Es un agonista del receptor de dopamina de acción prolongada que bloquea la secreción de prolactina de la glándula pituitaria.
Su nombre de marca común es Dostinex. La cabergolina se utiliza para tratar el exceso de producción de una hormona natural llamada prolactina. El exceso de producción de esta hormona se debe a causas desconocidas o a crecimientos anormales en la hipófisis.
Este medicamento ayuda a prevenir la infertilidad, los problemas sexuales y la pérdida ósea causada por la producción excesiva de prolactina en hombres y en mujeres que no están amamantando.
También se utiliza como terapia de segunda línea en el tratamiento de signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson junto con carbidopa-levodopa o como agente único en caso de fracaso o intolerancia a un compuesto no ergótico.
La cabergolina se diferencia de los otros agonistas DA en que tiene una vida media muy larga y puede administrarse por vía oral una o dos veces por semana.
Está disponible en forma de tableta de 0,5 mg, por lo general se administra en una dosis de 0,25 mg dos veces por semana, dosis máxima de 1 mg.
La larga duración de la acción se debe a su lenta eliminación del tejido de la glándula pituitaria, su unión de alta afinidad a los receptores DA de la glándula pituitaria y su extenso reciclaje enterohepático.
Después de la administración oral, los efectos reductores de la prolactina plasmática son inicialmente detectables a las 3 horas, luego se incrementan gradualmente de modo que hay una meseta de efecto entre 48 y 120 horas; con dosis semanales, hay una reducción sostenida de la prolactina plasmática.
La cabergolina parece ser superior a la bromocriptina en la disminución de los niveles séricos de prolactina. Se puede esperar una normalización de los niveles de prolactina con una tasa de eficacia del 80-90%.
Aunque en el embarazo la bromocriptina a menudo todavía se elige, ya que hay menos datos sobre la seguridad en el embarazo para la cabergolina.
Instrucciones generales
Tomar la cabergolina siguiendo todas las instrucciones del prospecto o del prospecto. No tome cantidades mayores de las recomendadas.
Consulte al médico si experimenta cualquier efecto indeseable. Asegúrese de que el curso de tratamiento se haya completado. No deje de usar este medicamento sin antes consultar a su médico
Usos médicos
Supresión de la lactancia, hiperprolactinemia; monoterapia de la enfermedad de Parkinson en la fase temprana, tratamiento de los fibromas uterinos. Tratamiento complementario de los tumores de la glándula pituitaria productores de prolactina (prolactinomas).
Terapia de combinación, junto con levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa como la carbidopa, en la enfermedad de Parkinson en fase progresiva.
En la terapia adyuvante de la acromegalia, la cabergolina tiene baja eficacia en la supresión de los niveles de la hormona del crecimiento y es muy eficaz en la supresión de la hiperprolactinemia que está presente en el 20-30% de los casos de acromegalia.
La hormona del crecimiento y la prolactina son similares estructuralmente y tienen efectos similares en muchos tejidos diana, por lo tanto, la selección de la prolactina puede ayudar a los síntomas cuando la secreción de la hormona del crecimiento no puede ser suficientemente controlada por otros métodos.
Se ha sugerido que la cabergolina puede jugar un papel en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.
El análisis de muestras de patología sugiere que la expresión del receptor de dopamina D2 puede estar presente en hasta el 80% de los adenomas pituitarios de la enfermedad de Cushing.
Además, los estudios in vitro e in vivo demuestran que la expresión de los receptores D2 puede ayudar a predecir la respuesta del tratamiento a la cabergolina, medida tanto por la disminución de los niveles de cortisol como de adrenocorticotropina.
Utilización fuera de las condiciones autorizadas en la ficha técnica
A veces se ha utilizado como complemento de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, ya que existen algunas pruebas de que contrarresta ciertos efectos secundarios de esos fármacos, como la reducción de la libido y la anorgasmia.
También se ha sugerido que tiene un posible uso recreativo para reducir o eliminar el período refractario masculino, permitiendo así que los hombres experimenten múltiples orgasmos eyaculatorios en rápida sucesión, y al menos un estudio científico apoya esas especulaciones.
