Este medicamento se ha utilizado durante mucho tiempo como un remedio hepatoprotector.
Los estudios de toxicidad crónica en roedores han confirmado que el Legalon (silimarina) tiene una toxicidad muy baja.
Estos datos apoyan su historia como un medicamento seguro en enfermedades hepáticas. En los últimos años, varios estudios ampliaron nuestra comprensión de la farmacología de Legalon y sus mecanismos moleculares de acción.
Estas nuevas ideas pueden afectar el manejo del Legalon en estudios clínicos y en la práctica diaria.
Además, el conocimiento científico en hepatología está evolucionando constantemente, en particular, con un aumento en el campo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico que se considera hoy en día como la enfermedad hepática más frecuente en todo el mundo.
Muchos efectos farmacológicos del Legalon pueden atribuirse a los efectos aguas abajo o aguas arriba de sus propiedades antioxidantes y estabilizadoras de la membrana.
Sin embargo, a pesar de los nuevos datos clínicos y experimentales prometedores, se requieren más estudios clínicos que incluyan observaciones a largo plazo y la aplicación de criterios de valoración clínicos duros.
Como las tasas de supervivencia, para respaldar el uso del Legalon en el tratamiento de enfermedades hepáticas.
Carduus marianus, Silybum marianum o cardo mariano es un herbario mediterráneo comestible con una larga historia como planta medicinal.
Probablemente, esta práctica también fue apoyada por las connotaciones religiosas de su nombre (por ejemplo, Chardon Marie, Mariendistel, el cardo de Santa María, etc.).
Los extractos de cardo de leche estandarizados que se emplean actualmente a partir de los frutos contienen 30–65% de Legalon como ingrediente activo.
El Legalon es una mezcla compleja de moléculas polifenólicas, que incluye siete flavonolignanos estrechamente relacionados, es decir, silibin A, silibin B, isosilibin A, isosilibin B, silichristin, isosilichristin, silidianin y el taxifolin flavonoide, el antioxidante más eficaz de estas moléculas.
El Legalon administrado por vía oral se ha convertido en una terapia aplicada con frecuencia para diversos trastornos hepáticos.
El Legalon está clasificadp por el sistema de clasificación de productos químicos terapéuticos anatómicos (ATC, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud como terapia hepática (A05BA03).
Las indicaciones aprobadas se describen como enfermedades hepáticas tóxicas e inflamatorias, aunque en dosis bajas también se recomienda para la dispepsia.
Debido al abuso crónico de alcohol y al moderno estilo de vida, la enfermedad hepática continúa siendo un problema importante de salud y la búsqueda de nuevos pero también la optimización de agentes conocidos para la terapia de enfermedades hepáticas sigue siendo de gran importancia.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el alcohol es el tercer factor de riesgo más grande de mortalidad prematura, discapacidad y pérdida de salud. Es importante destacar que la enfermedad hepática alcohólica es responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con el alcohol.
Al mismo tiempo, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) se está convirtiendo en un problema de salud aún mayor y la enfermedad del hígado graso no alcohólico se considera hoy en día como la enfermedad hepática más común en todo el mundo.
La prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico en la población general de los países occidentales es de hasta el 30%.
Y un número significativo de estos individuos está desarrollando esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés) que puede progresar a cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés).
Ya en la actualidad, se informa que la esteatohepatitis no alcohólica es la tercera indicación más común de trasplante de hígado en los Estados Unidos.
Una gran proporción de pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico tienen un síndrome metabólico coexistente con síntomas como obesidad central, dislipidemia y resistencia a la insulina.
Estos pacientes tienen un importante factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares.
En Europa, la tasa de prevalencia estimada de la enfermedad del hígado graso no alcohólico es de hasta el 30% en la población general (incluidos los niños obesos) y de hasta el 70% en las personas con diabetes tipo 2.
Estas condiciones generan grandes costos directos, pérdida de productividad e ingresos y mala calidad de vida relacionada con la salud.
Además de los trastornos hepáticos dependientes del estilo de vida mencionados anteriormente, las infecciones virales, es decir, las infecciones por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), están causando una enfermedad crónica del hígado.
Se logró una disminución predominante en la prevalencia de infecciones por el virus de la hepatitis B con la implementación de programas de vacunas y los exámenes obligatorios de los donantes de sangre mejoraron el manejo del virus de la hepatitis C en la mayoría de los países.
Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud estima que, con grandes variaciones geográficas, entre el dos y el tres por ciento de la población mundial todavía está infectada con el virus de la hepatitis C.
Esto resulta en un número total de 120 a 170 millones de personas infectadas con el virus de la hepatitis C que también tienen un alto riesgo de desarrollar una enfermedad hepática, es decir, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular.
La terapia antiviral aplica análogos de nucleósidos e interferón alfa y se dirige a la replicación viral, así como a las respuestas inmunitarias antivirales, es decir, la activación de las células T y la modulación de las células inmunitarias innatas.
Debido a sus propiedades antivirales, in vitro, el legalon se había considerado un prometedor candidato adicional para el tratamiento de la infección aguda con el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C.
Sin embargo, poco o ningún beneficio se mostró en los ensayos clínicos. Los efectos a largo plazo en el tratamiento del virus de la hepatitis C crónica como un aditivo para, por ejemplo, análogos de nucleósidos o interferones aún no se han evaluado y no se analizarán más en esta revisión.
La complejidad del hígado explica que es improbable que una sola intervención farmacológica cause un cambio funcional importante por sí solo a menos que toque un «cuello de botella» muy específico en una cadena de eventos.
Los nutrientes absorbidos a través del intestino se transportan al hígado a través del flujo sanguíneo de la vena porta.
La función hepática está regulada por hormonas derivadas de la sangre, citoquinas y adipocinas. Además, las hormonas intestinales y los transmisores del sistema nervioso vegetativo ejercen una fuerte influencia en el hígado.
Diferentes tipos de células, entre las cuales los hepatocitos son más abundantes, están involucradas en el control de la inmunidad y la inflamación.
Las células estrelladas que pueden transformarse en células similares a miofibroblastos tras la activación están involucradas centralmente en la respuesta fibrótica observada en la enfermedad hepática crónica.
La fibrosis contribuye a la capacidad de los hepatocitos para regenerarse después de una lesión o resección.
Un jugador adicional en la enfermedad hepática es el microbioma intestinal. La interacción compleja de la flora intestinal con el sistema inmunitario intestinal afecta el desarrollo de un fenotipo de enfermedad hepática tanto en ratones como en pacientes.
Durante los últimos 20 años, nuestra comprensión de las enfermedades hepáticas y su tratamiento ha experimentado una notable evolución.
En 2014, se han publicado unos 200 artículos sobre el Legalon, entre esos 8 informes clínicos, que reflejan el interés continuo en este extracto vegetal.
Los datos preclínicos muestran potentes propiedades antiinflamatorias, antifibróticas, antivirales y antioxidantes del Legalon.
Sin embargo, el valor predictivo de los modelos animales e in vitro a veces es engañoso y puede haber conducido a fallas de traducción a la práctica clínica durante muchos años.
Toxicología
El Legalon ha sido conocido por su muy baja toxicidad, pero la imagen ha sido ampliada recientemente por un importante estudio de toxicidad crónica que agregó algunos datos nuevos sobre las neoplasias.
Los datos toxicológicos son cruciales para el cálculo del índice terapéutico, es decir, la proporción de la exposición más alta del fármaco que no produce toxicidad para la exposición que produce el efecto deseado, y la evaluación del beneficio de riesgo de un fármaco.
Toxicidad aguda
Se han realizado estudios de toxicidad aguda del Legalon después de la infusión intravenosa en ratones, ratas, conejos y perros.
Los valores de la dosis letal media fueron 400 mg/kg en ratones, 385 mg/kg en ratas y 140 mg/kg en conejos y perros, aunque estos valores dependían de la velocidad de infusión.
Con una velocidad de infusión lenta (más de 2 a 3 h), la dosis letal media aumentó a 2 g/kg en ratas y, después de la administración oral, fue incluso de 10 g/kg.
Seguridad humana
En los ensayos clínicos cegados, la incidencia general de eventos adversos fue del 2,4% (similar al placebo), mientras que en los ensayos abiertos la incidencia de eventos adversos fue del 1%.
El evento adverso más común asociado con el uso del Legalon es un efecto laxante; otros síntomas incluyen náuseas, malestar epigástrico, artralgia, prurito y urticaria.
Teniendo en cuenta todos los ensayos aleatorios publicados, los estudios no controlados y los informes de casos, solo un evento adverso grave se ha considerado relacionado con el Legalon (diarrea, vómitos y colapso en una mujer de 57 años).
