Es fruto de la tecnología ADN recombinante, en donde el aminoácido B28, el cual normalmente es prolina, se substituye por aspartato.
Un análogo de insulina es una forma alterada de insulina, diferente de cualquiera que se encuentre en la naturaleza, pero aún disponible para el cuerpo humano para realizar la misma acción que la insulina humana en términos de control glucémico.
Mediante la ingeniería genética del ADN subyacente, la secuencia de aminoácidos de la insulina puede modificarse para alterar sus características de ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción).
Oficialmente, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) se refiere a estos como «ligandos del receptor de la insulina», aunque se les conoce más comúnmente como análogos de la insulina.
Estas modificaciones se han usado para crear dos tipos de análogos de insulina:
Aquellos que se absorben más fácilmente del sitio de inyección y por lo tanto actúan más rápido que la insulina natural inyectada por vía subcutánea, destinada a suministrar el nivel de bolo de insulina necesaria a la hora de comer (insulina prandial).
Y aquellos que se liberan lentamente durante un período de entre 8 y 24 horas, destinados a suministrar el nivel basal de insulina durante el día y particularmente durante la noche (insulina basal).
El primer análogo de insulina aprobado para terapia humana (insulina Lispro ADNr) fue fabricado por Eli Lilly and Company.
¿Qué tipos de insulina son cristalinos?
Insulina de acción rápida
Las insulinas de acción rápida usualmente se toman justo antes o con una comida. Actúan muy rápido para minimizar el aumento del azúcar en la sangre que sigue a la comida.
Las insulinas de acción rápida se recetan comúnmente a las personas con diabetes tipo 1, sin embargo, puede haber momentos en los que también puedan prescribirse para la diabetes tipo 2.
Como las insulinas de acción rápida actúan muy rápidamente, pueden aumentar las posibilidades de hipoglucemia. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se dosifica.
¿Qué tipo de insulina es una insulina de acción rápida?
Las insulinas rápidas, que son un tipo de insulina conocida como insulinas análogas, pueden inyectarse o administrarse a través de una bomba de insulina.
Insulina Lispro
Eli Lilly and Company desarrolló y comercializó el primer análogo de insulina de acción rápida (insulina lispro ADNr) Humalog.
Fue diseñado a través de la tecnología de ADN recombinante para que los residuos penúltimos de lisina y prolina en el extremo C-terminal de la cadena B se invirtieran.
Esta modificación no alteró la unión del receptor de insulina, pero bloqueó la formación de dímeros y hexámeros de insulina.
Esto permitió que cantidades más grandes de insulina monomérica activa estuvieran disponibles para inyecciones posprandiales (después de la comida).
La insulina lispro, vendido bajo la marca Humalog entre otros, es un análogo de insulina de acción rápida. Primero fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 1996, convirtiéndolo en el primer análogo de insulina en ingresar al mercado.
Diseñados mediante tecnología de ADN recombinante, los residuos penúltimos de lisina y prolina en el extremo C-terminal de la cadena B se invierten.
Esta modificación no altera la unión del receptor, pero bloquea la formación de dímeros y hexámeros de insulina. Esto permite que grandes cantidades de insulina monomérica activa estén inmediatamente disponibles para las inyecciones posprandiales.
La insulina lispro tiene una ventaja principal sobre la insulina regular para el control de glucosa posprandial.
Tiene un retraso de inicio más corto, lo que permite un poco más de flexibilidad que la insulina regular, que requiere un período de espera más largo antes de comenzar una comida después de la inyección.
Ambas preparaciones deberían acoplarse con una insulina de acción más prolongada (como por ejemplo, insulina NPH) para un buen control glucémico.
Insulina Aspart
Novo Nordisk creó «aspart» y lo comercializó como NovoLog/NovoRapid (UK-CAN) como un análogo de insulina de acción rápida.