Además, una revisión sistemática y un metanálisis concluyeron que el tratamiento profiláctico con cabergolina reduce la incidencia, pero no la gravedad, del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO), sin comprometer los resultados del embarazo, en mujeres que se someten a ciclos estimulados de fertilización in vitro (FIV).
Un estudio en ratas encontró que la cabergolina reduce el consumo voluntario de alcohol, posiblemente al aumentar la expresión del factor neurotrófico derivado de las células Glial (GDNF, por sus siglas en inglés) en el área tegmental ventral.
Embarazo y lactancia
Relativamente poco se sabe acerca de los efectos de este medicamento durante el embarazo y la lactancia. En algunos casos la bromocriptina relacionada puede ser una alternativa cuando se espera un embarazo.
Embarazo: los datos preliminares disponibles indican un índice algo mayor de anormalidades congénitas en pacientes que quedaron embarazadas mientras eran tratadas con cabergolina.
Sin embargo, un estudio llegó a la conclusión de que «la exposición fetal a la cabergolina durante las primeras etapas del embarazo no induce ningún aumento del riesgo de aborto espontáneo o malformación fetal«.
Lactancia: en ratas se encontró cabergolina en la leche materna. Debido a que no se sabe si este efecto también ocurre en humanos, por lo general no se recomienda la lactancia materna si/cuando es necesario el tratamiento con cabergolina.
Supresión de la lactancia: en algunos países, la cabergolina (Dostinex) se utiliza a veces como un supresor de la lactancia. También se utiliza en medicina veterinaria para tratar los falsos embarazos en perros.
Contraindicaciones y precauciones
Hipersensibilidad a los derivados del cornezuelo de centeno, pacientes pediátricos (sin experiencia clínica). Deterioro grave de la función hepática o colestasis.
Co-medicación con medicamentos metabolizados principalmente por CYP P450 como eritromicina y ketoconazol, porque pueden resultar niveles plasmáticos elevados de cabergolina (aunque la cabergolina sufre un metabolismo mínimo de CYP450).
Precauciones: enfermedad cardiovascular severa, enfermedad de Raynaud, úlceras gastroduodenales, sangrado gastrointestinal activo e hipotensión.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios son principalmente dependientes de la dosis. Se han reportado efectos secundarios mucho más severos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y (tratamiento fuera de lo indicado) para el síndrome de las piernas inquietas, los cuales típicamente requieren dosis muy altas.
Los efectos secundarios se consideran leves cuando se usan para el tratamiento de la hiperprolactinemia y otros trastornos endocrinos o indicaciones ginecológicas donde la dosis típica es de una centésima a una décima parte que para la enfermedad de Parkinson.
La cabergolina requiere una valoración lenta de la dosis (de 2 a 4 semanas para la hiperprolactinemia, a menudo mucho más tiempo para otras afecciones) para minimizar los efectos secundarios.
La extremadamente larga biodisponibilidad de la medicación puede complicar los regímenes de dosificación durante la titulación y requerir precauciones particulares.
La cabergolina se considera la mejor opción tolerable para el tratamiento de la hiperprolactinemia, aunque la quinagolida más reciente y menos probada puede ofrecer un perfil de efectos secundarios igualmente favorable con tiempos de valoración más rápidos.
Aproximadamente 200 pacientes con la enfermedad de Parkinson recientemente diagnosticada participaron en un estudio clínico de monoterapia con cabergolina. El setenta y nueve (79) por ciento reportó al menos un efecto secundario. Estos efectos secundarios fueron principalmente leves o moderados:
Tracto gastrointestinal: los efectos secundarios fueron extremadamente frecuentes. Cincuenta y tres por ciento de los pacientes reportaron efectos secundarios.
Muy frecuente: náuseas (30%), estreñimiento (22%) y sequedad de boca (10%).
Trastornos psiquiátricos y sistema nervioso central (SNC): en total, el 51 por ciento de los pacientes se vieron afectados.
