Es un trastorno neurológico caracterizado por la destrucción de las células que producen la mielina.
La mielina es una sustancia oleosa que ayuda a proteger las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal, también conocida como materia blanca del sistema nervioso central (SNC).
La leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) es causada por un virus llamado JC virus (JCV), que lleva el nombre de las iniciales del paciente en el que se descubrió por primera vez. El virus está muy extendido y se encuentra en hasta el 85% de la población adulta en general.
Permanece inactivo en individuos sanos y causa enfermedad solo cuando el sistema inmunológico se ha debilitado gravemente, como en personas con VIH / SIDA o neoplasias malignas hematológicas, y en receptores de trasplantes de órganos que reciben medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo del órgano trasplantado.
En total, la PML ocurre en aproximadamente una de cada 200,000 personas. Cada año, se estima que 4000 personas desarrollan PML en los Estados Unidos y Europa combinados.
El término «progresivo» en PML significa que la enfermedad sigue empeorando y con frecuencia conduce a daño cerebral grave. El término «multifocal» significa que el JCV causa enfermedad en múltiples partes del cerebro.
Sin embargo, es posible que una persona con LMP tenga solo una lesión cerebral en lugar de varias lesiones. El término «leucoencefalopatía» significa que la enfermedad afecta principalmente la materia blanca del cerebro o la mielina, aunque hay algunos casos raros en los que también participan las neuronas de la materia gris.
El término «multifocal» significa que el JCV causa enfermedad en múltiples partes del cerebro. Sin embargo, es posible que una persona con LMP tenga solo una lesión cerebral en lugar de varias lesiones.
Signos y síntomas de la leucoencefalopatía
Los síntomas de la PML varían de un caso a otro porque las lesiones pueden ocurrir en cualquier parte del sistema nervioso central.
La mayoría de los pacientes presentan daño neurológico subagudo, que puede incluir cierto grado de deterioro mental y una variedad de otros síntomas como pérdida de la visión, trastornos del habla, caída del rostro, debilidad, problemas de coordinación, marcha y pérdida sensorial.
Además, aproximadamente un tercio de los pacientes con LMP pueden presentar convulsiones durante el curso de su enfermedad.
El curso de la enfermedad de la PML solía considerarse invariablemente progresivo, y la mayoría de los casos no relacionados con el VIH conducían a un desenlace fatal en los meses posteriores al diagnóstico.
Sin embargo, ahora se sabe que hay un pequeño número de pacientes VIH positivos que, habiendo desarrollado PML, experimentarán una estabilización de la enfermedad y una supervivencia prolongada.
Los linfocitos CD4 + y CD8 + T son tipos de células inmunes que son de gran importancia para la salud del sistema inmunológico. Ayudan a mediar la respuesta inmune contra muchos organismos infecciosos.
En un paciente con una infección activa por VIH, los niveles de estos linfocitos están muy disminuidos. Sin embargo, los medicamentos antirretrovirales, que ahora son una parte estándar del tratamiento contra el VIH, han permitido que los linfocitos CD4 y CD8 crucen a niveles normales.
Antes de la disponibilidad de los medicamentos utilizados para combatir el VIH (antirretrovirales), solo el 10% de los pacientes VIH positivos con PML vivían más de un año.
Con el advenimiento de la terapia antirretroviral altamente activa (TARGA), la supervivencia a un año aumentó a un promedio del 50%.
La terapia TARGA aumenta los niveles de linfocitos cruciales, lo que permite al sistema inmunitario, en ciertas circunstancias, combatir el JC virus. Sin embargo, entre estos pacientes, los que son capaces de desarrollar una fuerte respuesta inmune mediada por linfocitos T que se dirigen específicamente contra el JCV tienen un mejor resultado.
Esos pacientes tienen una supervivencia de un año del 73% en comparación con el 46% para aquellos que no tienen células T capaces de reconocer JCV.
Debido a que la formación de nueva sustancia blanca por parte de las células del SNC (remielinización) no ocurre en las áreas afectadas, el 80% de los sobrevivientes de PML no experimentan mucha regresión de sus síntomas.
Pueden quedar con una disfunción neurológica permanente, similar a los pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular.
Sin embargo, los pacientes con LMP pueden tener una supervivencia prolongada de hasta 15 años y más si la causa inicial de la inmunosupresión está bajo control, por ejemplo, en pacientes infectados con VIH tratados con TARGA o en pacientes con cáncer tratados exitosamente con quimioterapia. En estos pacientes, la enfermedad ya no está activa y tienen PML quemada.