El inicio de acción es de aproximadamente 15 minutos, la acción máxima se alcanza en 45-90 minutos y la duración es de 3-5 horas. Sin embargo, al igual que con toda la insulina, estas cifras se basan en promedios y varían entre individuos debido al flujo sanguíneo, el sitio de la inyección, la temperatura y el ejercicio.
Fue creado a través de la tecnología de ADN recombinante de modo que el aminoácido, B28, que normalmente es prolina, se sustituye por un residuo de ácido aspártico.
La secuencia se insertó en el genoma de la levadura, y la levadura expresó el análogo de insulina, que luego se recogió de un biorreactor.
Este análogo ha aumentado la repulsión de carga, lo que impide la formación de hexámeros, para crear una insulina de acción más rápida. Está aprobado para su uso en infusión continua de insulina subcutánea (CSII) y Flexpen, dispositivos de administración Novopen para inyección subcutánea.
La insulina aspart es un análogo de insulina de acción rápida comercializado por Novo Nordisk como NovoLog/NovoRapid. Es una forma manufacturada de insulina humana; donde un solo aminoácido ha sido intercambiado.
Este cambio ayuda a que el análogo de insulina de acción rápida se absorba rápidamente en el torrente sanguíneo. Como resultado, comienza a funcionar en minutos, lo que le permite a uno tomar insulina y comer de inmediato.
Se considera que los análogos de insulina de acción rápida actúan de forma similar a la forma en que se libera insulina en personas sin diabetes mellitus.
El Novolog permite un horario de dosificación flexible, que permite a los pacientes ajustar su insulina de acuerdo con cualquier cambio en sus hábitos alimenticios.
La seguridad y eficacia de la insulina aspart (NovoLog/NovoRapid) en la práctica clínica de la vida real se evaluó en el estudio A1chieve.
Según JDRF (organización benéfica), la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó la comercialización de insulina aspart en los Estados Unidos en junio de 2000.
Hay una falta de evidencia convincente para concluir la superioridad de la insulina aspart sobre la insulina humana con respecto a la eficacia que lleva a algunos a una buena pregunta sobre el cambio de los pacientes de la insulina humana a esta insulina moderna.
Insulina Glulisina
La glulisina es un análogo de insulina de acción rápida, fue desarrollado por Sanofi-Aventis y se vende bajo el nombre comercial de Apidra, aprobado para su uso con una jeringa regular, en una bomba de insulina. La entrega estándar de jeringas también es una opción.
La etiqueta aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos indica que difiere de la insulina humana común por su inicio rápido y duración de acción más corta.
La insulina glulisina difiere de la insulina humana en que el aminoácido asparagina en la posición B3 se reemplaza por lisina y la lisina en la posición B29 se reemplaza por ácido glutámico.
Cuando se inyecta por vía subcutánea, aparece en la sangre antes que la insulina humana. Cuando se usa como insulina en el horario de comida, la dosis debe administrarse 15 minutos antes o 20 minutos después de comenzar una comida.
Las inyecciones intravenosas también se pueden usar para la hiperglucemia extrema, pero deben realizarse bajo la supervisión de un profesional médico.
Insulina de acción corta
Incluye insulina regular, que comienza a funcionar dentro de los 30 minutos y está activa alrededor de 5 a 8 horas.
Insulina Regular
La insulina regular, también conocida como insulina neutra e insulina soluble es un tipo de insulina de acción corta. Se usa para tratar la diabetes mellitus tipo 1, la diabetes mellitus tipo 2, la diabetes gestacional y las complicaciones de la diabetes, como la cetoacidosis diabética y los estados hiperglucémicos hiperosmolares.
También se usa junto con la glucosa para tratar los niveles altos de potasio en la sangre. Por lo general, se administra mediante inyección debajo de la piel, pero también se puede usar mediante inyección en una vena o músculo. El inicio del efecto suele ser de 30 minutos y duran 8 horas.