Farmacocinética
El ingrediente activo del Legalon es una mezcla de flavonolignanos no lipófilas, poco solubles en agua (0,05 mg/ml); se transporta unido a la albúmina sérica como proteína transportadora.
Interacciones
A pesar de una cantidad bastante grande de estudios dedicados a estos problemas potenciales, no se han identificado interacciones clínicamente relevantes entre el legalon y otras drogas después de la administración en las dosis habituales recomendadas.
A continuación, se resaltan algunos elementos clave.
Legalon
La Legalon, la silibinina A y la silibinina B en altas concentraciones inhibieron significativamente la captación de los polipéptidos orgánicos transportadores de aniones (OATP, por sus siglas en inglés) y de la rosuvastatina mediada en hepatocitos humanos.
Sin embargo, el cálculo de las concentraciones máximas no unidas de la vena porta/valores de concentración inhibitoria máxima media indicó un bajo riesgo de interacciones de Legalon-fármaco en la captación hepática con una dosis habitual de Legalon.
Las dosis de Legalon superiores a las habituales, o las formulaciones con biodisponibilidad mejorada, pueden aumentar el riesgo de interacciones de flavonolignan con sustratos de polipéptidos transportadores de aniones orgánicos en pacientes.
En voluntarios chinos, la coadministración de Legalon 140 mg tid durante 2 semanas con talinolol, un sustrato típico de la glucoproteína P con resistencia a múltiples fármacos (MDR1), llevó a un aumento del área plasmática bajo la curva de la última en un 36%.
Varios estudios trataron la inducción del citocromo P450 en hepatocitos primarios humanos y la inhibición del citocromo P450 con microsomas hepáticos humanos.
Para las dosis actualmente empleadas, las interacciones farmacológicas son posibles para los CYP 2C8 y 2C9, pero no son probables, y son remotas para CYP 2C19, 2D6 y 3A4.
Farmacología general
Las observaciones realizadas en la década de 1980 sugirieron que el legalon y sus componentes se incorporan a la interfaz hidrófobo-hidrófila de la bicapa microsomal, afectando el empaquetamiento de las cadenas de acilo y restaurando las fluididades de membrana de los microsomas hepáticos y las mitocondrias.
Ya hace algunos años se ha informado que el legalon «podría ejercer efectos estabilizadores a nivel de la membrana, en virtud de su acción sobre las actividades enzimáticas unidas a la membrana».
El Legalon parece actuar como un antioxidante no solo porque actúa como un eliminador de los radicales libres que inducen la peroxidación lipídica, sino también porque influye en los sistemas enzimáticos asociados con la glutatión y la superóxido dismutasa.
En altas concentraciones, el Legalon aumenta constantemente la estabilidad de la membrana plasmática hepatocelular in vitro.
La peroxidación lipídica se atribuye a ser uno de los principales mecanismos que conducen a la degeneración de las membranas celulares y al desarrollo de la enfermedad hepática.
En esas condiciones, los efectos hepatoprotectores de el Legalon parecen depender principalmente de cinco propiedades:
- Actividad contra la peroxidación lipídica como resultado de la eliminación de radicales libres y la capacidad de aumentar el contenido celular de glutatión (GSH, por sus siglas en inglés).
- Capacidad para regular la permeabilidad de la membrana y aumentar la estabilidad de la membrana en presencia de daño xenobiótico.
- Capacidad para regular la expresión nuclear por medio de un efecto similar a los esteroides (atribuido a una similitud estructural de Legalon a hormonas esteroides) seguido de regeneración tisular.
- Inhibición de la transformación de células estrelladas hepáticas quiescentes en miofibroblastos activados que son responsables de la deposición de fibras de colágeno que conducen a la cirrosis.
- Efecto antiinflamatorio que resulta en una disminución de la inflamación hepática y citoquinas inflamatorias, posiblemente como resultado de una reducción del daño tisular.
Es bien sabido que los niveles bajos de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) participan activamente en la regulación de las vías de transducción de señales como segundo mensajero intracelular esencial para ciertas citoquinas y receptores del factor de crecimiento, así como para la transducción de señales de insulina.
Además, bajo condiciones patológicas, un exceso de especies reactivas de oxígeno induce apoptosis o necrosis mediante la activación de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK, por sus siglas en inglés) y cascadas de caspasas.
De la multitud de efectos farmacológicos atribuidos a el Legalon en los últimos años, la mayoría puede explicarse como los efectos aguas abajo o aguas arriba de estas cinco propiedades, en particular los efectos antioxidantes.
