En las células no neuronales, estimulan la proliferación, pero las neuronas maduras son postmitóticas y no pueden reingresar al ciclo celular.
Un factor de crecimiento es una sustancia natural que puede estimular el crecimiento celular, la proliferación, la cicatrización y la diferenciación celular. Por lo general, es una proteína o una hormona esteroidea. Los factores de crecimiento son importantes para regular una variedad de procesos celulares.
Los factores de crecimiento regulan muchos aspectos de la función celular, incluida la supervivencia celular y la migración celular.
Los factores de crecimiento típicamente actúan como moléculas de señalización entre las células. Los ejemplos son citoquinas y hormonas que se unen a receptores específicos en la superficie de sus células diana.
A menudo promueven la diferenciación celular y la maduración, que varía según los factores de crecimiento.
Por ejemplo, el factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) aumenta la diferenciación osteogénica, mientras que los factores de crecimiento de fibroblastos y los factores de crecimiento endotelial vascular estimulan la diferenciación de los vasos sanguíneos (angiogénesis).
Los factores de crecimiento son conocidos por su capacidad para potenciar la proliferación celular, el crecimiento celular y la diferenciación celular mediante la regulación de la morfogénesis tisular, la angiogénesis y el crecimiento de neuritas.
Los factores de crecimiento típicamente actúan como moléculas de señalización entre las células que juegan un papel importante en la regulación de una variedad de procesos celulares.
Sus actividades están mediadas por la unión a receptores transmembrana. La regulación de algunos factores de crecimiento y sus receptores también están involucrados en la formación de tumores.
En consecuencia, cuando se consideran en el contexto del sistema nervioso, los factores de crecimiento se denominan con frecuencia factores neurotróficos. Estos factores son críticos para el correcto desarrollo del sistema nervioso desde las primeras etapas embrionarias.
Los factores de crecimiento determinan el destino de las células, ya que se diferencian de ser progenitores a lo largo de linajes neuronales o gliales.
Además, durante el desarrollo embrionario, los factores de crecimiento son cruciales para regular la supervivencia neuronal, determinar el destino celular y establecer una conectividad adecuada.
Se han identificado muchos factores de crecimiento que funcionan en el cerebro, incluso factores que se identificaron originalmente en otros sistemas, y existe un panorama en constante expansión de interacciones de factores de crecimiento con poblaciones celulares en el sistema nervioso, tanto durante el desarrollo como en el adulto.
El sistema nervioso está compuesto por una población extremadamente heterogénea de células.
Además de las amplias categorías de neuronas, astrocitos y oligodendrocitos, existen múltiples tipos de neuronas con diversidad de estructura, función, localización, fenotipo y proyecciones, cada una con necesidades específicas de soporte trófico.
Comprender la complejidad de estas relaciones es un gran desafío.
Familia de factores de neurotrofina (factor de crecimiento nervioso), que fueron los primeros factores de crecimiento identificados para las acciones en el sistema nervioso.
Tienen funciones importantes en los sistemas nerviosos periférico y central, incluida la familia del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF, por sus siglas en inglés), las neuregulinas y las citocinas neurotróficas.
Numerosos factores de crecimiento, ya sean inicialmente descubiertos en el sistema nervioso o para efectos sobre otras poblaciones celulares, tienen efectos sobre la supervivencia, el desarrollo y la función neuronal y glial.
Otros roles de los factores de crecimiento y las citocinas
Cada vez se realizan más investigaciones de diversa naturaleza que muestran una creciente apreciación de las funciones de los factores de crecimiento en muchos procesos normales y anormales.
Por ejemplo, el factor de crecimiento transformante-α y el factor de crecimiento transformante-β se expresan con alta especificidad en el embrión de ratón en desarrollo, el factor de crecimiento derivado de plaquetas puede mediar la gliogénesis normal.
El factor de crecimiento de fibroblastos codificado por la madre, el factor de crecimiento β transformante y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas se han implicado como importantes en el embrión de Xenopus en desarrollo.
Y el factor de crecimiento de fibroblastos básico es una neurotrofina potencial durante el desarrollo.