Causas de la leucoencefalopatía
El virus JC generalmente entra en el torrente sanguíneo durante la infancia. Se puede encontrar a través de análisis de sangre en niños sanos sin síntomas de PML. Debido a que el virus también se encuentra con frecuencia en la orina de individuos sanos, es posible que la infección inicial pueda ocurrir a través de la contaminación de la orina y la orina.
Después de la infección primaria, el virus permanece inactivo en los riñones y los órganos linfoides. De hecho, el JCV se puede encontrar en las muestras de orina de aproximadamente el 30% de las personas, independientemente de su estado inmunológico.
El JCV también se detectó en las muestras de médula ósea, incluidos los pacientes con LMP, VIH, leucemia y trasplante de médula ósea. receptores, pero también en la médula ósea de algunos pacientes VIH negativos sin inmunosupresión.
Otros estudios han sugerido que el JCV también está latente en el sistema digestivo normal, las amígdalas y existe una evidencia creciente de que el JCV también puede permanecer latente en el cerebro.
Los mecanismos exactos que conducen a la activación de JCV y el desarrollo de PML no se han dilucidado por completo, pero como se explicó anteriormente, la mayoría de los casos ocurren en el contexto de una disfunción inmune celular profunda.
Los estudios sobre el tipo de células sanguíneas que transportan JCV han demostrado una asociación con linfocitos B, células sanguíneas que producen principalmente anticuerpos y otros tipos de leucocitos, incluidos linfocitos T, monocitos, polimorfonucleares y plasma libre de células.
A pesar de la posible participación de las células sanguíneas en el transporte del virus JC por todo el cuerpo, el virus rara vez se detecta en los análisis de sangre de rutina de personas sanas.
Si bien se cree que la LMP generalmente es causada por la activación de un virus JC inactivo, también puede ocurrir como una nueva infección en adultos que se han vuelto gravemente comprometidos con la inmunidad.
Poblaciones afectadas
En el advenimiento de la epidemia del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), la LMP se reconoció pronto como una infección oportunista importante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que se presenta en hasta el 5% de los pacientes.
Basado en un estudio de 61 casos de LMP. de 1996 a 2003, se cree que aproximadamente el 80% de los pacientes con LMP tienen SIDA, el 13% tiene neoplasias malignas hematológicas, el 5% son receptores de trasplantes y el 2% tiene enfermedad inflamatoria crónica.
Una serie de 58 casos VIH negativos diagnosticados con LMP observados entre 1957 y 2005 indica que el 55% tiene neoplasias malignas hematológicas, el 15% tiene enfermedades inflamatorias crónicas, el 9% tiene sarcoidosis.
El 7% son receptores de trasplantes, el 7% tiene otros condiciones (cirrosis, fibrosis pulmonar), y el 7% no tiene ninguna enfermedad predisponente detectable, excepto para la edad entre 66 y 80 años.
Entre los pacientes con trastornos linfoproliferativos, como la leucemia linfocítica crónica, se ha encontrado que los pacientes tratados con ciertos medicamentos que interfieren con los ciclos de vida de las células sanguíneas (es decir, fludarabina) pueden tener un mayor riesgo de desarrollar PML.
Los estudios han demostrado una incidencia del 3% de PML en pacientes que reciben este tipo de medicamentos.
Además, se han diagnosticado casos raros de PML en pacientes VIH negativos con otros tipos de supresión de células T CD4 y CD8 inducida por fármacos o inducida por fármacos. , así como en pacientes sin fuente evidente de inmunosupresión.
En febrero de 2005, dos compañías de biotecnología, Biogen Idec y Elan, retiraron voluntariamente un nuevo fármaco prometedor para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente / remitente y la enfermedad de Crohn. La droga se llama Tysabri.
Este medicamento fue retirado del mercado después del descubrimiento de dos personas con EM que desarrollaron PML después de tomar Tysabri.
Sin embargo, después de una revisión de los datos por parte de un comité de adjudicación independiente, el «Comité Consultivo de Drogas del Sistema Nervioso Central y Periférico de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.», Tysabri pudo volver al mercado.
Ha estado disponible nuevamente a partir de agosto de 2006, para los pacientes con EM «que no han respondido adecuadamente o no pueden tolerar otros tratamientos para la EM». Se suministra a través de una distribución restringida.