Algunos de estos numerosos efectos están representados por dosis o concentraciones efectivas, un enfoque ya propuesto por otros autores.
Esto muestra que los efectos dentro del rango terapéutico probablemente estén relacionados principalmente con las propiedades relacionadas con las propiedades antioxidantes y las membranas (OATP, por sus siglas en inglés).
Datos farmacológicos clínicos y específicos
Enfermedad hepática alcohólica
El consumo excesivo de alcohol causa daño hepático a través de diferentes mecanismos, incluido el estrés oxidativo, la hipoxia, la regulación positiva de las citoquinas proinflamatorias y los efectos metabólicos que afectan a varios tipos de células hepáticas.
Las células Kupffer activadas liberan una variedad de sustancias potencialmente dañinas, incluidas citoquinas, especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de nitrógeno (RNS, por sus siglas en inglés) que afectan negativamente a los hepatocitos y pueden conducir a la activación de células hepáticas estrelladas.
La respuesta en los hepatocitos incluye daño mitocondrial (aumento de la transpartasa de aspartato mitocondrial), disminución relativa de ATP hepática y alteración del control de la respiración dependiente del óxido nítrico (ON).
Una aceleración y propagación de estos procesos conduce a un aumento de la inflamación hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Enfermedad del hígado graso no alcohólico
El diagnóstico de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) requiere evidencia de esteatosis hepática (por imágenes o histología) y la exclusión de otras causas de enfermedad hepática que causan esteatosis.
La enfermedad del hígado graso no alcohólico suele ser asintomática, por lo que el diagnóstico en la mayoría de los casos sigue el hallazgo incidental de enzimas hepáticas anormales en el laboratorio o la esteatosis en las imágenes.
Si hay pruebas anormales de la función hepática, solo muestran transaminasas ligeramente elevadas (alanina transaminasa> aspartato transaminasa) y/o γ-GT.
Sin embargo, se ha afirmado que hasta el 80% de los pacientes tienen niveles de transaminasa de alanina de rango normal.
Con la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico a esteatohepatitis no alcohólica, los pacientes a menudo exhiben alteraciones metabólicas que incluyen disminución de la sensibilidad a la insulina, hiperlipidemia e hiperglucemia.
La evaluación histológica sigue siendo el único método para distinguir la esteatosis de las formas avanzadas de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, es decir, la esteatohepatitis no alcohólica y para la evaluación de la fibrosis hepática.
Además, se ha informado que la hepatopatía grasa no alcohólica/esteatohepatitis no alcohólica puede progresar a carcinoma hepatocelular (CHC) también en ausencia de cirrosis aparente.
Los datos generados tanto en modelos animales como en estudios en humanos proporcionan evidencia creciente de que la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico también se relaciona con un microbioma intestinal alterado y un deterioro de las funciones de barrera física, química e inmunológica del intestino.
Entre otros, los cambios en el microbioma entérico y el aumento de la permeabilidad intestinal contribuyen a un desbordamiento de metabolitos bacterianos en el hígado a través de la vena porta que conduce a la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Entre los metabolitos del microbioma intestinal se encuentran los ácidos grasos de cadena corta, los principales productos de fermentación microbiana intestinal y el etanol.
Mientras que los ácidos grasos de cadena corta mejoran la absorción intestinal mediante la activación del péptido 2 similar al glucagón, el etanol causa la acumulación de triglicéridos en los hepatocitos a través de la producción de especies reactivas de oxígeno y el inicio de la inflamación del hígado.
Esto podría proporcionar un segundo golpe al hígado que ya había acumulado grasa.
Además, los productos bacterianos derivados de la tripa estimulan los receptores inmunes innatos, a saber, los receptores tipo Toll (RTT), expresados en la mayoría de las células hepáticas, contribuyendo así a las enfermedades hepáticas agudas y crónicas a través de la activación inmune, es decir, la producción de citoquinas.
En una especie de circulus vitiosus, los cambios inflamatorios en el hígado parecen contribuir a un aumento de la permeabilidad intestinal.
Si bien las adaptaciones metabólicas se producen para compensar el aumento de la carga de grasa hepática, las mitocondrias eventualmente se vuelven disfuncionales con el aumento de la generación de especies reactivas de oxígeno y la actividad disminuida de la cadena de transporte de electrones.
Ambos de los cuales contribuyen a la resistencia a la insulina.
