Son una de las clases de antibacterianos recetados más comúnmente en el mundo y se usan para tratar una variedad de infecciones bacterianas en humanos.
Debido al amplio uso (y uso excesivo) de estas drogas, la cantidad de cepas bacterianas resistentes a quinolonas ha estado creciendo constantemente desde la década de 1990.
Como es el caso con otros agentes antibacterianos, el aumento de la resistencia a las quinolonas amenaza la utilidad clínica de esta importante clase de fármacos. Las quinolonas actúan convirtiendo sus objetivos, girasa y topoisomerasa en enzimas tóxicas que fragmentan el cromosoma bacteriano.
Esta revisión describe el desarrollo de las quinolonas como antibacterianos, la estructura y la función de la girasa y la topoisomerasa, y la base mecánica de la acción de las quinolonas contra sus objetivos enzimáticos.
A continuación, analizará los siguientes tres mecanismos que disminuyen la sensibilidad de las células bacterianas a las quinolonas:
La resistencia mediada por el objetivo: es la forma más común y clínicamente significativa de resistencia. Es causada por mutaciones específicas en girasa y topoisomerasa que debilitan las interacciones entre las quinolonas y estas enzimas.
La resistencia mediada por plásmidos: es el resultado de elementos extracromosómicos que codifican proteínas que interrumpen las interacciones entre las quinolonas y las enzimas, alteran el metabolismo de los fármacos o aumentan el flujo de salida de las quinolonas.
La resistencia mediada por cromosomas: es el resultado de la subexpresión de las porinas o la sobreexpresión de las bombas de eflujo celular, que disminuyen las concentraciones celulares de quinolonas.
Finalmente, esta revisión discutirá los avances recientes en nuestra comprensión de cómo las quinolonas interactúan con girasa y topoisomerasa y cómo las mutaciones en estas enzimas causan resistencia.
Estos últimos hallazgos sugieren enfoques para el diseño de nuevos medicamentos que muestran una actividad mejorada contra cepas resistentes
Durante un período de unas pocas décadas, las quinolonas se han transformado de una clase pequeña y sin importancia de medicamentos utilizados principalmente para tratar las infecciones del tracto urinario a algunos de los antibacterianos recetados más comúnmente en el mundo.
Hoy en día, se usan para tratar una amplia variedad de infecciones bacterianas Gram-negativas y Gram-positivas. Lamentablemente, el uso de quinolonas se ve amenazado por la aparición creciente de resistencia, que se ha observado en todas las especies que se tratan con esta clase de fármacos.
Los objetivos celulares para las quinolonas son las topoisomerasas tipo bacterianas, girasa y topoisomerasa. El trabajo reciente ha ayudado a definir cómo las quinolonas interactúan con estas enzimas y cómo las mutaciones en girasa o topoisomerasa pueden llevar a la resistencia
Además, se han descrito mecanismos de resistencia adicionales causados por interacciones proteicas alteradas, metabolismo farmacológico y captación y / o flujo de salida.
En esta revisión se analizarán nuestros conocimientos actuales sobre el mecanismo y la resistencia de las quinolonas y cómo puede esa información ser utilizado para diseñar medicamentos que sean capaces de superar las formas más comunes de resistencia.
Para llevar a cabo sus funciones fisiológicas críticas, la girasa y la topoisomerasa generan roturas bicatenarias en el cromosoma bacteriano.
Por lo tanto, si bien son esenciales para la supervivencia celular, estas enzimas tienen el potencial de fragmentar el genoma. Quinolonas aprovechan esta última, y potencialmente letal, células características y matar al aumentar la concentración de la enzima.
Por lo tanto, estos fármacos se denominan «venenos de topoisomerasa» porque convierten la girasa y la topoisomerasa en toxinas celulares. En contraste, los «inhibidores catalíticos» bloquean las funciones catalíticas generales de estos enzimas sin aumentar los niveles de cadenas de ADN se rompe.
Las quinolonas se unen de manera no covalente en la interfase enzima-ADN en el sitio activo de ligadura de escisión. Las drogas interactúan con la proteína y se intercalan en el ADN en ambos enlaces escindibles escindidos.
Debido a que los enlaces escindibles en cada cadena están escalonados, se requieren dos moléculas de fármaco para aumentar los niveles de roturas de ADN bicatenario. Como resultado de su intercalación, las quinolonas aumentan la concentración en el estado estacionario de los complejos de escisión actuando como bloqueos físicos para la ligadura.
Orientación
Gyrase se identificó por primera vez como el objetivo celular de las quinolonas. El posterior descubrimiento de la topoisomerasa planteó la cuestión de si esta enzima también era un objetivo para las quinolonas.
Con base en un análisis de las cepas de Escherichia coli portadoras de mutaciones farmacorresistentes en una, la otra o ambas enzimas, se concluyó que la girasa es el principal objetivo tóxico para las quinolonas y que la topoisomerasa IV es un objetivo secundario de la droga.
De acuerdo con esta conclusión, las quinolonas son más potentes contra la coli girasa que la topoisomerasa e inducen niveles más altos de complejos de escisión de ADN-girasa en las células.
Sorprendentemente, los estudios genéticos en Streptococcus pneumoniae descubrieron que la topoisomerasa, en lugar de la girasa, era el objetivo celular primario de la ciprofloxacina.
Esto condujo al concepto de que la girasa era el principal objetivo de las quinolonas en bacterias Gram negativas, pero que lo contrario era cierto en Especies Gram-positivas. Sin embargo, estudios posteriores encontraron que este paradigma no se mantuvo en muchos casos.
Hay ejemplos de bacterias Gram-positivas en las cuales la girasa es el objetivo principal de las quinolonas. Además, en una especie bacteriana determinada, se ha demostrado que diferentes quinolonas tienen diferentes objetivos primarios.
En última instancia, la cuestión del tratamiento con quinolonas sigue siendo un tema de debate, y las contribuciones relativas de la girasa frente a la topoisomerasa a la acción de las quinolonas necesitan ser evaluado en una base especie por especie y droga por droga.
Interacciones de Quinolona-Topoisomerasa
El hecho de que las mutaciones específicas en girasa o topoisomerasa IV causen resistencia a las quinolonas sugiere fuertemente que las interacciones fármaco-proteína juegan un papel importante en la estabilización de los complejos de escisión.
