copias de acetil CoA mediante β-oxidación.

En condiciones de baja disponibilidad de glucosa, la cetogénesis se produce en el hígado produciendo los tres cuerpos cetónicos, 3-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona.

La producción de los dos primeros es catalizada por cuatro enzimas: acetoacetil CoA tiolasa (indicada por 1), HMG CoA sintasa (2), HMG CoA liasa (3) y 3 hidroxi butirato deshidrogenasa (4).

La acetona se forma por descarboxilación no enzimática de acetoacetato y no se puede usar como fuente de energía.

El acetoacetato y el 3-hidroxibutirato pasan del hígado a la circulación general y son absorbidos por tejidos no hepáticos donde pueden usarse como combustible.

El 3-hidroxibutirato es oxidado a acetoacetato por 3 hidroxi butirato deshidrogenasa y luego convertido en acetoacetil CoA por acetoacetil succinil CoA transferasa (II).

El acetoacetilo CoA se divide luego por acetoacetil CoA tiolasa (III) en dos moléculas de acetil CoA que se metabolizan en CO2 y H2O a través del ciclo de TCA y la fosforilación oxidativa genera muchas moléculas de ATP.

La cetólisis implica tres pasos, dos de los cuales son reacciones reversibles llevadas a cabo por dos (3-hidroxi butirato deshidrogenasa y acetoacetil CoA tiolasa). Estas cuatro enzimas estan involucradas en cetogénesis.

El primer paso en la cetólisis es la oxidación de 3-hidroxibutirato a acetoacetato por la enzima reversible 3-hidroxi butirato deshidrogenasa.

Seguida por la reconstitución de acetoacetil CoA del acetoacetato por la enzima acetoacetil succinil CoA transferasa (también llamada succinil CoA: 3-oxoácido CoA transferasa).

Esta enzima usa succinil CoA, un producto intermedio del ciclo del ácido tricarboxílico, como el donante de CoA.

El tercer y último paso en la cetosis es la generación de 2 moléculas de acetil CoA de CoA y acetoacetil CoA por la enzima reversible acetoacetil CoA tiolasa.

El acetil CoA formado se oxida luego en tejidos no hepáticos a través del ciclo de TCA. La acetoacetil succinil CoA transferasa es el paso determinante de la velocidad en la cetólisis.

Su actividad es más alta en el corazón y el riñón, seguida por el sistema nervioso central y el músculo esquelético.

Debido a la gran masa de músculo esquelético, este tejido representa la fracción más alta de la utilización total del cuerpo de cetona en estado de reposo.

La actividad acetoacetil succinil CoA transferasa está regulada negativamente por niveles intracelulares altos (> 5 mM) de acetoacetato (AcAc).

Este fenómeno es responsable del aumento observado en los niveles circulantes de cuerpos cetónicos durante las primeras fases (3 días a 2 semanas) de inanición.

La actividad Acetoacetil succinil CoA transferasa también está presente, pero a niveles muy bajos, en el hígado.

La acetoacetil CoA tiolasa, la enzima responsable del último paso clave en la cetólisis en los tejidos extrahepáticos, tiende a potenciar la producción de acetil CoA a partir de acetoacetil CoA.

La acetoacetil CoA tiolasa también está presente en el hígado, el locus primario de la cetogénesis.

Allí desempeña un papel clave como primer paso en la cetogénesis: la creación de acetoacetil CoA a partir de dos moléculas de acetil CoA.

La acetoacetyl CoA tiolasa es una enzima multipropósito que participa en varias otras vías metabólicas, incluyendo el metabolismo de los ácidos grasos y la degradación de algunos aminoácidos.

Regulación de la cetogénesis

La tasa de cetogénesis depende de la actividad de tres enzimas.

Una es la lipasa sensible a las hormonas (o triglicérido lipasa), que se encuentra en los adipocitos periféricos.

Las otras dos son la acetil CoA carboxilasa y la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa (HMG CoA sintasa), que se encuentran en el hígado.

