Comercializada con el nombre Daraprim, es un medicamento utilizado con leucovorina para tratar la toxoplasmosis y la cistodisporosis.
También se usa con dapsona como una opción de segunda línea para prevenir la neumonía por Pneumocystis jirovecii (antiguamente conocido como P. carinii) en personas con VIH/SIDA.
Anteriormente se usaba para la malaria pero ya no se recomienda debido a la resistencia. La pirimetamina se toma por vía oral.
Los efectos secundarios comunes incluyen malestar gastrointestinal, reacciones alérgicas severas, supresión de la médula ósea. No debe ser usado por personas con deficiencia de folato que haya resultado en anemia.
Existe la preocupación de que pueda aumentar el riesgo de cáncer. Aunque ocasionalmente se usa durante el embarazo, no está claro si la pirimetamina es segura para el bebé.
La pirimetamina se clasifica como un antagonista del ácido fólico. Funciona inhibiendo el metabolismo del ácido fólico y, por lo tanto, la producción de ADN.
Su médico le recetará otro medicamento (ácido fólico/folínico) para prevenir problemas de sangre causados por la pirimetamina.
La pirimetamina se descubrió en 1952 y entró en uso médico en 1953. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más efectivos y seguros que se necesitan en un sistema de salud.
En los Estados Unidos en 2015 no estaba disponible como medicamento genérico y el precio aumentó de 13.50 USD a 750 USD por tableta (75,000 USD por un tratamiento).
En otras partes del mundo está disponible como genérico y cuesta tan poco como 0.05 a 0.10 USD por dosis.
Cómo usar la tableta de pirimetamina
Tome este medicamento por vía oral, generalmente una o dos veces al día, o según las indicaciones de su médico. Tome este medicamento con alimentos para disminuir las náuseas y los vómitos.
Si el vómito es severo o continúa, su médico puede reducir su dosis o indicarle que deje de tomar este medicamento. Siga las explicaciones de su médico tratante escrupulosamente.
Beba muchos líquidos para prevenir problemas renales si está tomando un medicamento con pirimetamina.
La tableta de pirimetamina funciona mejor cuando la cantidad de medicamento en su sistema se conserva en un nivel invariable.
Por lo tanto, tome este medicamento y otros antiparasitarios con regularidad, exactamente como lo haya recetado su médico. Para ayudarte a recordar, de tomar la tableta de pirimetamina a la misma hora todos los días.
La dosis recetada por el médico tratante se basa en su afección médica, el tipo de infección, edad del paciente y respuesta al tratamiento. El tiempo que tomará este medicamento depende de su infección.
Su médico debe ajustar cuidadosamente su dosis para tratar su infección y prevenir efectos secundarios graves. No tome más o menos del medicamento de pirimetamina de lo recetado. No deje de tomarlo antes de completar esta receta a menos que su médico se lo indique, incluso si se siente mejor.
Saltarse o cambiar su dosis sin la aprobación de su médico puede aumentar la cantidad de parásitos, hacer que la infección sea más difícil de tratar (resistente) o empeorar los efectos secundarios.
Dosis y administración
La pirimetamina a menudo se administra en combinación con otros medicamentos.
Quimioprofilaxis de la malaria: adultos y niños mayores de 10 años, 25 mg una vez a la semana; niños de 5 a 10 años, 12.5 mg una vez a la semana; bebés y niños menores de 5 años, 6,25 mg una vez a la semana.
La profilaxis debe comenzar 1 semana antes de la llegada al área endémica y continuarse una vez a la semana. Al regresar a un área no malárica, la dosis debe mantenerse por otras 4 semanas.
Los regímenes planificados para incluir la curación supresiva deben extenderse a través de períodos característicos de recrudescencia temprana y recaídas tardías durante al menos 10 semanas en cada caso.
Tratamiento de ataques agudos: use pirimetamina en áreas donde solo existen plasmodios susceptibles. El medicamento no se recomienda solo en el tratamiento de ataques agudos de malaria en personas no inmunes.
Los esquizonticidas de acción rápida (cloroquina, amodiaquina, quinacrina o quinina) están indicados para el tratamiento de ataques agudos. Sin embargo, la dosis conjunta de pirimetamina de 25 mg al día durante 2 días iniciará el control de la transmisión y la cura supresiva.