El factor de crecimiento derivado de plaquetas también se ha identificado dentro de las placas y es un vasoconstrictor potente y, por lo tanto, se ha implicado en la génesis de la aterosclerosis.
Además, el factor de crecimiento derivado de plaquetas se secreta a partir de células endoteliales y células musculares lisas arteriales y monocitos/macrófagos activados.
Se encuentran niveles elevados de receptores de factor de crecimiento derivados de plaquetas en células sinoviales en pacientes con artritis reumatoide.
En cada caso, sin embargo, cuando los estudios in vitro se consideran en el contexto de los factores de crecimiento en la inflamación y reparación de tejidos.
Parece probable que los roles comunes de los factores de crecimiento estén asociados con el desarrollo normal y la remodelación anormal se relacione con la enfermedad estados
Lo que indica la importancia de la atención a los mecanismos que regulan el tipo de células y los niveles temporales de expresión de los factores de crecimiento y sus receptores afines.
¿Cuál es la razón de ser de la inmovilización de los factores de crecimiento?
La inmovilización del factor de crecimiento evita la pérdida de bioactividad debida a la difusión observada en la administración convencional de factores de crecimiento en la forma soluble. La inmovilización también permite una liberación más controlada del factor de crecimiento.
¿Cómo se inmovilizan los factores de crecimiento?
El factor de crecimiento se puede inmovilizar en el andamio mediante unión no covalente o no covalente.
Factores de crecimiento en el tracto gastrointestinal
Los factores de crecimiento son polipéptidos que regulan funciones celulares uniéndose a receptores de membrana de superficie celular homodiméricos o heterodiméricos específicos.
Los factores de crecimiento típicamente se secretan, pero también pueden ser activos en los compartimentos intracelulares, transmembrana o asociados a la matriz extracelular.
Por lo general, actúan de manera autocrina o paracrina o ambas cosas, pero en general no de manera clásicamente endocrina.
Los efectos biológicos generalmente son evidentes en concentraciones extremadamente bajas, en el rango de nanogramos por mililitro.
Las «familias» del factor de crecimiento representan sus similitudes estructurales y biológicas, aunque algunas veces, de manera confusa, sus nombres se basan en su actividad biológica más destacada o en la actividad que los llevó a su descubrimiento.
Las distinciones entre factores de crecimiento, citocinas, péptidos y hormonas no son absolutas. Los péptidos pueden tener efectos similares al «factor de crecimiento». Por el contrario, los factores de crecimiento pueden tener efectos no crecientes.
Comprender el papel fisiológico de los factores de crecimiento requiere la consideración de múltiples variables.
El conocimiento obtenido de los ratones knockout enfatiza las complejas consideraciones espaciales, compartimentales y cinéticas requeridas en el análisis de la función del factor de crecimiento en el tracto gastrointestinal.
Factores de crecimiento y enfermedades cerebrovasculares
El tratamiento del factor de crecimiento representa una estrategia prometedora para tratar las enfermedades cerebrovasculares.
En las últimas dos décadas, el uso terapéutico de los factores de crecimiento para la lesión cerebral ha proporcionado una base científica alentadora para su uso en los hospitales.
El advenimiento de nuevas herramientas de ingeniería biomédica puede permitir que los factores de crecimiento se infiltran mejor en el cerebro eludiendo la barrera hematoencefálica, lo que facilita la administración de factores de crecimiento desde la periferia para tratar el cerebro lesionado.
Al final, la explotación de estos factores de crecimiento, factores tróficos y ARN, ya sea como tratamientos independientes o en conjunto con dispositivos diseñados biomédicamente.
Es probable que mejore el resultado terapéutico de la terapia del factor de crecimiento para las enfermedades cerebrovasculares.
Versus citocinas
El factor de crecimiento a veces se usa indistintamente entre los científicos con el término citoquina. Históricamente, las citocinas se asociaron con células hematopoyéticas (formadoras de sangre y linfáticas) y células del sistema inmunitario (por ejemplo, linfocitos y células de tejidos del bazo, el timo y los ganglios linfáticos).