No hay datos específicos de Legalon sobre sus efectos intestinales en la enfermedad del hígado graso no alcohólico/esteatohepatitis no alcohólica en experimentos con animales o pacientes.
Sin embargo, varios informes indicaron diferentes efectos en el intestino que vale la pena mencionar.
Por lo tanto, se ha demostrado que el uso de Legalon aplicado en dosis clínicamente relevantes tiene efectos protectores contra la colitis inducida por el ácido trinitrobenceno sulfónico (TNBS, por sus siglas en inglés) en ratas.
La inhibición de la mucositis gastrointestinal inducida por epirubicina en ratones y la reducción del daño oxidativo e intestinal inducido por las lesiones de isquemia-reperfusión en ratas.
También se encontró que era eficaz contra las úlceras gástricas inducidas por estrés por restricción de frío en ratas a una dosis de 50 mg/kg por os.
Fibrosis hepática y cirrosis
En respuesta a una lesión hepática aguda, la fibrosis surge como parte de un intento de respuesta de cicatrización de la herida que apunta a mantener la integridad y la estructura del órgano.
Sin embargo, en la lesión hepática crónica, la fibrosis prolongada conduce a un proceso progresivo de cicatrización del tejido que termina en la remodelación de la estructura del tejido hepático.
En última instancia, la fibrosis hepática puede provocar cirrosis hepática y enfermedad hepática en etapa terminal. Además, la cirrosis es el principal factor de riesgo para el carcinoma hepatocelular.
Una evaluación reciente de la mortalidad por cirrosis hepática llevó a una estimación global de poco más de un millón de muertes en 2010, que fue aproximadamente el 2% de todas las muertes.
La fisiopatología de la fibrosis hepática implica la generación de especies reactivas de oxígeno. El citocromo P450 2E1 es la principal fuente de especies reactivas de oxígeno en los hepatocitos.
Las células estrelladas hepáticas activadas, los fibroblastos portales y los miofibroblastos de origen de la médula ósea se han identificado como las principales células productoras de colágeno en el hígado lesionado.
Estas células se activan por vías intracelulares sensibles a los redox y citoquinas fibrogénicas como el TGF-β1, la angiotensina II y la leptina.
Se ha documentado la reversibilidad de la fibrosis hepática avanzada en pacientes, lo que ha estimulado a los investigadores a desarrollar fármacos antifibróticos.
Sin embargo, la lesión hepática prolongada causará una reticulación irreversible de la matriz extracelular que conduce a fibras de colágeno indescifrables.
Los antioxidantes pueden inhibir la activación de las células hepáticas estrelladas (CHE), protegiendo los hepatocitos y atenuando la fibrosis hepática experimental.
Otras lesiones hepáticas
Intoxicación con amanita phalloides
La silibinina intravenosa continúa siendo parte del tratamiento estándar en caso de intoxicación con A. phalloides.
Sin embargo, la eficacia clínica de cualquier modalidad de tratamiento es difícil de demostrar ya que no se informaron ensayos clínicos controlados aleatorios.
Una publicación informó sobre la aplicación de Legalon a una serie de 10 pacientes australianos con posible intoxicación y dos pacientes con posible intoxicación, respectivamente.
A pesar del tratamiento según el régimen estándar con i.v. La tasa de mortalidad de silibinina seguía siendo alta. Además, se han notificado dos casos de intoxicaciones tratadas con éxito con A. ocreata.
Ictericia neonatal
El Legalon también se ha aplicado en el contexto del tratamiento de la hiperbilirrubinemia en la ictericia neonatal.
En un estudio comparativo con 170 neonatos, la duración media de la fototerapia se redujo significativamente de 5,3 ± 0,82 días en el grupo control a 4,2 ± 0,76 (p = 0,001) días en el grupo tratado con Legalon (3,75 mg/kg de Legalon dos veces al día).
El aumento de los niveles séricos de alanina transaminasa y aspartato transaminasa también mejoró en el grupo tratado con Legalon (p = 0,001).
Uso como adyuvante a la quimioterapia
En un estudio publicado en 2010, 50 niños con leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) se inscribieron en un estudio aleatorizado que evaluó placebo vs. Legalon para el tratamiento de la hepatotoxicidad asociada a la quimioterapia.
No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de efectos secundarios o infecciones entre los grupos.
Con respecto al grado de daño hepático, no hubo cambios significativos en las concentraciones de aspartato transaminasa, alanina transaminasa o bilirrubina total en el día 28.
