Es un análogo de la purina que es eficaz tanto como agente anticancerígeno como inmunosupresor, y se usa para tratar la leucemia y las enfermedades autoinmunes.
La terapia con mercaptopurina se asocia con una alta tasa de elevaciones de la aminotransferasa sérica que puede ir acompañada de ictericia. Además, la mercaptopurina se ha relacionado con casos de daño hepático agudo clínicamente aparente y tratamiento a largo plazo de la hiperplasia nodular regenerativa.
Actua de esta manera
La mercaptopurina es un análogo de la purina que actúa como un antimetabolito por antagonismo del metabolismo de la purina que produce una inhibición general del ADN, ARN y subsiguiente síntesis proteica.
La mercaptopurina también tiene actividad antiinflamatoria e inmunosupresora, inhibiendo la maduración de las células T y bloqueo de las reacciones de hipersensibilidad retardada.
La mercaptopurina se introdujo en la década de 1950 para el tratamiento de la leucemia y el linfoma y se aprobó formalmente para su uso en los Estados Unidos en 1953. Todavía se utiliza en la terapia de la leucemia linfocítica aguda y etiqueta para enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Crohn.
La mercaptopurina está disponible genéricamente y con el nombre comercial de Purinethol en tabletas de 50 mg. La dosis habitual es de 1 a 3 mg por kilogramo o de 50 a 150 mg al día, y generalmente se administra a largo plazo.
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, malestar abdominal, erupción cutánea, úlceras aftosas y supresión de la médula ósea relacionada con la dosis.
Hepatotoxicidad de la Mercaptopurina
La mercaptopurina se ha asociado con varias formas de hepatotoxicidad.
Los pacientes que reciben mercaptopurina para la leucemia a menudo tienen aumentos transitorios y asintomáticos en los niveles de aminotransferasa sérica o fosfatasa alcalina y una proporción de estos pacientes desarrollan ictericia, particularmente cuando se administra en dosis altas.
En las series de pacientes con enfermedades autoinmunes (como la enfermedad inflamatoria intestinal) tratadas con mercaptopurina, hasta el 30% desarrollaron elevaciones de la aminotransferasa sérica y estas pueden ser persistentes mientras continúe el tratamiento, resolviéndose con reducción de dosis o interrupción.
La biopsia hepática generalmente muestra esteatosis y lesión centrolobular con escasa inflamación.
La mercaptopurina también puede causar una lesión hepática aguda, clínicamente evidente, que generalmente se presenta con fatiga e ictericia y un patrón colestático o mixto de elevaciones enzimáticas séricas de 1 a 6 meses después de comenzar la terapia, pero a veces más tarde, particularmente después de un aumento en la dosis.
Los niveles de enzimas en suero a menudo no son muy altos, ciertamente no en el rango que ocurre con hepatiits virales agudos.
El sarpullido, la fiebre y la eosinofilia son poco comunes y generalmente no se encuentran autoanticuerpos. La biopsia hepática generalmente muestra una lesión mixta hepatocelular-colestásica con colestasis, necrosis hepatocelular focal, lesión del conducto biliar y cantidades variables de inflamación.
La lesión es idiosincrásica y similar a la hepatitis colestásica asociada con la azatioprina. La lesión hepática por lo general se resuelve al detenerse, pero se ha informado colestasis prolongada y algunos casos han sido fatales.
En grandes series de casos y registros, la mercaptopurina usualmente se encuentra entre las 20 principales causas de daño hepático inducido por fármacos, y si se combina con casos debidos a azatioprina [un profármaco de mercaptopurina] estaría entre las 10 causas más frecuentes.
Terapia con Mercaptopurina
La terapia crónica con mercaptopurina y otras tiopurinas puede conducir a la regeneración nodular y a la hipertensión portal sintomática.
Esta hepatotoxicidad crónica generalmente se presenta con fatiga y signos y síntomas de hipertensión portal (ascitis, várices), con anomalías leves de las enzimas hepáticas e ictericia mínima que se produce desde 6 meses hasta muchos años después del inicio de la mercaptopurina.