En caso de que surjan circunstancias en las que la pirimetamina debe usarse sola en personas semiinmunes, la dosis para adultos para un ataque agudo es de 50 mg diarios durante 2 días; niños de 4 a 10 años pueden recibir 25 mg diarios durante 2 días.
En cualquier caso, la curación clínica debe ser seguida por el régimen de una vez por semana descrito anteriormente. La pirimetamina se debe administrar simultáneamente con sulfaleno o sulfadoxina como dosis única.
Adultos y niños mayores de 14 años, 50 a 75 mg de pirimetamina con 1 a 1.5 g de sulfaleno o sulfadoxina; niños de 9 a 14 años, 50 mg de pirimetamina con 1 g de sulfaleno o sulfadoxina.
Niños de 4 a 8 años, 25 mg de pirimetamina con 500 mg de sulfaleno o sulfadoxina; niños menores de 4 años, 12.5 mg de pirimetamina con 250 mg de sulfaleno o sulfadoxina.
Una sola dosis es suficiente para eliminar los parásitos asexuales de la sangre de la mayoría de los pacientes.
Toxoplasmosis: la pirimetamina debe administrarse simultáneamente con sulfadiazina u otra sulfonamida.
Adultos y niños mayores de 6 años, una dosis inicial de 50 mg de pirimetamina seguida de 25 mg de pirimetamina administrada diariamente con 150 mg/kg (máximo 4 g) de sulfadiazina al día en 4 dosis divididas.
Niños de 2 a 6 años, una dosis inicial de 25 mg de pirimetamina seguida de 12,5 mg de pirimetamina administrada diariamente con 150 mg/kg (máximo 2 g) de sulfadiazina al día en 4 dosis divididas.
Niños de 10 meses a 2 años, 12.5 mg de pirimetamina administrados diariamente con 150 mg/kg (máximo 1.5 g) de sulfadiazina diariamente en 4 dosis divididas.
Lactantes de 3 a 9 meses: 6,25 mg de pirimetamina administrados diariamente con 100 mg/kg (máximo 1 g) de sulfadiazina al día en 4 dosis divididas.
Lactantes menores de 3 meses, 6,25 mg de pirimetamina en días alternos administrados con 100 mg/kg (750 mg como máximo) de sulfadiazina administrada en 4 dosis divididas en días alternos.
Tratamiento: el tratamiento debe continuarse durante 3 a 6 semanas. Es posible que deba reducir su dosis a la mitad después de haber estado tomando pirimetamina durante 1 a 3 semanas (después de 2 a 4 días para un niño).
Si se indica una terapia adicional, debe transcurrir un período de 2 semanas entre los tratamientos. Tómelo con alimentos si la pirimetamina le produce malestar estomacal o afecta el apetito.
Usos médicos
La pirimetamina generalmente se administra con una sulfonamida y ácido folínico.
Se utiliza para el tratamiento de la toxoplasmosis, la actinomicosis y la isosporiasis, y para el tratamiento y la prevención de la neumonía por Pneumocystis jirovecii.
Toxoplasmosis
La pirimetamina también se usa en combinación con sulfadiazina para tratar la toxoplasmosis activa. Los dos fármacos se unen a los mismos objetivos enzimáticos que las drogas trimetoprima y sulfametoxazol – dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa, respectivamente.
La pirimetamina también se ha utilizado en varios ensayos para tratar la retinocoroiditis.
Consideración de embarazo
La pirimetamina se etiqueta como categoría de embarazo C en los Estados Unidos. Hasta la fecha, no hay pruebas suficientes sobre sus riesgos en el embarazo o sus efectos sobre el feto.
Malaria
Es principalmente activo contra Plasmodium falciparum, pero también contra Plasmodium vivax. Debido a la aparición de cepas de P. falciparum resistentes a la pirimetamina, la pirimetamina sola rara vez se usa ahora.
En combinación con una sulfonamida de acción prolongada como la sulfadiazina, se utilizó ampliamente, como en Fansidar, aunque la resistencia a esta combinación está aumentando.
