Este tipo de fármaco es efectivo para aliviar el dolor asociado al daño a los nervios, ya sea por enfermedad o lesión.
El término anticonvulsivante o «anticonvulsivo» se aplica a un medicamento utilizado para el tratamiento de las crisis epilépticas, de ahí el sinónimo «antiepiléptico».
Los anticonvulsivos también se utilizan en el tratamiento del dolor neuropático y como estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, como el bipolar.
Los medicamentos anticonvulsivos incluyen muchos agentes que se han incriminado y causan enfermedad hepática inducida por fármacos idiosincrásicos.
De hecho, varios anticonvulsivos de uso común (fenitoína, valproato, carbamazepina) se clasifican sistemáticamente entre las principales causas de lesión hepática clínicamente aparente inducida por fármacos y con frecuencia se enumeran en las causas de insuficiencia hepática aguda inducida por fármacos.
Debido a la importancia de la farmacoterapia de la epilepsia, la hepatotoxicidad potencial de estos agentes se ha considerado aceptable. Sin embargo, los intentos de desarrollar agentes más seguros de eficacia equivalente o superior continúan.
Los anticonvulsivos principales incluyen derivados de hidantoína, barbitúricos, benzodiazepinas, succinimidas, ácido valproico, precursores y análogos del ácido gamma amino butírico (GABA), inhibidores de los receptores de DMDA y una multitud de diversos agentes recientemente introducidos.
Al menos dos docenas de agentes están autorizados y aprobados para su uso como anticonvulsivos en los Estados Unidos.
El fenobarbital es el medicamento antiepiléptico más antiguo todavía en uso, se introdujo en la medicina clínica en 1916.
El fenobarbital es un anticonvulsivo aromático y, como la fenitoína y la carbamazepina, puede causar el síndrome de hipersensibilidad aromática anticonvulsivante, una forma de reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos. Quedan preguntas sobre la eficacia anticonvulsiva de fenobarbital y ahora rara vez se utiliza para esta indicación.
La fenitoína, antes conocida como difenilhidantoína, se introdujo en uso como anticonvulsivo en 1938 y sigue siendo uno de los medicamentos más comúnmente utilizados para la epilepsia.
La fosfenitoína es una formulación intravenosa de fenitoína que ha estado disponible desde 1995 y se usa para el estado epiléptico y como un sustituto de la fenitoína oral durante la cirugía.
La fenitoína es una causa bien conocida de lesión hepática aguda, que generalmente forma parte del síndrome de hipersensibilidad anticonvulsiva y puede ser grave y conducir a insuficiencia hepática aguda y muerte.
La carbamazepina se introdujo en uso en 1963 para el tratamiento de las convulsiones generalizadas y con otras carbamazepinas (oxcarbazepina, eliscarbazepina) todavía se usa ampliamente.
La carbamazepina también puede causar el síndrome de hipersensibilidad anticonvulsiva y es una causa bien conocida de lesión hepática aguda inducida por fármacos, así como reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
La lamotrigina es un anticonvulsivo más recientemente desarrollado que tiene una amplia actividad anticonvulsiva.
La lamotrigina también puede causar el síndrome de hipersensividad anticonvulsiva y se ha convertido en una de las causas más comunes de lesión hepática clínicamente aparente inducida por fármacos.
Las benzodiazepinas son ansiolíticas y antiepilépticas y varias, entre ellas diazepam, clonazepam y clorazepate, se utilizan en la terapia de la epilepsia. Las benzodiazepinas también se discuten bajo los medicamentos antianxiolíticos.
Parece que actúan mejorando la actividad del receptor de ácido gamma aminobutírico (GABA).
Si bien muchas benzodiacepinas tienen actividad anticonvulsiva, solo el clonazepam y el cloazepato se usan comúnmente en el tratamiento a largo plazo de la epilepsia. El diazepam y otros benzodiazepams administrados por vía parenteral también se utilizan para el tratamiento del estado epiléptico.