La biopsia hepática muestra hiperplasia nodular regenerativa sin fibrosis significativa y cantidades variables de dilatación sinusoidal y lesión de la vena central.
Este síndrome puede progresar a insuficiencia hepática, particularmente si se continúa con la mercaptopurina, pero la mejoría gradual en el tratamiento de suspensión es típica.
En raras ocasiones, el inicio de este síndrome puede ser agudo con dolor abdominal y ascitis, situación en la que la biopsia hepática generalmente muestra dilatación sinusoidal, congestión central y lesión de células endoteliales sinusoidales sugestivas de enfermedad venooclusiva, que actualmente se denomina síndrome obstructivo sinusoidal.
Típicamente, los niveles séricos de aminotransferasas y los niveles de fosfatasa alcalina son mínimamente elevados, incluso en presencia de hiperbilirrubinemia y otras manifestaciones de disfunción hepática e hipertensión portal.
Muchos casos se presentan inicialmente con trombocitopenia inexplicada, y las disminuciones progresivas en los recuentos de plaquetas pueden ser el marcador más sensible para el desarrollo de la hipertensión portal no cirrótica.
Finalmente, la terapia a largo plazo con mercaptopurina y otras tiopurinas se ha visto implicada en el desarrollo de tumores malignos, incluidos el carcinoma hepatocelular (HCC) y el linfoma de células T hepatoesplénico (HSTCL).
Ambas complicaciones son raras pero se han informado en varias docenas de informes de casos y pequeñas series de casos.
En ninguno de los casos, se ha demostrado el papel del tratamiento con tiopurina como causante de las malignas, y se han descrito casos similares en pacientes con enfermedades autoinmunes o después de un trasplante de órgano sólido que no han recibido tiopurinas.
El carcinoma hepatocelular generalmente aparece después de años de terapia con azatioprina o mercaptopurina y en ausencia de enfermedad hepática acompañante (aunque a veces con glucogenosis hepática focal).
El HCC se encuentra con mayor frecuencia en un estudio de imágenes hecho de una afección no relacionada. El pronóstico es más favorable que el de CHC asociado con cirrosis.
El linfoma de células T hepatoesplénico se ha notificado principalmente en hombres jóvenes con enfermedad inflamatoria del intestino e inmunosupresión a largo plazo con una tiopurina con o sin terapia de factor de necrosis tumoral. La presentación típica es con fatiga, fiebre, hepatoesplenomegalia y pancitopenia.
Diagnostico
El diagnóstico se realiza por médula ósea o biopsia hepática que muestra una infiltración marcada con células T malignas. HSTCL es poco sensible a la terapia antineoplásica y tiene una alta tasa de mortalidad. Puntuación de verosimilitud: A (causa bien conocida de daño hepático clínicamente aparente).
Mecanismo de acción de la Mercaptopurina
Se cree que la mercaptopurina tiene un efecto hepatotóxico directo relacionado con la dosis y se pueden reproducir tipos similares de lesiones en modelos animales.
Los efectos tóxicos de la mercaptopurina, y particularmente la mielotoxicidad, se han relacionado con niveles más altos de metilmercaptopurina, un producto de una de las rutas metabólicas del metabolismo de la mercaptopurina. La mercaptopurina experimenta un metabolismo hepático extenso a otras tiopurinas a través de tres vías diferentes.
Los pacientes con niveles bajos o una deficiencia de tiopurina metiltransferasa, que media en una de estas vías metabólicas, tienen una mayor tasa de complicaciones del uso de mercaptopurina, en particular la supresión de la médula ósea, pero es posible que no tengan un mayor riesgo de lesión hepática.
La hepatitis colestásica aguda asociada con mercaptopurina, por otro lado, es más probable debido a la reacción idiosincrásica, aunque también es más común con dosis más altas de la tiopurina.