Muy frecuente: trastornos del sueño (somnolencia 18%, insomnio 11%), vértigo (27%) y depresión (13%).
Cardiovascular: aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes experimentaron efectos secundarios. Los más frecuentes fueron hipotensión (10%), edema periférico (14%) y edema inespecífico (2%). Se encontraron arritmias en 4.8%, palpitaciones en 4.3% y angina de pecho en 1.4%.
En un estudio de combinación con 2,000 pacientes también tratados con levodopa, la incidencia y gravedad de los efectos secundarios fue comparable a la monoterapia.
Los efectos secundarios adicionales fueron casos poco frecuentes de efectos secundarios hematológicos y un aumento ocasional de las enzimas hepáticas o de la creatinina sérica sin signos ni síntomas.
Al igual que con otros derivados del cornezuelo de centeno, se observan pleuritis, enfermedad exudativa de la pleura, fibrosis de la pleura, fibrosis pulmonar y pericarditis. Requieren la terminación inmediata del tratamiento.
La mejoría clínica y la normalización de los resultados de los rayos X se observan normalmente poco después de la abstinencia de la cabergolina. Parece que la dosis típicamente usada para el tratamiento de la hiperprolactinemia es demasiado baja para causar este tipo de efectos secundarios.
Enfermedad valvular cardíaca
En dos estudios publicados en la revista de medicina de nueva inglaterra el 4 de enero de 2007, la cabergolina estuvo implicada junto con la pergolida en causar enfermedad cardiaca valvular.
Como resultado de esto, la Administración de Alimentos y Medicamentos retiró el pergolide del mercado estadounidense el 29 de marzo de 2007.
Debido a que la cabergolina no está aprobada en los Estados Unidos para la enfermedad de Parkinson, sino para la hiperprolactinemia, el medicamento permanece en el mercado.
Se ha encontrado que las dosis más bajas requeridas para el tratamiento de la hiperprolactinemia no están asociadas con enfermedad valvular cardíaca clínicamente significativa o regurgitación valvular cardíaca.
Interacciones
No se observaron interacciones con levodopa o selegilina. El medicamento no debe combinarse con otros derivados del cornezuelo de centeno. Los antagonistas de la dopamina como los antipsicóticos y la metoclopramida contrarrestan algunos efectos de la cabergolina.
El uso de medicamentos antihipertensivos debe ser monitoreado intensivamente debido a que la combinación puede resultar en hipotensión excesiva.
Interacciones entre enfermedades
Trastornos valvulares cardíacos
No se recomienda el uso de cabergolina en pacientes con trastornos de las válvulas cardíacas. Se recomienda realizar una evaluación cardiovascular antes de comenzar la terapia con este medicamento.
Se aconseja que usted debe informar al médico sobre todas sus condiciones médicas antes de comenzar el tratamiento con este medicamento.
Hipotensión
Se recomienda precaución mientras se usa este medicamento en pacientes con la enfermedad de Parkinson y pacientes que están recibiendo medicamentos para la presión arterial alta debido al riesgo incrementado de hipotensión mientras se levantan de una posición acostada o sentada.
Es necesario un control estricto de la presión arterial durante el tratamiento con este medicamento. Se aconseja a los pacientes que se levanten lentamente de una posición sentada o acostada para evitar estos episodios.
Psicosis
Se recomienda precaución mientras se usa este medicamento en pacientes con un historial de episodios psicóticos debido al aumento del riesgo de empeoramiento de la condición del paciente. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar cualquier cambio en su estado de ánimo o comportamiento.
Farmacología
Aunque la cabergolina se describe comúnmente principalmente como un agonista del receptor de dopamina D2, también posee afinidad significativa para los receptores D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, αB- y afinidad moderada/baja para los receptores D1 y 5-HT7.
La cabergolina funciona como un agonista en todos estos receptores excepto en 5-HT7 y αB-, donde actúa como un antagonista.
Mecanismo de acción
La cabergolina es un agonista del receptor de dopamina D2 de acción prolongada y los estudios in vitro con ratas muestran un efecto inhibidor directo sobre la secreción de prolactina en las células lactotróficas de la hipófisis.