El efecto secundario común es un nivel bajo de azúcar en la sangre. Otros efectos secundarios pueden incluir dolor o cambios en la piel en los sitios de inyección, bajo nivel de potasio en la sangre y reacciones alérgicas.
El uso durante el embarazo es relativamente seguro para el bebé. La insulina regular se puede hacer a partir del páncreas de cerdos o vacas. Las versiones humanas se pueden hacer modificando las versiones porcinas o la tecnología recombinante.
La insulina se usó por primera vez como medicamento en Canadá por Charles Best y Frederick Banting en 1922. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más efectivos y seguros que se necesitan en un sistema de salud.
El costo mayorista en el mundo en desarrollo es de aproximadamente 2.39 a 10.61 USD por cada 1.000 iu de insulina regular. En el Reino Unido, 1000 iu le cuesta al NHS 7,48 libras, mientras que en los Estados Unidos esta cantidad es de aproximadamente 134,00 USD.
Las versiones también están disponibles mezcladas con versiones de insulina de acción más prolongada, como la insulina NPH.
Insulina de actuación larga
Incluye los análogos glargine y detemir, cada uno de los cuales comienza a trabajar dentro de 1 a 2 horas y continúa activo, sin mayores picos o caídas, durante aproximadamente 24 horas, aunque esto varía en muchas personas.
Insulina Detemir
Novo Nordisk creó insulina detemir y la comercializa bajo el nombre comercial Levemir como un análogo de insulina de larga duración para mantener el nivel basal de insulina.
El nivel basal de insulina puede mantenerse por hasta 20 horas, pero el tiempo se ve afectado por el tamaño de la dosis inyectada. Esta insulina tiene una alta afinidad por la albúmina sérica, aumentando su duración de acción.
La insulina detemir es un análogo de insulina humana de acción prolongada para mantener el nivel basal de insulina. Es un análogo de insulina en el cual un ácido graso (ácido mirístico) está unido al aminoácido lisina en la posición B29.
Se absorbe rápidamente después de lo cual se une a la albúmina en la sangre a través de su ácido graso en la posición B29. Luego se disocia lentamente de este complejo.
En un estudio clínico que comparó la eficacia y seguridad del uso de Levemir para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 que tenían un control glucémico subóptimo mientras recibían dosis máxima toleradas de metformina y sulfonilurea (terapias comunes con tabletas para la diabetes tipo 2).
Se descubrió que, a las 24 semanas, HbA1c (hemoglobina glicosilada) había disminuido en 1.8 y 1.9% (de 8.6 a 6.8 y de 8.5 a 6.6%) para detemir y NPH, respectivamente (NS).
En ambos grupos, el 70% de los participantes lograron una HbA1c de 7.0%, pero la proporción que logró esto sin hipoglucemia fue mayor con insulina detemir que con insulina NPH (26 vs. 16%, P = 0.008).
Comparado con insulina NPH, el riesgo de hipoglucemia total con insulina detemir se redujo en 47 % (P <0.001) e hipoglucemia nocturna en 55% (P <0.001). El aumento de peso promedio fue de 1.2 kg con insulina detemir y 2.8 kg con insulina NPH (P <0.001), y la diferencia en el peso final ajustado fue: 1.58 (P <0.001).
En resumen, se encontró que la insulina detemir reducía la HbA1c a niveles objetivo del 7,0% para el 70% de los pacientes, similar a la insulina basal humana, NPH, pero sin el mismo riesgo de hipoglucemia y con un aumento de peso algo menor.
El 13 de junio de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) emitió un aviso de salud pública para la insulina Levemir después de enterarse de que 129,000 viales robados reaparecieron y se vendieron en el mercado de EE. UU.
La Administración de Alimentos y Medicamentos advirtió que los viales robados «pueden no haber sido almacenados y manejados adecuadamente y pueden ser peligrosos para los pacientes». Los viales robados se identificaron como lotes XZF0036, XZF0037 y XZF0038.