Las benzodiazepinas solo se han relacionado raramente con causar daño hepático inducido por fármacos y no se han relacionado con el síndrome de hipersensibilidad anticonvulsivo.
Las succinimidas son activas contra las convulsiones motoras clónicas y las convulsiones de ausencia (petit mal) en humanos. Esta clase incluye ethosuximide (1960) y methsuximide (1957).
El ácido valproico o valproato es un ácido carboxílico de cadena ramificada que se encontró que tenía actividad anticonvulsiva de forma algo accidental.
El valproato se introdujo en 1978 y se convirtió rápidamente en un agente de uso común para las convulsiones parciales y para las convulsiones generalizadas mal controladas.
El ácido valproico también se utiliza en el tratamiento del estado de ánimo y trastornos bipolares.
El valproato puede causar varias formas distintivas de lesión hepática, que van desde elevaciones de aminotransferasa en suero asintomáticas o una hepatitis aguda que puede ser grave e incluso mortal, hasta un síndrome de Reye como el síndrome de disfunción hepática y el hígado graso microvesicular.
Las dosis altas de ácido valproico también pueden causar estupor y coma debido a la hiperamonemia sin acompañar una lesión hepática grave.
El topiramato es un monosacárido sustituido con sulfamato y un anticonvulsivo único y ampliamente activo introducido en 1996 que todavía se usa ampliamente.
El topiramato también se usa para la prevención de dolores de cabeza por migraña, como agente para perder peso y (fuera de etiqueta) para los trastornos del estado de ánimo y la enfermedad bipolar.
El levetiracetam es un derivado de la pirrolidina y un anticonvulsivo único introducido en 1999 que se ha usado cada vez más debido a su seguridad y excelente tolerabilidad.
El levetiracetam se une a la glicoproteína SV2A de la vesícula sináptica y parece actuar al inhibir los canales de calcio que participan en la liberación del neurotransmisor.
El levetiracetam se ha relacionado con casos raros de enfermedad hepática inducida por fármacos, pero no con el síndrome de hipersensividad anticonvulsiva. Brivaracetam es un anticonvulsivo de estructura y actividad similares que se aprobó en 2016.
Mecanismo de acción
Los anticonvulsivos varían en su eficacia contra las convulsiones experimentales en animales y contra las convulsiones en humanos. La base mecánica de esta variabilidad en la acción de los fármacos anticonvulsivos sigue siendo incierta, pero se han propuesto numerosos mecanismos de acción.
Hemos utilizado neuronas de ratón en cultivos celulares primarios disociados para estudiar la acción de estos fármacos anticonvulsivos en varios aspectos de la excitabilidad de la membrana y la transmisión sináptica.
Hemos propuesto que los fármacos anticonvulsivos se puedan clasificar según sus acciones en los disparos repetitivos sostenidos de alta frecuencia (SRF) de potenciales de acción y en las respuestas al ácido gamma-aminobutírico (GABA) postsináptico.
La fenitoína y la carbamazepina fueron eficaces contra la SRF pero no modificaron las respuestas posinápticas de GABA en concentraciones terapéuticamente relevantes.
El fenobarbital, las benzodiazepinas y el ácido valproico modificaron las respuestas de SRF y postsináptica de GABA. La etosuximida no tuvo efecto en los mecanismos SRF o GABAérgicos.
Sobre la base de estos resultados, hemos propuesto que el bloqueo de la SRF puede subyacer a la acción de la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital, el ácido valproico y las benzodiazepinas contra las convulsiones tónico-clónicas generalizadas en humanos y las máximas convulsiones por electrochoque en los animales.
El aumento de la transmisión sináptica GABAérgica puede ser la base de la eficacia de las benzodiazepinas y los fármacos con ácido valproico frente a las convulsiones de ausencia generalizadas en humanos y las convulsiones inducidas por pentilentetrazol en animales de experimentación.
El mecanismo de acción de la etosuximida contra las convulsiones de ausencia generalizadas en humanos y las convulsiones inducidas por pentilentetrazol en animales de experimentación puede ser por un tercer mecanismo, aún desconocido.