Sin embargo, en el día 56, el grupo de cardo lechoso (5,1 mg/kg/día) tuvo aspartato significativamente más bajo. Niveles séricos de transaminasas (p = 0,04).
Además, un análisis retrospectivo de pacientes con insuficiencia hepática temporal leve (PC-MTHF) posterior a la quimioterapia mostró una recuperación más rápida con el tratamiento con Legalon en comparación con los que se encuentran bajo tratamiento estándar.
Sobrecarga de hierro
La sobrecarga de hierro genética o asociada con transfusiones es una causa común de lesión hepática crónica, fibrosis o incluso cirrosis.
Como tratamientos estándar, se considera el agotamiento de las reservas de hierro por flebotomía y, en algunos casos, la aplicación de quelantes de hierro.
Los estudios anteriores observaron un efecto positivo adicional (por ejemplo, reducción de hierro sérico y ferritina sérica en 3 de 4 ensayos) para Legalon.
Además, el papel de Legalon en un régimen combinado con deferasirox o deferiprona en el tratamiento de la sobrecarga de hierro en la beta-talasemia está actualmente bajo investigación en varios ensayos clínicos.
Conclusión
Los estudios de toxicidad crónica en roedores han confirmado que la Legalon tiene una toxicidad muy baja, y en dosis muy altas redujo bastante más que el aumento de la incidencia de algunas neoplasias espontáneas en roedores.
Estos datos apoyan firmemente el gran índice terapéutico de legalon y refuerzan su historial de medicación segura.
Los estudios farmacocinéticos mostraron que:
- El tipo de patología hepática tiene un impacto importante en la cinética de la Legalon.
- Las dosis por encima de 700 mg tid pueden alcanzar niveles en sangre mucho más altos que los predichos a partir de dosis lineales/niveles en sangre a dosis más bajas.
- La corta vida media de la Legalon indica que se necesitan al menos 3 ingestas diarias para garantizar unos niveles sanguíneos efectivos sostenidos.
No se han identificado interacciones clínicamente relevantes entre legalon y otros fármacos hasta ahora.
De la multitud de efectos farmacológicos atribuidos a legalon en los últimos años, la mayoría puede atribuirse a sus propiedades antioxidantes y estabilizadoras de la membrana.
Los estudios clínicos disponibles relacionados con la aplicación de legalon en trastornos hepatológicos tóxicos tienen limitaciones. Aún así, la favorable relación riesgo/beneficio justifica continuar con el uso de legalon en estas indicaciones.
Sin embargo, se necesitan estudios adicionales que aborden la optimización de los horarios de dosificación, las formulaciones de medicamentos farmacéuticos y la selección de pacientes.
A pesar de los datos experimentales prometedores, no se han realizado estudios clínicos recientes sobre la enfermedad hepática alcohólica (excluyendo la cirrosis).
Sin embargo, los ensayos más antiguos informaron una reducción de los niveles séricos de aspartato transaminasa en respuesta al tratamiento con legalon.
Parece que vale la pena recordar que en los ensayos de cirrosis alcohólica no hubo una reducción significativa de la mortalidad general y de la mortalidad relacionada con el hígado.
En la indicación en rápida evolución de la enfermedad del hígado graso no alcohólico/esteatohepatitis no alcohólica, los estudios en animales y humanos muestran que legalon puede alcanzar niveles más altos en la sangre en comparación con los controles sanos.
Además, puede tener efectos beneficiosos en el intestino además de los efectos de protección del hígado.
Varios ensayos comparativos han demostrado algunos beneficios en relación con los niveles de aspartato transaminasa y alanina transaminasa en pacientes con hepatopatía grasa no alcohólica/esteatohepatitis no alcohólica.
Sin embargo, la mayoría de estos estudios tenían limitaciones metodológicas.
Como se señaló, se necesitan estudios clínicos adicionales de mayor calidad científica que analicen la aplicación a largo plazo y los resultados clínicos para respaldar la evidencia del uso de legalon en diferentes tipos de enfermedad hepática crónica.
Estos estudios también deben prestar mayor atención a las covariables nutricionales y de estilo de vida, como el tabaquismo, el consumo de café y la actividad física en particular, en el contexto de la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Además, los estudios clínicos y experimentales disponibles nos enseñan que los ensayos clínicos futuros deberían centrarse en las observaciones a largo plazo, ya que con los efectos de legalon es poco probable que sean agudos y dramáticos, sino más bien progresivos con el tiempo.