Para el sistema circulatorio y la médula ósea en la que las células pueden aparecer en una suspensión líquida y no estar unidas a un tejido sólido, tiene sentido que se comuniquen mediante moléculas proteicas circulantes solubles.
Sin embargo, a medida que las diferentes líneas de investigación convergían, quedó claro que algunas de las mismas proteínas de señalización que usan los sistemas hematopoyético e inmunitario también fueron utilizadas por todo tipo de otras células y tejidos, durante el desarrollo y en el organismo maduro.
Si bien el factor de crecimiento implica un efecto positivo sobre la división celular, la citocina es un término neutral con respecto a si una molécula afecta la proliferación.
Mientras que algunas citoquinas pueden ser factores de crecimiento, tales como G-CSF y GM-CSF, otras tienen un efecto inhibidor sobre el crecimiento o la proliferación celular.
Algunas citoquinas, como el ligando Fas, se usan como señales de «muerte»; causan que las células diana experimenten muerte celular programada o apoptosis.
El factor de crecimiento fue descubierto por Rita Levi-Montalcini, que le ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.
Factores de crecimiento y transducción de señales
El factor de crecimiento describe una amplia gama de polipéptidos conservados evolutivamente, relativamente pequeños y estables que son secretados por las células del cuerpo.
Están presentes en el espacio extracelular segregado o en formas unidas a la membrana; también pueden producirse mediante ingeniería genética en el laboratorio y utilizarse en diversas terapias clínicas.
Los factores de crecimiento regulan una variedad de comportamientos celulares, incluidos el crecimiento, la migración, la diferenciación, la apoptosis y la supervivencia, tanto de manera positiva como negativa.
También tienen una serie de funciones durante el desarrollo, y desempeñan papeles importantes en el mantenimiento de la homeostasis tisular y la curación de heridas en el adulto.
La expresión del factor de crecimiento está muy regulada, de modo que la actividad excesiva del factor de crecimiento a menudo se asocia con el cáncer.
Los factores de crecimiento secretados actúan sobre las células cercanas a través de la señalización juxtacrina paracrina o de contacto para mediar las comunicaciones entre células de corto alcance.
La respuesta de la célula a los factores de crecimiento es un proceso complejo de múltiples pasos que incluye receptores en la membrana celular de la célula que responde y la cascada de proteínas que interactúan necesarias y responsables de la amplificación e integración de la señal del receptor al núcleo.
Los receptores para los factores de crecimiento son un grupo de proteínas conservadas evolutivas en la superficie de las células diana que se unen con alta afinidad (constante de afinidad Ka> 108 litros/mol) a las concentraciones relativamente bajas de los factores de crecimiento.
La transducción de señal para los factores de crecimiento ocurre principalmente a través de receptores transmembrana ligados a enzimas.
Esta clase de receptores tiene un dominio de unión a ligando en la superficie externa de la membrana celular, un dominio transmembrana que abarca la bicapa lipídica y un dominio citoplásmico en la superficie interna de la membrana celular que contiene dominios de proteína quinasa (tirosina y/o serina/treonina quinasas).
Las proteínas quinasas son enzimas que median en la unión de grupos fosfato (del trifosfato de adenosina) a residuos de serina, treonina y/o tirosina.
La unión del factor de crecimiento a los receptores ligados a enzimas da como resultado un cambio conformacional en la estructura del receptor, que conduce a la activación de la función de la quinasa en el dominio citoplasmático a través de la fosforilación.
La activación y fosforilación del receptor da como resultado el ensamblaje y activación de un grupo de proteínas de señalización intracelular.
Que conduce a cambios en el comportamiento de las células diana mediante la regulación directa de factores de transcripción o mediante la regulación de la estabilidad del mRNA o la traducción de proteínas.
De particular importancia en estas vías de transducción de señales son los factores de transcripción, que activan nuevos programas genéticos en el cuerpo de la célula que responde.
El resultado final es una alteración en la actividad celular y cambios en el programa de genes expresados dentro de las células que responden. Hay muchas familias de factores de crecimiento, incluyendo:
Las familias Jagged/Delta/Serrate/Notch, factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés), familia de factores de crecimiento fibroblástico (FGF, por sus siglas en inglés), familia Hedgehog, familia de factores de crecimiento similares a la insulina.