Contraindicaciones y precauciones
En áreas de resistencia conocida o sospechada a la pirimetamina o compuestos relacionados, se debe usar un profiláctico alternativo.
Aunque su médico le recetará ácido fólico/folínico para prevenir niveles bajos de folato. La pirimetamina está contraindicada en personas con anemia por deficiencia de folato.
El uso de pirimetamina durante el embarazo podría dañar al bebé nonato. Use un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo mientras toma este medicamento, e informe a su médico si queda embarazada.
El tratamiento está indicado solo para las mujeres cuyas pruebas serológicas se vuelven positivas durante el embarazo y las mujeres que muestran títulos crecientes de anticuerpos contra Toxoplasma durante el embarazo.
Aunque los ojos a veces se ven afectados durante un ataque agudo adquirido, la mayoría de las autoridades consideran que la toxoplasmosis ocular suele ser una manifestación tardía de una infección congénita.
Por lo tanto, en la mayoría de los casos, la enfermedad ocular no refleja un peligro para el feto. Las mujeres embarazadas deben tratarse solo en presencia de títulos crecientes o si la lesión ocular amenaza la visión materna.
Se recomienda la administración concurrente de ácido folínico cuando se usa pirimetamina para el tratamiento de la toxoplasmosis durante el embarazo.
En la toxoplasmosis, los riesgos que resultan de la administración de altas dosis de pirimetamina deben ser balanceados contra los peligros del aborto o la malformación fetal debido a la infección.
Se cree que la toxoplasmosis no infecta al feto antes de la sexta semana de embarazo y solo raramente durante la placentación temprana.
La pirimetamina debe usarse con precaución en pacientes con trastornos hepáticos o renales. La pirimetamina puede exacerbar la deficiencia de folato debido a una enfermedad innata o malnutrición.
Cuando se administra una sulfonamida en combinación, se debe garantizar una ingesta adecuada de líquidos para minimizar el riesgo de cristaluria.
La dosis de pirimetamina requerida para el tratamiento de la toxoplasmosis es de 10 a 20 veces la dosis recomendada de antipalúdico y se acerca al nivel tóxico. Si aparecen signos de deficiencia de ácido fólico, reduzca la dosis o interrumpa el medicamento según la respuesta del paciente.
El ácido folínico se puede administrar en una dosis de 5 a 15 mg por vía oral, i.v. o im. diariamente durante 3 días, o según sea necesario para producir un retorno de plaquetas deprimidas o recuentos de glóbulos blancos a niveles seguros.
Advierta a los pacientes que mantengan la pirimetamina fuera del alcance de los niños ya que la ingestión accidental ha ocasionado la muerte.
La dosis recomendada para la supresión de la malaria no debe excederse. En pacientes que reciben una dosis alta, como para el tratamiento de la toxoplasmosis, se deben realizar recuentos hemáticos semanales, incluidos recuentos de plaquetas.
En pacientes con trastornos convulsivos se recomienda una dosis menor de «inicio» (para toxoplasmosis) para evitar la posible toxicidad del sistema nervioso de la pirimetamina.
Efectos secundarios
Antes de usar este medicamento, informe a su médico o farmacéutico su historial médico, especialmente de:
Convulsiones, problemas renales, problemas hepáticos, cierto tipo de recuento bajo de glóbulos rojos (anemia megaloblástica debido a niveles bajos de ácido fólico).
Niveles bajos de ácido fólico en otros afecciones (como desnutrición, problemas con la absorción de alimentos, alcoholismo), bajos recuentos de glóbulos rojos/blancos, recuento bajo de células sanguíneas (plaquetas).
Cuando se usan dosis más altas, como en el tratamiento de la toxoplasmosis, la pirimetamina puede causar síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, glositis, anorexia y diarrea.
También se observa una erupción, que puede ser indicativa de una reacción de hipersensibilidad, particularmente en combinación con sulfonamidas. Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen ataxia, temblores y convulsiones.
También pueden ocurrir efectos secundarios hematológicos como trombocitopenia, leucopenia y anemia.
Algunas personas que usan este medicamento pueden desarrollar efectos secundarios graves, incluidos problemas de sangre, especialmente a dosis más altas.
