Algunas personas desarrollan pocos síntomas o ninguno (asintomáticos), otros pueden tener complicaciones serias.
La enfermedad de Gaucher es un desorden metabólico hereditario raro en el cual la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa resulta en la acumulación de cantidades dañinas de ciertas grasas (lípidos), específicamente el glucocerebrósido glucolípido.
Ocurre en todo el cuerpo, especialmente dentro de la médula ósea, el bazo y el hígado.
Los síntomas y los hallazgos físicos asociados con la enfermedad de Gaucher varían mucho de paciente a paciente.
Las manifestaciones comunes de la enfermedad de Gaucher incluyen:
- Un agrandamiento anormal del hígado y / o del bazo (hepatoesplenomegalia).
- Niveles bajos de glóbulos rojos circulantes (anemia).
- Bajos niveles de plaquetas (trombocitopenia) y anomalías esqueléticas.
Las plaquetas son células sanguíneas que promueven la coagulación y los pacientes con trombocitopenia pueden desarrollar problemas de sangrado.
Se han identificado tres formas distintas de la enfermedad de Gaucher y se distinguen por la ausencia o la presencia y el alcance de complicaciones neurológicas.
Las tres formas de la enfermedad de Gaucher se heredan como rasgos autosómicos recesivos. La enfermedad de Gaucher se clasifica como un trastorno de almacenamiento lisosomal (LSD). Los lisosomas son las principales unidades digestivas en las células.
Las enzimas dentro de los lisosomas descomponen o «digieren» los nutrientes, incluidos ciertos carbohidratos y grasas complejos.
En la enfermedad de Gaucher, cierta cantidad de azúcar (glucosa) que contiene grasa, conocida como glicolípidos, se acumula de manera anormal en el cuerpo debido a la falta de la enzima glucocerebrosidasa.
Esta acumulación o «almacenamiento» de lípidos conduce a los diversos síntomas o hallazgos físicos asociados con una enfermedad de almacenamiento lisosomal.
La enfermedad de Gaucher es el segundo tipo más común de trastorno de almacenamiento lisosomal.
Signos y síntomas
Los investigadores han identificado tres formas distintas de enfermedad de Gaucher separadas por la ausencia (tipo 1) o la presencia y el grado (tipo 2 o tipo 3) de complicaciones neurológicas.
La mayoría de las personas afectadas tienen la enfermedad de Gaucher tipo 1, que carece de complicaciones neurológicas manifiestas.
Los síntomas específicos presentes en individuos con enfermedad de Gaucher varían mucho de un caso a otro. Algunas personas muestran pocos o ningún síntoma (asintomático); otros experimentan complicaciones crónicas, y a veces graves.
La mayoría de las personas con enfermedad de Gaucher tipo 1 experimentan:
- Moretones con facilidad debido a los bajos niveles de células de coagulación sanguínea conocidas como plaquetas (trombocitopenia).
- Fatiga crónica debido a niveles bajos de glóbulos rojos circulantes (anemia).
- Un hígado y / o bazo anormalmente agrandados ( hepatoesplenomegalia).
- Falta de suministro de sangre (infarto) a diversos huesos del cuerpo que producen dolor óseo opaco o intenso (crisis óseas).
- Degeneración (necrosis avascular).
- Deformidad de los huesos afectados.
- Adelgazamiento y debilitamiento de los huesos (osteoporosis).
Tales anormalidades esqueléticas resultan en una mayor susceptibilidad a las fracturas.
La enfermedad de Gaucher tipo 2, también conocida como enfermedad de Gaucher aguda neuronopática, se produce en recién nacidos y bebés y se caracteriza por complicaciones neurológicas debido a la acumulación anormal de glucocerebrosida en el cerebro.
La ampliación del bazo (esplenomegalia) suele ser el primer síntoma y puede manifestarse antes de los seis meses de edad. La agrandamiento del hígado (hepatomegalia) no siempre está presente.
Los bebés afectados pueden perder habilidades motoras previamente adquiridas y exhibir un tono muscular bajo (hipotonía), espasmos musculares involuntarios (espasticidad) que producen movimientos lentos y rígidos de los brazos y las piernas y los ojos cruzados (estrabismo).
