También conocido como carboxilato de piridoxina-pirrolidona, es un fármaco utilizado para tratar la intoxicación crónica y aguda por alcohol.
La metadoxina acelera la eliminación del alcohol de la sangre.
La metadoxina es una sal de un par de iones de piridoxina y pirrolidon carboxilato (PCA).
La piridoxina (vitamina B6) es un precursor de coenzimas que incluyen piridoxal 5′-fosfato (PLP), que acelera la degradación metabólica del etanol y previene la inactivación del trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés) por el acetaldehído.
Las enzimas dependientes de fosfato de piridoxal también desempeñan un papel en la biosíntesis de cuatro neurotransmisores importantes: serotonina (5-HT), epinefrina, norepinefrina y ácido gamma-aminobutírico.
La L-PGA está presente en la dieta y se produce de forma endógena por conversión enzimática de gamma-glutamil amino ácidos a L-PGA y aminoácidos libres.
En el sistema nervioso central (SNC), se encontró que la L-PGA tiene un papel en la composición de las moléculas neuroactivas.
Su producción se ha relacionado con la actividad hepática de la gamma-glutamil transferasa y los niveles de glutatión reducido (GSH, por sus siglas en inglés). Por último, se demostró que la L-PGA facilita la síntesis de trifosfato de adenosina al estimular la síntesis de novo de purinas.
Funciones de la vitamina B6
El fosfato de piridoxal, la forma metabólicamente activa de la vitamina B6, está involucrado en muchos aspectos del metabolismo de los macronutrientes, la síntesis de neurotransmisores, la síntesis de histamina, la síntesis y función de la hemoglobina y la expresión génica.
El fosfato de piridoxal generalmente sirve como coenzima (cofactor) para muchas reacciones, incluidas la descarboxilación, la transaminación, la racemización, la eliminación, el reemplazo y la interconversión del grupo beta. El hígado es el sitio para el metabolismo de la vitamina B6.
Metabolismo de los aminoácidos
El piridoxal fosfato es un cofactor en la biosíntesis de cinco neurotransmisores importantes: serotonina, dopamina, epinefrina, norepinefrina y ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés). El piridoxal fosfato también participa en la síntesis de histamina.
Las transaminasas descomponen los aminoácidos con fosfato de piridoxal como cofactor. La actividad adecuada de estas enzimas es crucial para el proceso de mover grupos amina de un aminoácido a otro.
La serina racemasa que sintetiza el neuromodulador d-serina a partir de su enantiómero es una enzima dependiente de fosfato de piridoxal.
El piridoxal fosfato es una coenzima necesaria para la función adecuada de las enzimas cistationina sintasa y cistationasa. Estas enzimas catalizan reacciones en el catabolismo de la metionina. Parte de esta vía (la reacción catalizada por la cistationasa) también produce cisteína.
La selenometionina es la forma dietética primaria del selenio. El piridoxal fosfato es necesario como un cofactor para las enzimas que permiten que se use el selenio de la forma dietética.
El fosfato de piridoxal también desempeña un papel de cofactor en la liberación de selenio a partir de selenohomocisteina para producir selenuro de hidrógeno, que luego se puede utilizar para incorporar selenio en selenoproteínas.
Se requiere fosfato de piridoxal para la conversión de triptófano a niacina, por lo que el bajo nivel de vitamina B6 perjudica esta conversión.
Metabolismo de la glucosa
El piridoxal fosfato es una coenzima requerida de la glucógeno fosforilasa, la enzima necesaria para que se produzca la glucogenólisis.
El fosfato de piridoxal puede catalizar las reacciones de transaminación que son esenciales para proporcionar aminoácidos como sustrato para la gluconeogénesis.
Metabolismo lipídico
El fosfato de piridoxal es un componente esencial de las enzimas que facilitan la biosíntesis de los esfingolípidos. Particularmente, la síntesis de ceramida requiere fosfato de piridoxal.