Este riesgo se puede reducir con el uso de ácido fólico/folínico y análisis de sangre regulares. Informe a su médico de inmediato si presenta cualquiera de estos síntomas:
Fácil aparición de moretones/sangrado, signos de infección grave (como fiebre alta, escalofríos intensos, dolor de garganta persistente), signos de recuento bajo de glóbulos rojos (como cansancio intenso, labios pálidos uñas y piel), ritmo cardíaco acelerado, respiración con actividades habituales, lengua hinchada/dolorosa.
Obtenga atención médica de inmediato si presenta efectos secundarios muy graves, que incluyen: orina con sangre/rosada, dolor en el pecho, latido cardíaco lento, acelerado o irregular.
Si nota otros efectos no mencionados anteriormente, comuníquese con su médico o farmacéutico.
Interacciones
Las interacciones con otros medicamentos pueden cambiar el funcionamiento de la pirimetamina, sus medicamentos o aumentar el riesgo de efectos secundarios graves.
Otros agentes antifolato como el metotrexato y el trimetoprim pueden potenciar las acciones antifolato de la pirimetamina, lo que conduce a una posible deficiencia de folato, anemia y otras discrasias sanguíneas.
Algunos productos que pueden interactuar con este medicamento incluyen:
- Lorazepam, penicilamina, sulfamidas (como sulfametoxazol).
- Medicamentos que pueden disminuir los niveles de folato (como fenitoína, trimetoprima).
- Medicamentos que pueden disminuir los recuentos sanguíneos (como proguanil, zidovudina, quimioterapia), incluyendo metotrexato, daunorrubicina y citosina.
Mecanismo de acción
La pirimetamina interfiere con la regeneración del ácido tetrahidrofólico a partir del dihidrofolato mediante la inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato reductasa.
El ácido tetrahidrofólico es esencial para la síntesis de ADN y ARN en muchas especies, incluidos los protozoos. También se ha encontrado que la pirimetamina reduce la expresión de SOD1, una proteína clave involucrada en la esclerosis lateral amiotrófica.
Otros medicamentos
La pirimetamina generalmente se administra con ácido folínico y sulfadiazina.
Las sulfonamidas (por ejemplo, sulfadiazina) inhiben la dihidropteroato sintetasa, una enzima que participa en la síntesis de ácido fólico a partir del ácido para-aminobenzoico.
Por lo tanto, las sulfonamidas funcionan sinérgicamente con la pirimetamina mediante el bloqueo de una enzima diferente necesaria para la síntesis de ácido fólico.
El ácido folínico (leucovorina) es un derivado del ácido fólico convertido a tetrahidrofolato, la principal forma activa de ácido fólico, in vivo, sin depender de dihidrofolato reductasa.
El ácido folínico reduce los efectos secundarios relacionados con la deficiencia de folato en el paciente.
Mecanismo de resistencia
La resistencia a la pirimetamina es generalizada. Las mutaciones en el gen de la malaria para la dihidrofolato reductasa pueden reducir su efectividad.
Estas mutaciones disminuyen la afinidad de unión entre la pirimetamina y la dihidrofolato reductasa a través de la pérdida de enlaces de hidrógeno y las interacciones estéricas.
Historia
La científica estadounidense galardonada con el Premio Nobel Gertrude Elion desarrolló la droga en Burroughs-Wellcome (ahora parte de GlaxoSmithKline) para combatir la malaria. La pirimetamina ha estado disponible desde 1953.
En 2010, GlaxoSmithKline vendió los derechos de comercialización de Daraprim a CorePharma. Impax Laboratories buscó comprar CorePharma en 2014 y completó la adquisición, que incluye Daraprim, en marzo de 2015.
En agosto de 2015, los derechos fueron comprados por Turing Pharmaceuticals. Posteriormente, Turing se hizo conocido por una controversia sobre el alza de los precios cuando elevó el precio de una dosis del medicamento en el mercado de los EE. UU. De US $ 13,50 a US $ 750, un aumento de 5,500%.
Disponibilidad y precio
En los Estados Unidos, a partir de 2015, con la adquisición por parte de productos farmacéuticos Turing de los derechos de comercialización de los Estados Unidos para las tabletas Daraprim, Daraprim se convirtió en un elemento de farmacia de especialidad única y el precio de Daraprim aumentó.