La lipasa es sensible a hormonas que catalizan la conversión de trigliceridos a diglicéridos para una mayor degradación de los ácidos grasos libres (lipólisis) que sirven como sustratos para la cetogénesis.

Por otro lado, la acetil CoA carboxilasa cataliza la conversión de acetil CoA en malonil CoA, aumentando el nivel hepático del sustrato primario de la biosíntesis de ácidos grasos.

Los niveles de Malonyl CoA varían en el hígado directamente de acuerdo con la tasa de síntesis de ácidos grasos e inversamente con la tasa de oxidación de ácidos grasos.

Por lo tanto, el malonil CoA juega un papel fundamental en la regulación de la cetogénesis.

Los bajos niveles de malonil CoA estimulan el transporte de ácidos grasos a la mitocondria a través de la lanzadera de carnitina para la oxidación a cuerpos cetónicos.

Malonyl CoA normalmente inhibe la carnitina palmitoiltransferasa, la enzima que transporta acil CoA graso a través de la membrana mitocondrial.

La lipasa y el acetil CoA carboxilasa sensibles a la hormona están exquisitamente controladas por el nivel de insulina circulante.

Esta actúa inhibiendo la cetogénesis, epinefrina y glucagón (que actúan para estimular la cetogénesis).

Por lo tanto, en ayunas o diabetes los altos niveles de glucagón y bajos niveles de insulina favorecen la cetogénesis mediante la promoción de la lipólisis en el adipocito y la estimulación de la oxidación de ácidos grasos en el hígado.

La insulina inhibe la lipólisis y la cetogénesis y estimula la lipogénesis desencadenando la desfosforilación inhibidora de la lipasa sensible a hormonas y la desfosforilación activante de la acetil CoA carboxilasa.

En los adipocitos, la desfosforilación de la lipasa sensible a hormonas inhibe la descomposición de los triglicéridos en ácidos grasos y glicerol, el paso limitante en la liberación de ácidos grasos libres (lipólisis) del adipocito.

Esto reduce la cantidad de sustrato que está disponible para generar acetil CoA (a través de la oxidación de ácidos grasos) para la cetogénesis.

Además, la desfosforilación mediada por insulina de sitios inhibidores de la acetil CoA carboxilasa hepática aumenta la producción de malonil CoA.

Simultáneamente reduce la velocidad a la que los ácidos grasos pueden entrar en la mitocondria hepática para la oxidación y la producción de cuerpos cetónicos.

El glucagón estimula la cetogénesis haciendo lo contrario de la insulina.

El glucagón desencadena la fosforilación tanto de la lipasa sensible a las hormonas como de la acetil CoA carboxilasa por la proteína cinasa dependiente de AMP cíclico.

En los adipocitos, la fosforilación de la lipasa sensible a hormonas por la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico estimula la liberación de ácidos grasos a partir de los triglicéridos.

El glicerol se difunde libremente fuera del tejido adiposo a la circulación para transportarlo al hígado.

Los ácidos grasos libres ingresan a la circulación y viajan (unidos a la albúmina) para su captación y metabolismo en otros tejidos como el corazón, el músculo esquelético, el riñón y el hígado.

En los hepatocitos, la fosforilación de la acetil CoA carboxilasa por la proteína cinasa dependiente de AMP cíclico reduce la producción de malonil CoA.

Esto, a su vez, estimula la absorción de ácidos grasos por las mitocondrias, y por lo tanto aumenta la cantidad de sustrato disponible para la cetogénesis .

La 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa mitocondrial hepática (HMG CoA sintasa) es la tercera enzima clave involucrada en el control de la cetogénesis.

La actividad de esta enzima aumenta por inanición y una dieta alta en grasas, y disminuye por la insulina.

Estos factores modulan la actividad de la HMG CoA sintasa al alterar la producción de ARNm y la fase postraduccional de la síntesis de proteínas a través de la succinilación reversible de la enzima misma.

El aumento de la actividad de HMG CoA sintasa conduce a la producción de cuerpos cetónicos.