Insulina Degludec
La insulina degludec (INN/USAN) es un análogo de insulina basal de acción ultrarrápida que fue desarrollado por Novo Nordisk, que lo comercializa bajo la marca Tresiba.
Se administra por inyección subcutánea una vez al día para ayudar a controlar el nivel de azúcar en la sangre de las personas con diabetes y tiene una duración de acción que dura hasta 40 horas (en comparación con las 18 a 26 horas proporcionadas por otras insulinas de acción prolongada comercializadas como la insulina glargina y la insulina detemir).
Es una insulina modificada que tiene un único aminoácido eliminado en comparación con la insulina humana, y está conjugado con ácido hexadecanodioico a través de gamma-L-glutamil separador en el aminoácido lisina en la posición B29.
La insulina degludec es una insulina de acción ultralarga que, a diferencia de la insulina glargina, está activa a un pH fisiológico. La adición de ácido hexadecanodioico a la lisina en la posición B29 permite la formación de multi-hexámeros en tejidos subcutáneos.
Esto permite la formación de un depósito subcutáneo que produce una liberación lenta de insulina en la circulación sistémica.
Insulina Glargine
Sanofi-Aventis desarrolló glargine como un análogo de insulina de mayor duración y lo comercializa bajo el nombre comercial Lantus, entre otros. Fue creado modificando tres aminoácidos.
Se administra una vez al día para ayudar a controlar el nivel de azúcar en la sangre de las personas con diabetes.
Se añadieron dos moléculas de arginina cargadas positivamente al extremo C de la cadena B, y se desplazó el punto isoeléctrico de 5,4 a 6,7, lo que hace que la glargina sea más soluble a un pH ligeramente ácido y menos soluble a un pH fisiológico.
Se necesita reemplazar la asparagina sensible a los ácidos en la posición 21 en la cadena A por la glicina para evitar la desaminación y la dimerización del residuo de arginina.
Estos tres cambios estructurales y la formulación con zinc dan como resultado una acción prolongada en comparación con la insulina humana biosintética. Cuando se inyecta la solución de pH 4.0, la mayor parte del material precipita y no es biodisponible.
Una pequeña cantidad está inmediatamente disponible para su uso, y el resto está secuestrado en tejido subcutáneo.
A medida que se usa glargine, pequeñas cantidades del material precipitado se moverán a la solución en el torrente sanguíneo, y el nivel basal de insulina se mantendrá hasta 24 horas.
El inicio de acción de la insulina glargina subcutánea es algo más lenta que la insulina humana NPH. Es una solución clara ya que no hay zinc en la fórmula.
Consiste en microcristales que liberan insulina lentamente, lo que proporciona una acción de larga duración de 18 a 26 horas, con un perfil «sin pico» (de acuerdo con el prospecto de insulina glargine).
Farmacocinéticamente, se asemeja a la secreción basal de insulina de las células beta pancreáticas no diabéticas. A veces, en la diabetes tipo 2 y en combinación con una sulfonilurea de acción corta (medicamentos que estimulan el páncreas para producir más insulina), puede ofrecer un control moderado de los niveles de glucosa sérica.
En ausencia de diabetes tipo 1 endógena, diabetes tipo 2 empobrecida (en algunos casos) o latente autoinmune de adultos en estadio avanzado, la insulina glargina necesita el apoyo de la insulina de acción rápida tomada con alimentos para reducir el efecto de la glucosa derivada de la prandia.
A diferencia de otras insulinas de acción prolongada, la glargina no debe diluirse ni mezclarse con otra insulina o solución en la misma jeringa. Sin embargo, esta restricción ha sido cuestionada.
Efectos secundarios relacionados a las insulinas cristalinas
Los efectos secundarios de la insulina lispro
Los efectos secundarios comunes incluyen irritación de la piel en el lugar de la inyección, hipoglucemia, hipocalemia y lipodistrofia. Otros efectos secundarios graves incluyen anafilaxis y reacciones de hipersensibilidad.