El costo de un curso mensual para una persona con una dosis de 75 mg aumentó a aproximadamente $ 75,000/mes, o $ 750 por tableta.
Los pacientes ambulatorios ya no pueden obtener Daraprim de su farmacia comunitaria, pero solo a través de una única farmacia de dispensación, farmacia especializada Walgreens, y las instituciones ya no pueden ordenar a su mayorista general, pero tienen que abrir una cuenta con el programa Daraprim Direct.
Las presentaciones de Retrophin, una compañía encabezada por Martin Shkreli, CEO de Turing, desde donde Turing adquirió los derechos de Daraprim.
Sugieren que un sistema cerrado de distribución podría evitar que los competidores genéricos obtengan legalmente los medicamentos para los estudios de bioequivalencia requeridos por la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobación de un medicamento genérico.
Martin Shkreli, CEO de Turing, defendió el alza del precio al decir: «Si hubiera una compañía que estaba vendiendo un Aston Martin al precio de una bicicleta, y compramos esa compañía y le pedimos que cobre los precios de Toyota, no lo hago». creo que eso debería ser un crimen «.
Como resultado de la reacción violenta, Shkreli contrató a una firma de relaciones públicas para ayudar a explicar el movimiento de su fondo. Productos farmacéuticos Turing anunció el 24 de noviembre de 2015 «que, después de todo, no reduciría el precio de lista de ese medicamento», pero ofrecerán varios programas de asistencia al paciente.
Sin embargo, el periodista del New York Times, Andrew Pollack, señaló que estos programas «son estándar para las empresas que venden medicamentos extremadamente caros. Permiten a los pacientes obtener el medicamento y al mismo tiempo trasladar la mayor parte de los costos a compañías de seguros y contribuyentes».
El aumento de precios ha sido ferozmente criticado por grupos de médicos como HIV medicina asociados y enfermedades infecciosas sociedad de américa.
En 2016, un grupo de estudiantes de secundaria de la Gramática de Sydney con el apoyo de la Universidad de Sydney preparó la pirimetamina como una ilustración de que la síntesis es comparativamente fácil y el aumento de precios injustificable.
Shkreli dijo que los alumnos no eran competencia, probablemente porque los estudios de bioequivalencia necesarios requieren una muestra del medicamento existente provisto directamente por la compañía, y no simplemente comprado en una farmacia, lo que Turing podría negarse a proporcionar.
En la India, más de una docena de compañías farmacéuticas fabrican y venden tabletas de pirimetamina, y hay disponibles múltiples combinaciones de pirimetamina genérica por un precio que oscila entre US $ 0,04 y US $ 0,10 cada una (3-7 rupias).
En el Reino Unido, el mismo medicamento está disponible en GSK a un costo de US $ 20 (£ 13) por 30 tabletas (alrededor de $ 0.66 cada una).
En Australia, el medicamento está disponible en la mayoría de las farmacias a un costo de US $ 9.35 (A $ 12.99) por 50 tabletas (alrededor de US $ 0.18 cada una).
En Brasil, el medicamento está disponible por R $ 0.07 por píldora, o alrededor de US $ 0.02.
En Canadá, se informó que el medicamento se suspendió en 2013, pero los hospitales pueden fabricar el medicamento en la empresa cuando sea necesario.
A partir de diciembre de 2015, Daraprim importó a Canadá directamente desde GlaxoSmithKline plc (GSK) UK y está disponible en una farmacia en línea por US $ 2.20 por tableta.
En Suiza, el medicamento está disponible por US $ 9.45 (CHF9.05) por 30 tabletas (alrededor de US $ 0.32 por pieza).
El 22 de octubre de 2015, Imprimis Pharmaceuticals anunció que ha puesto a disposición formulaciones compuestas y personalizables de pirimetamina y leucovorina en cápsulas para tomarse por vía oral desde $ 99.00 por una botella de 100 unidades en los Estados Unidos.
Investigación
En 2011, los investigadores descubrieron que la pirimetamina puede aumentar la actividad de β-hexosaminidasa, lo que podría ralentizar la progresión de la enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío. Está siendo evaluado en ensayos clínicos como un tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica.