Los estudios de unión de receptores indican una baja afinidad por los receptores de dopamina D1, α-adrenergic receptores, y α-adrenergic receptores.
Investigación
La cabergolina se estudió en una persona con enfermedad de Cushing, para reducir los niveles de la hormona adrenocorticotrópica y causar la regresión de la hormona adrenocorticotrópica que produce adenomas pituitarios.
Historia
La primera publicación fue un resumen científico en la reunión de la Society for Neuroscience en 1991.
La cabergolina se comercializó por primera vez en los Países Bajos como Dostinex en 1992. El medicamento fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos el 23 de diciembre de 1996. Pasó a ser genérico a finales de 2005, tras la expiración de la patente estadounidense.
Estudios de la cabergolina
Muchos estudios señalaron una mejor eficacia y tolerancia de la cabergolina en comparación con la bromocriptina.
En un estudio de 20 pacientes con enfermedad persistente después de la cirugía de la hipófisis, la cabergolina usada en dosis de 1-7 mg/semana resultó en una respuesta a corto plazo (definida como una reducción >25% en el cortisol libre urinario) en 75% de los pacientes a los 3 meses y en 40% de los pacientes a los 2 años.
La hiperprolactinemia leve estuvo presente en el 45% de los pacientes y fue altamente predictiva de su respuesta al tratamiento con cabergolina a los 3 meses, pero no a los 2 años.
También se observaron mejoras clínicas a los 2 años, incluyendo una disminución del 25% en las tasas de prevalencia de sobrepeso u obesidad, una disminución del 50% en la prevalencia de hipertensión y una disminución del 17,5% en la prevalencia de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes.
Se observó una reducción del tumor de más del 25% en cuatro (50%) de los pacientes que respondieron.
En otro estudio de 30 pacientes con enfermedad de Cushing (27 postoperatorios y 3 ingenuos), se observó una respuesta a corto plazo con dosis de cabergolina de 1-6 mg/semana en sólo el 50% de los pacientes a los 3 meses, con un 36,6% demostrando normalización del cortisol libre urinario.
Sin embargo, el 30% demostró respuestas sostenidas a un promedio de 36 meses. En este estudio, no hubo correlación entre la hiperprolactinemia y la respuesta al tratamiento. De hecho, los tres pacientes con hiperprolactinemia inicial no tuvieron respuesta al tratamiento con cabergolina.
En general, la cabergolina fue bien tolerada en los estudios anotados anteriormente. La hipotensión y la astenia grave, que condujeron al retiro del estudio, se observaron en 2 de 20 pacientes en el primer estudio y no se observaron en el segundo estudio.
En particular, ninguno de los estudios demostró efectos significativos en las válvulas cardíacas, y sólo un paciente demostró un empeoramiento leve de la regurgitación mitral leve.
En un estudio con 37 nuevos pacientes, la cabergolina normalizó los niveles de prolactina plasmática en el 88% de 26 microprolactinomas y en el 100% de 11 macroprolactinomas.
Se restauraron las menstruaciones regulares en 7 de 10 macroprolactinomas y en todos los pacientes oligomenorreicos con microadenoma; los niveles séricos de testosterona se normalizaron en 2 de 3 hombres hipogonadales.
Los efectos secundarios se desarrollaron en sólo tres casos.182 Otro estudio con cabergolina (0.5 a 3 mg/semana) administrada una vez por semana se llevó a cabo en 15 pacientes (8 mujeres) con macroprolactinomas.
Los niveles normales de prolactina en plasma se alcanzaron en el 73% de los casos. La función gonadal fue restaurada en todos los hombres hipogonadales y en el 75% de las mujeres premenopáusicas con amenorrea.
Los efectos secundarios fueron mínimos. Un estudio que abordaba el tratamiento con cabergolina a largo plazo en hombres mostró que después de 24 meses de terapia, los niveles de prolactina plasmática se normalizaron en 31 pacientes con macroprolactinoma (75,6%) y en 8 con microprolactinoma (80%).