En esta reacción, la serina se descarboxila y se combina con palmitoil-CoA para formar esfinganina, que se combina con un acil-CoA graso para formar dihidroceramida. La dihidroceramida se desaturó aún más para formar ceramida.
Además, la descomposición de los esfingolípidos también depende de la vitamina B6, ya que la esfingosina-1-fosfato liasa, la enzima responsable de descomponer la esfingosina-1-fosfato, también es dependiente del fosfato de piridoxal.
Síntesis y función de la hemoglobina
El piridoxal fosfato ayuda en la síntesis de la hemoglobina, al servir como una coenzima para la enzima sintasa de ácido aminolevulínico. También se une a dos sitios en la hemoglobina para mejorar la unión al oxígeno de la hemoglobina.
La expresión génica
El piridoxal fosfato se ha implicado en aumentar o disminuir la expresión de ciertos genes. El aumento de los niveles intracelulares de la vitamina conduce a una disminución en la transcripción de glucocorticoides.
Además, la deficiencia de vitamina B6 conduce al aumento de la expresión génica del ARN mensajero de la albúmina (ARNm).
Además, el fosfato de piridoxal influye en la expresión de la glucoproteína IIb al interactuar con diversos factores de transcripción. El resultado es la inhibición de la agregación plaquetaria.
Efectos secundarios de la metadoxina
La metadoxina se usa en el tratamiento de la intoxicación alcohólica grave y prolongada. Este medicamento funciona acelerando la eliminación del alcohol de la sangre.
También se está utilizando hoy en día para el tratamiento del SHDA (síndrome de hiperactividad con déficit de atención) y el síndrome de X frágil.
No siempre se producen efectos secundarios ni reacciones desfavorables durante el tratamiento con metadoxina, lo que confirma la seguridad de esta molécula.
Pero se ha reportado que al usar Metadoxine puede experimentar efectos secundarios de diarrea, erupción cutánea, somnolencia y adormecimiento. Si sus reacciones no desaparecen, incluso después de unos días, visite a su médico de inmediato.
Antes de comenzar su tratamiento con Metadoxine, hable con su médico si:
Está tomando medicamentos recetados o no, vitaminas, suplementos herbales y dietéticos, está embarazada, planea quedar embarazada o está amamantando a un bebé o ha sido programada para cualquier cirugía en un futuro próximo.
La dosis de Metadoxine la determina su médico, teniendo en cuenta su edad, sexo, historial médico, condición actual y respuestas al tratamiento.
En general, la dosis prescrita es de unos 500-1000 mg por día. Trate de tomar sus dosis a la misma hora cada día.
Usos médicos
Como tratamiento para la intoxicación por alcohol y la enfermedad hepática, la metadoxina generalmente se administra por vía intravenosa como formulación de liberación inmediata.
Intoxicación aguda por alcohol
En estudios clínicos, se ha informado que la metadoxina reduce la vida media del etanol en voluntarios sanos y en pacientes con intoxicación aguda.
Para acelerar el metabolismo del alcohol y el acetaldehído en cetonas superiores menos tóxicas y mejorar su depuración urinaria.
Para restaurar variables de laboratorio como alcohol, amoníaco, γ-GT y alanina aminotransferasa; y para mejorar los síntomas clínicos de intoxicación por alcohol, incluida la agitación psicomotora, la depresión, la agresividad y los trastornos del equilibrio.
También hay evidencia de que la metadoxina tiene un efecto en la reducción del deseo por el alcohol.
Los datos de estudios clínicos también respaldan el efecto de la metadoxina en la reducción de los índices de necrosis de las células hepáticas y la acumulación de grasa en el hígado graso alcohólico.
Enfermedad del hígado
La metadoxina puede bloquear la etapa de diferenciación de los preadipocitos mediante la inhibición de la fosforilación de CREB y la unión al elemento de respuesta cAMP, reprimiendo así la proteína b de unión a CCAAT/potenciador durante la adipogénesis inducida por hormonas.