Además, los bebés afectados pueden experimentar dificultad para tragar (disfagia), lo que puede ocasionar:
- Dificultades de alimentación.
- Posicionamiento anormal o flexión del cuello (retroflexión).
- Falta de aumento de peso y crecimiento a la velocidad esperada (falta de crecimiento).
- Respiración aguda (estridor) debido a la contracción de los músculos de la laringe (espasmo laríngeo).
La anemia y la trombocitopenia también pueden ocurrir.
La enfermedad de Gaucher tipo 2 a menudo progresa a complicaciones potencialmente mortales, como dificultad respiratoria o la entrada de alimentos en las vías respiratorias (neumonía por aspiración).
Los recién nacidos severamente afectados pueden mostrar anormalidades en la piel (piel de colodión o cambios ictiformes) e hinchazón generalizada (hidropesía), con la muerte en las primeras semanas de vida.
Otros niños con la enfermedad de Gaucher tipo 2 tienen vidas muy reducidas, y la muerte suele ocurrir entre 1 y 3 años de vida. La anemia y la trombocitopenia también pueden ocurrir.
La enfermedad de Gaucher tipo 3, también conocida como enfermedad neurópata crónica de Gaucher, ocurre durante la primera década de la vida.
Además de las anomalías sanguíneas y óseas discutidas anteriormente, las personas afectadas desarrollan complicaciones neurológicas que se desarrollan y progresan más lentamente que en la enfermedad de Gaucher tipo 2.
Las complicaciones neurológicas asociadas incluyen:
- Deterioro mental.
- Una incapacidad para coordinar movimientos voluntarios (ataxia).
- Espasmos musculares cortos y conmocionados de los brazos, las piernas o todo el cuerpo (ataques mioclónicos).
Algunas personas con la enfermedad de Gaucher tipo 3 pueden tener dificultad para mover los ojos de lado a lado (parálisis horizontal de la mirada).
Los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 3 también pueden tener una parálisis vertical de la mirada que por lo general ocurre más tarde que la paresia de la mirada horizontal.
Una proporción significativa de pacientes también desarrollan enfermedad pulmonar (pulmón) (enfermedad pulmonar intersticial). Puede haber una gran variabilidad en la presentación y el curso clínico entre los pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo 3.
Algunos pacientes afectados pueden vivir hasta la adolescencia y hasta los 20 años, mientras que otros han vivido mucho más tiempo (30 y 40 años). Con crecientes dificultades, las personas afectadas pueden necesitar ayuda para cumplir con la tarea de la vida diaria (por ejemplo, comer, bañarse y caminar).
Causas
Las tres formas de la enfermedad de Gaucher se heredan como rasgos autosómicos recesivos. Los rasgos humanos, incluidas las enfermedades genéticas clásicas, son el producto de la interacción de dos genes, uno recibido del padre y el otro de la madre.
En los trastornos recesivos, la afección no ocurre a menos que un individuo herede el mismo gen defectuoso para el mismo rasgo de cada padre.
Si un individuo recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no presentará síntomas.
El riesgo de transmitir la enfermedad a los hijos de una pareja, ambos portadores de un trastorno recesivo, es del 25 por ciento. El cincuenta por ciento de sus hijos corre el riesgo de ser portadores de la enfermedad, pero en general no mostrarán síntomas del trastorno.
El veinticinco por ciento de sus hijos puede recibir ambos genes normales, uno de cada padre, y será genéticamente normal (para ese rasgo particular). El riesgo es el mismo para cada embarazo.
Los investigadores han determinado que la enfermedad de Gaucher puede ser causada por una alteración o cambios (mutaciones) del gen que controla la producción de la enzima glucocerebrosidasa. Se cree que diferentes mutaciones en este gen están asociadas con los diferentes tipos de enfermedad de Gaucher.
El gen está ubicado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21). Los cromosomas se encuentran en el núcleo de todas las células del cuerpo. Ellos llevan las características genéticas de cada individuo.