Nota histórica y terminología
El término «anticonvulsivo» se aplica a un fármaco utilizado para el tratamiento de las crisis epilépticas, de ahí el sinónimo «antiepiléptico», que a menudo se denota con la abreviatura AED.
Este término se aplica a otros agentes como la dieta cetogénica y procedimientos como estimulación del nervio vago cuando se usa para controlar las convulsiones.
Algunos medicamentos de otras categorías farmacológicas tienen efecto anticonvulsivo, por ejemplo, acetazolamida, que es un inhibidor de la anhidrasa carbónica.
Los anticonvulsivos también se utilizan en el tratamiento del dolor neuropático y como estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento de Trastornos psiquiátricos como el trastorno bipolar.
La era de los fármacos anticonvulsivos comenzó con la introducción de bromuros en 1857 y fue seguida por el descubrimiento del efecto anticonvulsivo de los barbitúricos en 1912 ( Hauptman 1912).
La fenitoína (difenilhidantoína), sintetizada en 1908, no se introdujo para el tratamiento de la epilepsia hasta 1938 ( Merritt y Putnam 1938 ). Aunque se demostró que la carbamazepina tenía propiedades antiepilépticas en 1954, se aprobó por primera vez en 1968 para el tratamiento de la neuralgia del trigémino y se aprobó en 1974 para el tratamiento de la epilepsia.
Propiedades anticonvulsivas del ácido valproico, que no está relacionado estructuralmente con otros fármacos antiepilépticos, se descubrió por casualidad en 1963; sin embargo, no se convirtió en una importante droga anticonvulsiva hasta la década de 1970.
Los medicamentos anticonvulsivos más antiguos con nuevas variaciones todavía se usan ampliamente y siguen siendo el pilar del tratamiento de la epilepsia en los países en desarrollo .
Durante las últimas 2 décadas, se han aprobado varios medicamentos anticonvulsivos nuevos en todo el mundo, y el uso de medicamentos anticonvulsivos en indicaciones distintas a la epilepsia ha aumentado. Varios medicamentos nuevos están en desarrollo.
Los anticonvulsivos actualmente aprobados incluyen los siguientes:
- Brivaracetam.
- Carbamazepina.
- Clobazam.
- Diazepam.
- Acetato de eslicarbazepina.
- Etosuximida.
- Ezogabine (retigabina).
- Felbamato.
- Fosfenitoína.
- Gabapentina.
- Lacosamida.
- Lamotrigina.
- Levetiracetam.
- Oxcarbazepina.
- Perampanel.
- Fenobarbital.
- Fenitoína.
- Pregabalina.
- Primidona.
- Rufinamida.
- Stiripentol (aprobado en la Unión Europea para el síndrome de Dravet).
- Sulthiame.
- Tiagabina.
- Topiramato.
- Ácido valproico.
- Vigabatrin.
- Zonisamida.
Efectos adversos de los anticonvulsivos
Dado que los fármacos antiepilépticos o anticonvulsivos tienen un índice terapéutico estrecho y sus efectos adversos pueden afectar a cualquier órgano y aparato, su uso generalizado tiene importantes implicaciones de seguridad.
En general, entre el 10 y el 30% de las personas con epilepsia suspenden su medicamento antiepiléptico recetado inicialmente debido a la intolerancia.
Entre los pacientes tratados crónicamente con fármacos antiepilépticos, la prevalencia de los efectos adversos varía entre el 10 y el 40% si se evalúa la tolerabilidad mediante informes espontáneos o entrevistas no estructuradas, y entre el 60 y el 95% cuando los efectos adversos se evalúan mediante una lista de verificación.
Para las personas con epilepsia resistente a los medicamentos, varios estudios han demostrado que los efectos adversos son los principales determinantes de la baja calidad de vida y tienen un impacto más importante en la calidad de vida que la frecuencia de las convulsiones.
Comprender las manifestaciones de toxicidad de los medicamentos, los factores de riesgo involucrados y las medidas de prevención eficaces es, por lo tanto, esencial para un manejo clínico óptimo.