Se ha demostrado que la metadoxina, administrada en forma de liberación inmediata en dosis de 300 mg dos veces al día a 500 mg tres veces al día durante 3 meses, mejora los índices bioquímicos de la función hepática y reduce la evidencia ultrasónica de la enfermedad del hígado graso.
Farmacología
El abuso del alcohol y el alcoholismo son responsables de una amplia variedad de problemas médicos. El aspecto farmacoterapéutico del alcoholismo incluye el uso de drogas, con diferentes acciones y objetivos.
Entre ellos, la metadoxina parece ser de interés. La metadoxina es capaz de acelerar la eliminación del alcohol de la sangre y los tejidos, para ayudar a restaurar la estructura funcional del hígado y aliviar los trastornos neuro-psicológicos asociados con la intoxicación por alcohol.
La metadoxina también parece ser segura; en más de 15 años de vigilancia posterior a la comercialización, solo se monitorizaron eventos menores específicos e irreversibles en pacientes expuestos al tratamiento.
Mecanismo de acción
La metadoxina es un antagonista selectivo del subtipo de receptor de serotonina 5-HT2B y muestra una alta afinidad con el transportador de ácido gamma-aminobutírico.
El ensayo enzimático in vitro reveló que la metadoxina reducía la actividad de la enzima transaminasa del ácido gamma-aminobutírico, responsable de la degradación del ácido gamma-aminobutírico.
Los estudios electrofisiológicos también mostraron que la metadoxina aumentaba la transmisión sináptica GABAérgica inhibidora a través de un efecto presináptico.
Como no afecta los niveles de dopamina, norepinefrina o serotonina, la metadoxina muestra un mecanismo de acción novedoso como un modulador de ácido gamma-aminobutírico independiente de monoamina.
En estudios con animales, la metadoxina aumentó la actividad de la enzima acetaldehído deshidrogenasa, evitó la disminución de la actividad del alcohol deshidrogenasa en ratas alimentadas con etanol.
Aceleró el plasma y el aclaramiento urinario del etanol, inhibió el aumento de ésteres de ácidos grasos en el hígado de ratas tratadas con etanol, previno la formación de hígado graso en ratas expuestas a una dosis de etanol suficiente para inducir hígado graso.
Aumento los niveles de glutatión en los hepatocitos de ratas intoxicadas de forma aguda y crónica con alcohol.
Previno el agotamiento del glutatión, el daño por la peroxidación de lípidos, la deposición de colágeno y el TNF Secreciones α inducidas por alcohol y acetaldehído en hepatocitos y células estrelladas hepáticas.
Historia
La metadoxina se usa predominantemente como formulación de liberación inmediata de metadoxina en países en vías de desarrollo para la intoxicación alcohólica aguda y la enfermedad hepática alcohólica crónica. Los nombres alternativos incluyen:
- Abrixone (Eurodrug, México). Alcotel (Il Yang, Corea del Sur). Ganxin (Qidu Pharmaceutical, China).
- Metadoxil (Baldacci, Georgia; Baldacci, Italia; Baldacci, Lituania; CSC, Federación de Rusia; Eurodrug, Colombia; Eurodrug, Hungría; Eurodrug, Tailandia)
- NEXT LABS (India). Alkodez ІС (Ucrania). Viboliv (Dr. Reddy’s, India). EXTOL (Next Labs, India). Xin Li De (Zhenyuan Pharm, China).
Investigación
Desorden hiperactivo y deficit de atención
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad es uno de los trastornos neuroconductuales más comunes de la infancia y se encuentra entre las afecciones de salud crónicas más prevalentes que afectan a los niños en edad escolar.
Los síntomas principales del trastorno por déficit de atención con hiperactividad incluyen falta de atención, dificultad para mantenerse enfocado, hiperactividad e impulsividad.