Los pares de cromosomas humanos están numerados del 1 al 22, con un par 23 diferente de cromosomas X e Y para los hombres y dos cromosomas X para las mujeres. Cada cromosoma tiene un brazo corto designado como «p» y un brazo largo identificado por la letra «q».
Los cromosomas se subdividen en bandas que están numeradas. Por ejemplo, «cromosoma 1q21» se refiere a la banda 21 en el brazo largo del cromosoma 1.
Poblaciones afectadas
Todas las formas de la enfermedad de Gaucher afectan a hombres y mujeres en igual número. La enfermedad de Gaucher tipo 1 es el tipo más común y representa más del 90 por ciento de los casos.
Los individuos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 generalmente muestran síntomas durante la adolescencia, pero la edad de inicio varía desde la infancia hasta la edad adulta. La edad de inicio de la enfermedad de Gaucher tipo 2 es durante la primera infancia.
La edad de inicio de la enfermedad de Gaucher tipo 3 varía, pero el trastorno generalmente comienza durante la infancia o la adolescencia.
La enfermedad de Gaucher es el desorden genético más común de las personas de ascendencia judía asquenazí, donde la incidencia puede ser tan alta como 1 en 450 nacimientos.
Trastornos relacionados
Los síntomas de los siguientes trastornos pueden ser similares a los de la enfermedad de Gaucher. Las comparaciones pueden ser útiles para un diagnóstico diferencial:
La enfermedad de Niemann-Pick (NPD) es un grupo de trastornos hereditarios raros del metabolismo de las grasas.
Se han identificado al menos cinco tipos de enfermedad de Niemann-Pick (NPD tipos A, B, C, D y E).
Los síntomas de los tipos A y B ocurren como resultado de una deficiencia de la enzima ácido esfingomielinasa (ASM), que es necesaria para descomponer la esfingomielina, una sustancia grasa que se encuentra en todos los tejidos, especialmente en el cerebro y el sistema nervioso.
Esta deficiencia produce una acumulación anormal de cantidades excesivas de esfingomielina en muchos órganos del cuerpo, como el hígado, el bazo y el cerebro.
Los síntomas del tipo C ocurren debido a la incapacidad de movilizar el colesterol, lo que provoca una acumulación excesiva de colesterol en varios órganos del cuerpo.
Los síntomas comunes a todos los tipos de enfermedad de Niemann-Pick incluyen decoloración amarilla de la piel, ojos, y / o membranas mucosas (ictericia), pérdida progresiva de las habilidades motoras, dificultades de alimentación, problemas de aprendizaje y un hígado y / o bazo anormalmente agrandados (hepatoesplenomegalia).
Los diferentes tipos de enfermedad de Niemann-Pick se heredan como rasgos autosómicos recesivos.
La enfermedad de Pompe es una enfermedad de almacenamiento de glucógeno. Este trastorno metabólico hereditario es causado por una falta innata de la enzima alfa-1,4 glucosidasa (glucosidasa lisosomal, maltasa ácida), que es necesaria para descomponer el glucógeno, una sustancia que es una fuente de energía para el cuerpo.
Esta deficiencia enzimática causa que cantidades excesivas de glucógeno se acumulen en los lisosomas, que son estructuras dentro de las células que descomponen los productos de desecho dentro de la célula.
Los síntomas y los hallazgos físicos de la enfermedad de Pompe son el resultado de la acumulación anormal de glucógeno en las células. Se han identificado tres formas distintas de la enfermedad de Pompe.
La forma infantil se caracteriza por debilidad muscular severa y tono muscular anormalmente disminuido (hipotonía) sin desgaste muscular, y generalmente se manifiesta durante los primeros meses de vida.
Las anormalidades adicionales pueden incluir agrandamiento del corazón (cardiomegalia), el hígado (hepatomegalia) y / o la lengua (macroglosia). La insuficiencia cardíaca progresiva generalmente causa complicaciones potencialmente mortales a la edad de 12 a 18 meses.