Efectos adversos neurológicos
Dado que los fármacos antiepilépticos actúan modulando la actividad de las neuronas cerebrales, no es sorprendente que la mayoría de sus efectos adversos afecten al sistema nervioso central.
Los que se observan con mayor frecuencia incluyen:
- Sedación.
- Fatiga.
- Mareos.
- Trastornos de coordinación (ataxia, disartria, diplopía).
- Temblor.
- Déficits cognitivos.
- Alteraciones del estado de ánimo.
- Cambios de comportamiento y trastornos sexuales (pérdida de la libido, disfunción eréctil).
Estos efectos a menudo dependen de la dosis, tienden a aparecer en las primeras etapas del tratamiento, a veces se pueden minimizar mediante una graduación gradual de la dosis, y algunos pueden retroceder espontáneamente durante la continuación de la terapia.
Su frecuencia varía en relación con el tipo de fármaco y su dosis (por ejemplo, la sedación y los efectos cognitivos son más frecuentes con barbitúricos, benzodiacepinas y topiramato), las características de los pacientes.
Por ejemplo, los pacientes ancianos son más susceptibles a los efectos cognitivos y los trastornos de coordinación motora, mientras que los niños más a menudo desarrollan efectos de comportamiento y la comedicación con agentes específicos.
Por ejemplo, la administración conjunta de dos o más fármacos antiepilépticos que actúan bloqueando los canales de sodio, como la carbamazepina, la oxcarbazepina, la lamotrigina y la lacosamida, aumenta el riesgo de efectos secundarios secundarios a este mecanismo de acción.
Entre los efectos sobre el sistema nervioso central, se ha reportado la posibilidad de un empeoramiento paradójico de las convulsiones. Este fenómeno puede ser causado por el uso de dosis excesivas o por la prescripción de un medicamento antiepiléptico inadecuado para el tipo específico de epilepsia.
Por ejemplo, la carbamazepina y la oxcarbazepina pueden empeorar las convulsiones e incluso precipitar el estado epiléptico cuando se administra a pacientes con epilepsia mioclónica juvenil.
Efectos idiosincrásicos
Los fármacos antiepilépticos, en particular la lamotrigina, la carbamazepina, la oxcarbazepina, la fenitoína, los barbitúricos y el felbamato, se encuentran entre los fármacos más frecuentemente asociados con las reacciones cutáneas.
Las manifestaciones pueden variar desde simples erupciones morbiliformes hasta reacciones potencialmente fatales, como el síndrome de Stevens-Johnson, el síndrome epidémico de Johnson y la epidermiolisis epidémica (erupción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos).
En general, estas reacciones aparecen a los pocos días o semanas del inicio de la terapia y regresan después de la retirada del agente ofensor. Su apariencia, especialmente en el caso de lamotrigina, puede minimizarse comenzando el tratamiento a dosis bajas y aumentando la dosis gradualmente.
Debido a la significativa reactividad cruzada, en particular entre los fármacos antiepilépticos aromáticos, para los pacientes que presentan estas manifestaciones es preferible cambiar a un medicamento alternativo con una estructura química no relacionada.
La propensión a desarrollar reacciones cutáneas está controlada genéticamente.
En particular, el riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson y la epidermólisis tóxica inducida por la carbamazepina, la oxcarbazepina, la fenitoína y, probablemente, la lamotrigina, es mucho mayor entre los pacientes de ascendencia china o del sudeste asiático son positivos para el alelo HLA-B * 1502.
En estos grupos étnicos, se recomienda la genotipificación HLA-B * 1502 antes de comenzar el tratamiento con uno de estos medicamentos.
La fenitoína y, probablemente, la lamotrigina, está muy aumentada entre los pacientes de ascendencia china o del sudeste asiático que son positivos para el alelo HLA-B * 1502. En estos grupos étnicos, se recomienda la genotipificación HLA-B * 1502 antes de comenzar el tratamiento con uno de estos medicamentos.