La metadoxina mostró un efecto de mejora de la cognición en el modelo animal de reconocimiento social de ratas.
Se desarrolló una formulación de liberación prolongada de metadoxina (MDX), que combina formulaciones de liberación inmediata y lenta de metadoxina en una dosis oral única, para prolongar la vida media del fármaco y permitir el uso de metadoxina en indicaciones que requieren un tratamiento terapéutico más prolongado, tales como trastornos relacionados con el deterioro cognitivo.
La metadoxina ha demostrado mejoras significativas y clínicamente significativas en múltiples medidas de cognición, síntomas de trastorno de hiperactividad con déficit de atención y calidad de vida en múltiples estudios de adultos con trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
Varios estudios de trastorno de hiperactividad con déficit de atención en la Fase II demostraron una señal consistente de eficacia que alcanzó significación estadística.
Medida por pruebas neuropsicológicas (como la Prueba de Variables de Atención (PVA) computarizada en entornos agudos) y escalas clínicas (en estudios de administración crónica).
Sin eventos adversos graves relacionados con el tratamiento o diferencias importantes en los perfiles de eventos adversos entre los grupos de fármaco y placebo.
Los eventos adversos más comunes fueron náuseas, fatiga y dolor de cabeza. Un estudio de fase 3 en 300 adultos con trastorno por déficit de atención con hiperactividad se completó en 2014.
Alcobra Ltd., que estaba llevando a cabo el ensayo de Fase III, anunció el 17 de enero de 2017 que el medicamento había fallado el ensayo.
El anuncio de la falla se produjo una semana después de que Alcobra ganó el acuerdo de la Administración de Alimentos y Medicamentos para revisar los datos recopilados y considerarlos en una futura presentación para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
La Administración de Alimentos y Medicamentos también acordó cambiar una retención clínica completa para el ensayo a una suspensión clínica parcial.
Pendiente de revisión y aprobación del protocolo propuesto por la compañía para un estudio de Fase I de 6 meses para evaluar la relevancia potencial de los hallazgos adversos observados a largo plazo.
Estudios a largo plazo con animales sobre la metadoxina en relación con la exposición humana, dijo Alcobra.
Síndrome X frágil
El síndrome de X frágil (SXF) es un trastorno genético que es la causa genética más común de discapacidad intelectual y autismo.
Las personas con síndrome de X Frágil a menudo tienen una serie de síntomas conductuales, que incluyen deterioro cognitivo, falta de atención, hiperactividad, impulsividad, síntomas autistas, timidez, agresión, ansiedad, aleteo de manos, mordidas de manos y una alta sensibilidad al contacto.
El trastorno del espectro autista se observa en aproximadamente el 30% de los hombres y en el 20% de las mujeres con síndrome de X frágil, y un 30% adicional de las personas con síndrome de X frágil muestran síntomas autistas sin tener el diagnóstico de autismo.
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad se diagnostica comúnmente en el síndrome de X frágil y se ha informado que ocurre en el 59-80% de las personas con síndrome de X frágil.
En un modelo animal con síndrome X frágil (modelo de ratón knockout Fmr1), el tratamiento con metadoxina mejoró:
- Los problemas de comportamiento del aprendizaje, la memoria y la interacción social e invirtió la sobreactivación de los biomarcadores Akt y la quinasa regulada por señal extracelular (ERK, por sus siglas en inglés) en sangre y cerebro de juvenil y ratones adultos.
- La metadoxina también demostró la restauración de la morfología neuronal anormal y redujo la exagerada producción de proteínas basales, ambas implicadas en la fisiopatología del síndrome de X frágil y se presume que son responsables del deterioro del aprendizaje y la memoria.
La seguridad y la eficacia de la metadoxina en adolescentes y adultos con síndrome de X frágil se evaluaron en un estudio de Fase II, que se completó en 2015.