La forma de la infancia por lo general comienza durante la última infancia o la primera infancia. La extensión de la afectación del órgano puede variar entre las personas afectadas; sin embargo, la debilidad del músculo esquelético generalmente está presente con una mínima afectación cardíaca.
En la forma adulta de la enfermedad de Pompe, los síntomas incluyen debilidad muscular como la que se encuentra en otros trastornos musculares crónicos.
El inicio de los síntomas generalmente ocurre entre la segunda y la cuarta década. Esta forma del trastorno es lentamente progresiva sin afectación cardíaca.
La insuficiencia cardíaca progresiva generalmente causa complicaciones potencialmente mortales a la edad de 12 a 18 meses. La forma de la infancia por lo general comienza durante la última infancia o la primera infancia.
La extensión de la afectación del órgano puede variar entre las personas afectadas; sin embargo, la debilidad del músculo esquelético generalmente está presente con una mínima afectación cardíaca.
El síndrome de Hurler (MPS I) es uno de un grupo de trastornos conocidos como mucopolisacaridosis (trastornos MPS).
Estos son trastornos genéticos raros causados por la deficiencia de una de diez enzimas lisosómicas específicas, lo que resulta en una incapacidad para descomponer los carbohidratos complejos (mucopolisacáridos) en moléculas más simples.
La acumulación de estos grandes mucopolisacáridos no degradados (también conocidos como glucosaminoglicanos) en las células del cuerpo causa una serie de síntomas y anomalías físicas. Hay tres formas de síndrome de Hurler con severidad variable.
Los bebés con síndrome de Hurler generalmente parecen normales al nacer, pero pueden tener:
- Hernias inguinales y umbilicales.
- Enturbiamiento de la córnea.
- Hígado y bazo agrandados.
- Lengua grande.
- Anomalías esqueléticas.
- Crecimiento deficiente y rigidez de las articulaciones.
El síndrome de Hurler es causado por una deficiencia de la enzima alfa-L-iduronidasa.
La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno neurodegenerativo raro en el que la deficiencia de una enzima (hexosaminidasa A) produce una acumulación excesiva de ciertas grasas (lípidos) conocidas como gangliósidos en el cerebro.
Esta acumulación anormal de gangliósidos conduce a una destrucción progresiva de las células en el sistema nervioso central.
Los síntomas asociados con la enfermedad de Tay-Sachs pueden incluir:
- Una respuesta de sobresalto exagerada a ruidos repentinos.
- Apatía.
- Pérdida de habilidades previamente adquiridas (es decir, regresión psicomotriz).
- Tono muscular severamente disminuido (hipotonía).
Con la progresión de la enfermedad, los bebés y niños afectados pueden desarrollar:
- Manchas de color rojo cereza en la capa media de los ojos.
- Pérdida gradual de la visión y sordera.
- Aumento de la rigidez muscular.
- Movimientos restringidos (espasticidad).
- Eventual parálisis.
- Disturbios eléctricos incontrolados en el cerebro (convulsiones).
- Deterioro de los procesos cognitivos (demencia).
La forma clásica de la enfermedad de Tay-Sachs ocurre durante la infancia y puede parecerse a algunos casos de la enfermedad de Gaucher tipo II.
Diagnóstico
Se debe considerar el diagnóstico de la enfermedad de Gaucher en individuos con anemia inexplicable y hematomas fáciles, especialmente si tienen agrandamiento del bazo e hígado y fracturas.
El diagnóstico de la enfermedad de Gaucher puede confirmarse mediante una evaluación clínica exhaustiva.
De igual menera existe una variedad de pruebas especializadas, particularmente pruebas (es decir, análisis de enzimas) que miden la actividad de la beta-glucosidasa ácida en glóbulos blancos (leucocitos) o células cutáneas (fibroblastos) y genética (ADN) análisis de los defectos genéticos causales (mutaciones).
El diagnóstico prenatal de la enfermedad de Gaucher es posible a través de la amniocentesis o el muestreo de vellosidades coriónicas (CVS).
Durante la amniocentesis, se extrae y se analiza una muestra de líquido que rodea al feto (líquido amniótico), mientras que el CVS implica la extracción de muestras de tejido de una porción de la placenta.