La galactorrea desapareció en todos los pacientes, y el volumen y recuento de espermatozoides se normalizó en todos los pacientes que normalizaron los niveles de testosterona, mientras que la motilidad se normalizó en más del 80%.
Un estudio comparó el grado de reducción del tamaño del tumor entre 26 pacientes que no habían usado medicamentos, 19 que no toleraban otros agonistas de la dopamina, 47 que eran resistentes a otros agonistas de la dopamina.
Y 28 que respondían a otros agonistas de la dopamina, pero que ya no los usaban debido a un cumplimiento deficiente o a la falta de disponibilidad del fármaco.
La prevalencia de la contracción del macroprolactinoma fue mayor entre los sujetos sin tratamiento farmacológico (92,3%).
Sin embargo, una contracción significativa del tumor (>50%) todavía ocurrió en una proporción sustancial de pacientes que tuvieron exposición previa a otros agonistas de la dopamina (38,4%) o que experimentaron intolerancia a los medicamentos (42,1%).
El grupo de individuos cuyos tumores mostraron previamente resistencia a otros agonistas de la dopamina tuvo la prevalencia más baja de encogimiento significativo del tumor en respuesta a la cabergolina (30.3%).
En el primer estudio controlado, 85 pacientes fueron asignados aleatoriamente a una de cuatro condiciones de tratamiento: placebo y 0.5, 1.0 y 2.0 mg de cabergolina tomados una vez al día.
La dosis se tituló durante las primeras 2 semanas del estudio y luego se mantuvo constante hasta la semana 5, momento en el cual se evaluó la eficacia usando la Escala Internacional de Severidad de Piernas Inquietas validada.
Luego, los pacientes entraron en un ensayo abierto a más largo plazo (48 semanas) con seis semanas de ajuste de dosis a la eficacia y luego se mantuvieron durante 42 semanas.
En la fase doble ciego, las disminuciones promedio de la puntuación de la Escala Internacional de Severidad de Piernas Inquietas (International Restless Legs Severity Scale) desde el punto de partida fueron de 3.3 para el placebo y 13.1, 13.5, y 15.7 para dosis de 0.5, 1.0, y 2.0 mg (aproximadamente disminuciones de 43% a 55%).
Tanto la dosis de 1 mg como la de 2 mg produjeron una mejoría estadísticamente significativa en comparación con el placebo (p < 0,05) pero no la dosis más baja (p > 0,05).
El número de efectos adversos fue bajo y sólo las náuseas ocurrieron con mayor frecuencia que con el placebo. El aumento se produjo en aproximadamente el 9% de los que continuaron en el estudio abierto a largo plazo.
En el segundo ensayo controlado realizado en 51 centros europeos, se comparó la cabergolina en dosis fijas de 2 ó 3 mg/día con la levodopa en dosis de 200 ó 300 mg/día durante un período de 30 semanas.
La medida de resultado primaria fue la Escala Internacional de Severidad de Piernas Inquietas (International Restless Legs Severity Scale), que disminuyó en 16,1 puntos en el grupo de cabergolina (n = 178) y en 9,5 puntos en el grupo de levodopa (n = 183).
Más pacientes en el grupo de levodopa que en el grupo de cabergolina abandonaron el tratamiento debido a la pérdida de eficacia (14,2% versus 7,9%) o al aumento (9,8% versus 4,0%), el segundo punto final primario.
Ocurrieron más efectos secundarios en el grupo de la cabergolina, como síntomas gastrointestinales (55,6% versus 30,0%), y los autores concluyeron que la cabergolina no fue tan bien tolerada.
En resumen, la cabergolina proporciona otro agonista dopaminérgico en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas. De especial interés es su larga vida media, que puede resultar en una menor incidencia de aumento. Sin embargo, los efectos secundarios del cornezuelo limitan su uso.
Sin embargo, la cabergolina sigue siendo el agonista de la dopamina que ha demostrado la mayor eficacia en el establecimiento de la resistencia a los agonistas de la dopamina.