La fenitoína y, probablemente, la lamotrigina, está muy aumentada entre los pacientes de ascendencia china o del sudeste asiático que son positivos para el alelo HLA-B * 1502. En estos grupos étnicos, se recomienda la genotipificación HLA-B * 1502 antes de comenzar el tratamiento con uno de estos medicamentos.
Las reacciones idiosincrásicas potencialmente fatales pueden afectar a otros órganos y tejidos. Los ejemplos incluyen anemia aplásica inducida por felbamate, hepatotoxicidad inducida por valproate o felbamate y pancreatitis causada por valproate.
Para algunos de estos efectos, se conocen factores de riesgo importantes: por ejemplo, la hepatotoxicidad con valproato es más frecuente en pacientes pediátricos (especialmente menores de dos años) y en presencia de ciertos defectos metabólicos congénitos o terapia concomitante con fármacos antiepilépticos que inducen enzimas.
Efectos crónicos
Algunos efectos adversos de los fármacos antiepilépticos se desarrollan de manera insidiosa y pueden manifestarse solo después de meses o incluso años de terapia.
Los ejemplos incluyen:
- Hirsutismo e hiperplasia gingival inducida por fenitoína.
- Síndrome hombro-mano y contracción de Dupuytren inducida por barbitúricos.
- Aumento de peso inducido por valproato, gabapentina, pregabalina, perampanel y vigabatrina.
- Pérdida de peso inducida por topiramato, zonisamida y felbamato.
- Alteraciones metabólicas secundarias a la inducción enzimática (deficiencia de vitamina D.
- Trastornos endocrinos.
- Anomalías de los lípidos sanguíneos) en pacientes tratados de forma crónica con carbamazina, fenitoína y barbituratos.
Algunos efectos crónicos graves han resultado en una reducción drástica en la prescripción de ciertos fármacos antiepilépticos, como en el caso de defectos irreversibles del campo visual inducidos por vigabatrin y pigmentación anormal de la piel, labios, uñas y retina inducida por retigabina.
Efectos sobre la descendencia
El riesgo de malformaciones congénitas en los recién nacidos de madres tratadas con fármacos antiepilépticos durante el embarazo es aproximadamente del 2 al 6%, frente al 1-2% para la población general.
El riesgo varía en relación con el tipo de medicamento, la dosis y el número de medicamentos administrados (los riesgos son más altos con la terapia con politerapia que con la terapia mono).
El valproato se asocia con el riesgo más alto: en un estudio reciente, las tasas de malformación entre los recién nacidos expuestos a valproato durante la gestación fue del 5,6% con dosis maternas de aproximadamente 700 mg / día, 10,4% con dosis entre 700 y 1,500 mg / día y 24,2% con Dosis ≥1,500 mg / día.
La exposición prenatal a altas dosis de valproato también aumenta el riesgo de déficits cognitivos postnatales.
La mejor estrategia para minimizar estos efectos adversos consiste en optimizar la terapia antiepiléptica antes del embarazo. Las modificaciones drásticas del tratamiento durante el embarazo no están indicadas y podrían implicar riesgos graves tanto para la madre como para el feto.
Observaciones concluyentes
La lista de efectos adversos discutida en las secciones anteriores no es exhaustiva y se puede encontrar información más detallada en las revisiones recientes y en las hojas de datos de cada medicamento.
El objetivo de la terapia antiepiléptica es lograr un control completo de las convulsiones en ausencia de efectos adversos que tengan un impacto negativo en la calidad de vida.
Actualmente hay más de 25 medicamentos en el mercado para el tratamiento de la epilepsia, muchos de los cuales tienen una eficacia similar pero difieren en su perfil de tolerabilidad.
La terapia óptima consiste en adaptar la elección del fármaco y su dosis a las características del paciente individual.
La evaluación regular y cuidadosa de la respuesta clínica, el monitoreo de los niveles de fármacos en plasma cuando sea apropiado y el uso de instrumentos estandarizados para identificar los efectos adversos son componentes importantes de un enfoque racional para la identificación temprana de la toxicidad del fármaco.
También para la implementación de intervenciones correctivas apropiadas.