Los investigadores luego estudian estas células fetales para reducir la actividad beta-glucosidasa que es característica de la enfermedad de Gaucher.
Tratamiento y manejo de la enfermedad de Gaucher
Reemplazo enzimático
La terapia de reemplazo enzimático (ERT, por sus siglas en ingles) para la enfermedad de Gaucher tipo 1 incluye imiglucerasa (Cerezyme), velaglucerasa alfa (VPRIV) y taliglucerasa alfa (Elelyso). Esta preparación es altamente efectiva para revertir las manifestaciones viscerales y hematológicas de la enfermedad de Gaucher.
Sin embargo, la enfermedad esquelética es lenta para responder, y la afectación pulmonar es relativamente resistente a la enzima.
El tratamiento generalmente se administra una vez cada dos semanas a una dosis alta, pero, en algunos pacientes, el tratamiento se administra todas las semanas a una dosis media o hasta 3 veces por semana en dosis bajas.
La ERT está indicada para pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 que exhiben signos y síntomas clínicos de la enfermedad, incluida anemia, trombocitopenia, enfermedad esquelética o visceromegalia.
La gravedad y la tasa de progresión de la enfermedad varían ampliamente, especialmente en adultos, lo que hace que las decisiones de tratamiento sean extremadamente difíciles en algunos pacientes.
En general, los niños que presentan síntomas sintomáticos, en lugar de antecedentes familiares, pueden presentar manifestaciones graves de la enfermedad que requieren un tratamiento temprano.
El tratamiento presintomático con ERT sigue siendo controvertido debido a la falta de correlación pronóstica entre el genotipo y la gravedad de la enfermedad y el alto costo de la terapia.
La ERT tiene un efecto notable sobre la hepatoesplenomegalia, con una disminución global promedio del 25% en el volumen del hígado y del bazo después de 6 meses de tratamiento.
En la mayoría de los pacientes con anemia, los niveles de hemoglobina aumentan en 1.5 g / dL durante los primeros 4-6 meses de tratamiento.
Se observa un aumento adicional de 1 g / dL en los siguientes 9-18 meses en pacientes con anemia persistente. El conteo de plaquetas responde más lentamente, duplicando en promedio más de 1 año.
El estado hematológico de los pacientes con esplenomegalia debe ser monitoreado de cerca, y la esplenectomía aún es necesaria en ocasiones.
La enfermedad esquelética es la respuesta más lenta, con una mejoría sintomática descrita por algunos dentro del primer año de tratamiento, aunque se requiere un período de ERT mucho más largo para lograr una respuesta radiológica.
Los pacientes con crisis óseas requieren alivio del dolor, hidratación y una estrecha vigilancia. A veces se necesita una gammagrafía ósea para diferenciar entre una crisis ósea y una infección.
Otros efectos de la ERT en niños con la enfermedad de Gaucher incluyen una mayor velocidad de crecimiento, aumento de peso, aumento de los niveles de energía y una corrección tanto de la pubertad tardía como del estado hipermetabólico.
La respuesta de los pacientes a la ERT varía ampliamente y no se correlaciona con el genotipo, la gravedad de la enfermedad, la esplenectomía o la edad.
Sin embargo, varios factores, entre ellos la cirrosis y la hipertensión portal, el infarto extenso y la fibrosis del bazo y la afectación pulmonar, auguran una respuesta deficiente a la terapia.
Los síntomas de los pacientes con enfermedad de Gaucher que tienen neoplasias hematológicas asociadas responden de forma relativamente pobre a la ERT. Para superar estas dificultades, se han intentado aumentar la dosificación y la frecuencia de las infusiones de enzimas.
Los síntomas de los pacientes con enfermedad hepática descompensada no parecen responder bien a la TRE, y estos pacientes siguen teniendo riesgo de hemorragia potencialmente mortal debido a la hemorragia por varices.
No hay evidencia que demuestre que la ERT produzca una mejoría neurológica. Aunque la enzima afecta la participación visceral en la enfermedad de los tipos 2 y 3, la afectación cerebral asociada puede persistir o progresar.