A junio de 2015, se han registrado 563 casos de LMP asociada a Tysabri en pacientes con EM en el mundo, y el riesgo de LMP en esta población es de 6/1000 después de 24 meses.
Sin embargo, si los pacientes son seropositivos a JCV y han recibido medicamentos inmunosupresores antes de Tysabri, el riesgo de LMP aumenta hasta 1/90 después de 24 meses de terapia continua.
Trastornos relacionados
Leucoencefalopatía multifocal progresiva inflamatoria
Aunque los medicamentos antirretrovirales pueden ayudar a recuperarse de la PML, se ha descrito un nuevo inicio o un empeoramiento clínico de la PML poco después del inicio de la TARGA en personas infectadas por el VIH.
Esto ocurre en el contexto de una recuperación del sistema inmunitario marcada por un aumento en el recuento de células T CD4 + y una disminución de la carga viral en plasma del VIH, la cantidad de VIH en el suero humano.
Este desarrollo paradójico de la LMP suele asociarse con una reacción inflamatoria en las lesiones cerebrales y se ha denominado «síndrome inflamatorio de reconstitución inmune» (IRIS).
A pesar del empeoramiento transitorio, el resultado suele ser favorable y la resolución de la fase inflamatoria resulta en la mejoría clínica, con estudios de imágenes posteriores que muestran solo la atrofia residual clásica, pérdida de tejido cerebral secundaria a una infección previa.
Sin embargo, Se han descrito casos fatales de PML / IRIS. La espectroscopia de resonancia magnética (MRS) permite estudiar el metabolismo del cerebro y ha demostrado ser útil en el diagnóstico de PML / IRIS.
Neuropatía de células granulares del virus JC (JCV GCN)
La desmielinización del sistema nervioso central que conduce a la PML no es la única enfermedad del SNC causada por el virus JC.
Aunque la disfunción del cerebelo (una porción del cerebro ubicada hacia la parte posterior del cerebro) se encuentra con frecuencia en la LMP, estudios recientes han encontrado que los problemas de coordinación, junto con la atrofia del cerebelo, pueden ocurrir en pacientes infectados por el VIH que no tienen Lesiones de PML en el cerebelo.
Se han observado áreas de pérdida de células en la capa celular interna del cerebelo. Este nuevo síndrome se ha denominado neuronopatía de células granulares JCV (GCN JCV). Parece que es necesaria una mutación específica del virus JC para la infección de neuronas de células granulares en el cerebelo.
Más recientemente, la GCN de JCV fue También se describe en dos pacientes con esclerosis múltiple tratados con Tysabri.
Encefalopatía por virus JC (JCVE)
Se ha caracterizado otro síndrome novedoso asociado con el JCV, distinto del PML y el GCN del JCV, causado por la infección de las neuronas piramidales de la materia gris cortical del propio cerebro.
Este síndrome se asocia con disfunción cognitiva subaguda y global, y se pueden observar lesiones cerebrales en la RM en la corteza cerebral de los hemisferios cerebrales. Esta condición se denominó encefalopatía por JCV (JCVE) y está causada por una variante de JCV diferente.
Meningitis por virus JC (JCVM)
También se ha demostrado que el virus JC infecta las membranas que rodean el cerebro, causando meningitis en una persona previamente sana que presentaba dolores de cabeza y acumulación de líquido cefalorraquídeo en el cerebro (hidrocefalia).
En este paciente, no se aislaron otras causas, pero se documentó la infección directa por el virus JC de las células del plexo coroideo, que produce el LCR en el cerebro.
Diagnóstico de la leucoencefalopatía
La resonancia magnética cerebral es el primer paso para diagnosticar la LMP. La biopsia de cerebro es un enfoque secundario si la RM no es concluyente.
El líquido cefalorraquídeo, que se recolecta a través de una punción lumbar, también es una forma confiable de diagnosticar la LMP. Debido a la expansión de la población de individuos en riesgo de LMP, el diagnóstico temprano ha cobrado una importancia crítica.
Tratamiento
No existe un tratamiento específico para el JCV. En pacientes VIH positivos con PML, la optimización de TARGA es la mejor opción terapéutica, y en pacientes VIH negativos, se recomienda la eliminación o disminución de cualquier fuente potencial de inmunosupresión.
Debido a que la PML tiene una alta tasa de mortalidad, numerosos fármacos se han probado empíricamente. Cada paciente puede tener una presentación diferente y requerir una gestión personalizada.