Los efectos secundarios de la insulina aspart
La seguridad de Novolog en pacientes con diabetes ha sido evaluada en varios estudios clínicos. Novolog se comparó con insulina humana regular, y no hubo diferencia en la frecuencia de efectos adversos entre los dos tratamientos.
Los efectos secundarios comúnmente asociados con el tratamiento con insulina incluyen: reacciones alérgicas, irritación en el sitio de inyección, erupciones cutáneas e hipoglucemia.
El uso prolongado de insulina, incluido Novolog, puede causar lipodistrofia en el sitio de inyecciones o infusiones repetidas.
El aumento de peso también puede ocurrir con el uso de Novolog y se ha atribuido a los efectos anabólicos de la insulina y a la disminución de la glucosuria. El uso de Novolog también se ha asociado con retención de sodio y edema.
Los efectos secundarios de la insulina degludec
Un efecto secundario significativo de la terapia con insulina es la hipoglucemia.
Un metaanálisis de ensayos clínicos publicado en julio de 2012 encontró 39 a 47.9 eventos de hipoglucemia (definida como glucosa en sangre <56 mg/dl) por año-paciente, con tasas más altas en la formulación de degludec más concentrada.
Las tasas de hipoglucemia nocturna oscilaron entre 3,7 y 5,1 eventos por paciente por año.
Modificaciones
Antes de que estuvieran disponibles análogos recombinantes humanos biosintéticos, la insulina porcina se convirtió químicamente en insulina humana.
Se realizaron modificaciones químicas de las cadenas laterales de aminoácidos en el extremo N y/o el extremo C con el fin de alterar las características ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) del análogo.
Las insulinas semisintéticas se utilizaron clínicamente durante un tiempo basado en la modificación química de insulinas animales, por ejemplo Novo Nordisk insulina porcina, convierte enzimáticamente en semisintético insulina ‘humana’ mediante la eliminación del aminoácido que varía de la variedad humana, y añadiendo químicamente el aminoácido humano.
La insulina normal no modificada es soluble a pH fisiológico. Se han creado análogos que tienen un punto isoeléctrico desplazado de modo que existen en un equilibrio de solubilidad en el que la mayoría precipita, pero se disuelve lentamente en el torrente sanguíneo y finalmente es excretado por los riñones.
Estos análogos de insulina se usan para reemplazar el nivel basal de insulina y pueden ser efectivos durante un período de hasta 24 horas.
Sin embargo, algunos análogos de insulina, como insulina detemir, se unen a la albúmina en lugar de grasa como las variedades de insulina anteriores, y los resultados del uso a largo plazo (por ejemplo, más de 10 años) no están disponibles actualmente pero son necesarios para evaluar el beneficio clínico.
Las insulinas humanas y porcinas no modificadas tienden a formar complejos con zinc en la sangre, formando hexámeros. La insulina en forma de un hexámero no se unirá a sus receptores, por lo que el hexámero tiene que equilibrarse lentamente en sus monómeros para que sea biológicamente útil.
La insulina hexamérica administrada por vía subcutánea no está fácilmente disponible para el cuerpo cuando se necesita la insulina en dosis más grandes, tales como después de una comida.
Aunque esto es más una función de administración subcutánea de la insulina, como la insulina por vía intravenosa dosificada se distribuye rápidamente a los receptores celulares, y por lo tanto, evita este problema.
Las combinaciones de insulina con zinc se usan para la liberación lenta de insulina basal. Se requiere soporte de insulina basal durante todo el día que represente aproximadamente el 50% del requerimiento diario de insulina; la cantidad de insulina necesaria a la hora de la comida compensa el 50% restante.
Las insulinas no hexamericas (insulinas monoméricas) se desarrollaron para tener una acción más rápida y reemplazar la inyección de insulina normal no modificada antes de una comida. Existen ejemplos filogenéticos para tales insulinas monoméricas en animales.