Familia IL-1, Familia IL-6, familia IL-10/interferón, familia IL-12, familia IL-17, familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés), superfamilia transformante del factor de crecimiento beta (TGF-beta)
Superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés), familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) y familia de genes Wnt.
Significado funcional de los factores de crecimiento como neurotransmisores
Los factores de crecimiento tienen una amplia gama de funciones. Como lo indica su nombre, los factores de crecimiento apoyan el desarrollo y la diferenciación de las neuronas.
Por lo tanto, la supervivencia y el crecimiento axonal de muchas neuronas hasta su objetivo final requieren ciertos factores expresados en las células diana. Estas funciones son específicas del desarrollo.
Una vez que el axón de una neurona alcanza su objetivo y sobrevive, generalmente no requiere más apoyo de los factores de crecimiento en condiciones normales.
Esta capacidad de los factores de crecimiento para determinar la supervivencia, la diferenciación y el destino final no forma parte de la lista normal de funciones atribuidas a los neurotransmisores.
No está claro si la liberación de factores de crecimiento es una señal química que transmite información a las neuronas, en lugar de proporcionar un sustento crítico.
¿Qué información respalda entonces la afirmación de que los factores de crecimiento pueden ser transmisores no convencionales? Primero, los factores de crecimiento se almacenan y liberan de las neuronas.
Ahora se piensa que la liberación de factores de crecimiento ocurre a través de las vías reguladas y constitutivas, lo que sugiere cierta especificidad en la liberación.
Ahora está claro que el factor neurotrófico derivado del cerebro se almacena en vesículas. La síntesis y liberación de factores de crecimiento también están bajo control transináptico.
Por ejemplo, la expresión del factor de crecimiento nervioso y el factor neurotrófico derivado del cerebro está controlada por la actividad neuronal, con el glutamato y la acetilcolina aumentando la expresión y el ácido gamma-aminobutírico disminuyendo la expresión de estos factores neurotróficos.
Además, la inducción del factor neurotrófico derivado del cerebro por diversos tratamientos es regional, espacial y temporalmente distinta.
Por lo tanto, las convulsiones resultan en patrones de aumentos de diversos ARNm específicos del exón del factor neurotrófico derivado del cerebro que difieren a través de las subregiones del hipocampo, y el patrón específico de activación del promotor depende del estímulo.
Todas estas características sugieren que además de la síntesis y el almacenamiento de neurotrofinas en las neuronas, la síntesis y liberación de estos factores de crecimiento están reguladas por la actividad neuronal.
Y así los factores de crecimiento pueden participar tanto en la recepción de información como en la transmisión de información entre las células.
La segunda característica que sugiere un papel transmisor de los factores de crecimiento es que parecen regular otras neuronas. Los receptores para neurotrofinas, los receptores trk, se expresan en neuronas.
Estos receptores son miembros de una clase de receptores transmembrana tirosina quinasas, y tienen un dominio catalítico intracelular que se activa en la unión del ligando.
Entre las funciones que utilizan los factores de crecimiento están la regulación del crecimiento, la diferenciación, la migración, la transcripción y la síntesis de proteínas en las neuronas.
Además, las neurotrofinas parecen cambiar la actividad funcional de otras células, incluida la activación de vías clave de señalización intracelular en las neuronas seguidoras.
También se ha demostrado que el factor neurotrófico derivado del cerebro aumenta la expresión de NT-3 en el cerebelo y el hipocampo, sugiriendo de nuevo que los factores de crecimiento regulan la actividad funcional de las células diana.
Los datos descritos anteriormente sugieren que los factores de crecimiento pueden regular la actividad funcional de las neuronas, pero no abordan un papel fisiológico de los factores de crecimiento, independientemente de sus efectos sobre el crecimiento y la supervivencia.
Sin embargo, estudios recientes indican que el factor neurotrófico derivado del cerebro modula la potenciación y el aprendizaje a largo plazo.
