Es una condición genética hereditaria en la que una persona tiene niveles ligeramente altos de pigmento de bilirrubina debido a que el hígado no la procesa adecuadamente.
Esto puede dar un color ligeramente amarillo o ictericia a la piel y los ojos.
También se conoce como disfunción hepática constitucional e ictericia familiar no hemolítica. La condición es inofensiva y los pacientes no necesitan tratamiento.
Se cree que entre el 3 y el 7 por ciento de las personas tienen el síndrome de Gilbert, pero la mayoría no se da cuenta de que lo tienen.
Nombres alternativos del Síndrome de Gilbert
Icterus intermittens juvenilis; Hiperbilirrubinemia crónica de bajo grado; Ictericia no hemolítica familiar no obstructiva; Disfunción hepática constitucional; Bilirrubinemia benigna no conjugada; Enfermedad de Gilbert.
Síntomas
La ictericia leve es la única señal de que una persona tiene el síndrome de Gilbert.
Muchas personas con síndrome de Gilbert no tienen síntomas. Alrededor del 30 por ciento descubre que lo tiene por casualidad a través de pruebas de rutina.
La bilirrubina se produce cuando el cuerpo descompone los glóbulos rojos.
En el síndrome de Gilbert, el hígado no procesa la bilirrubina de manera efectiva, debido a una anomalía genética heredada. Esto hace que se acumule en el cuerpo.
Si una persona tiene demasiada bilirrubina, tendrá ictericia, un tinte amarillo en el blanco de los ojos. La piel también puede adquirir un tinte amarillento si los niveles aumentan más.
Los niveles extremadamente altos de bilirrubina pueden causar picazón, pero esto no ocurre en el síndrome de Gilbert, porque los niveles de bilirrubina no son tan altos.
Los factores que pueden provocar un ligero aumento en los niveles de bilirrubina y hacer que los síntomas sean más obvios incluyen:
- Enfermedades.
- Infecciónes.
- Deshidratación.
- Estrés.
- Menstruación.
- Sobreesfuerzo
- Ayuno.
- La falta de sueño.
- Consumo de alcohol.
¿Por qué esta alta la bilirrubina?
Estos no son necesariamente en el orden de la verosimilitud.
1) Problemas de hígado:
Los niveles excesivos de bilirrubina no conjugada pueden indicar ciertos problemas con el hígado o que hay un alto nivel de descomposición de los glóbulos rojos.
Mientras que niveles demasiado altos de bilirrubina conjugada pueden indicar obstrucción de la excreción de bilirrubina a la vesícula biliar.
2) Baja excreción de bilis:
La bilirrubina se excreta en la bilis, por lo que si tiene una excreción biliar inferior, puede aumentar la bilirrubina.
3) Menos enzimas UGT:
Hay un grupo de enzimas en la familia UGT (glucuronosiltransferasas) que reducen la bilirrubina, y si tiene niveles más bajos de estas, causará bilirrubina más alta.
Las UGT normalmente convierten la bilirrubina no conjugada en bilirrubina conjugada que puede excretarse en el tracto gastrointestinal.
Además de su capacidad en la desintoxicación xenobiótica, UGT1A1 juega un papel fundamental en el aclaramiento de la bilirrubina.
La reducción en la expresión de UGT1A1 se asocia con el síndrome de Gilberts caracterizado por hiperbilirrubinemia leve no conjugada en ausencia de enfermedad hepática.
El genotipo GG en rs4124874 causa menos UGT1A1 y mostró una frecuencia significativamente mayor en pacientes con síndrome de Gilbert (58%) que en voluntarios sanos (17%).
4) Glucuronidación más baja:
La bilirrubina está glucuronidada para ser excretada, por lo que una glucuronidación baja puede aumentar la bilirrubina.
5) Disbiosis intestinal:
Si tiene disbiosis intestinal, puede tener niveles altos de la enzima Beta-Glucuronidasa, que puede disminuir la glucuronidación.
6) Flujo lento del intestino:
Los niveles de bilirrubina aumentan cuando el flujo intestinal (motilidad) se reduce.
7) Baja NRF2:
La familia UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) cataliza la conjugación de un ácido glucurónico con medicamentos, productos químicos y toxinas, haciéndolos más solubles en agua y fácilmente excretados. Se ha demostrado que Nrf2 induce UGT1A1 y UGT1A6.
8) Inflamación y estrés oxidativo:
El estrés oxidativo y la inflamación también pueden aumentar la bilirrubina al descomponer los glóbulos rojos, que se convierten en bilirrubina (de la hemoglobina).
Los glóbulos rojos se eliminan en el bazo cuando envejecen o se dañan. Esto libera hemoglobina, que se descompone en hemo. El hemo luego se convierte en bilirrubina no conjugada en el bazo. Esta bilirrubina no conjugada se une a la albúmina y se envía al hígado.
9) Heme oxigenasa – 1:
Heme Oxigenasa -1 aumenta la bilirrubina al descomponerla, y algunas personas pueden tener niveles más altos de esta enzima. Esto produce biliverdina, hierro y monóxido de carbono.
La inducción de hemo oxigenasa puede ser una respuesta general al estrés oxidativo, y el aumento de los niveles de bilirrubina podría proporcionar un importante mecanismo de defensa celular contra el daño oxidativo.
10) CAR inferior (receptor constitutivo de Androstane):
El CAR regula los genes que transportan la bilirrubina fuera del cuerpo y, por lo tanto, regula la cantidad de bilirrubina, asegurándose de que nunca llegue a ser lo suficientemente alta para volverse tóxica.
Las personas con bilirrubina alta pueden tener niveles más bajos de activación del receptor constitutivo de Androstane.
Se ha demostrado que el receptor constitutivo de Androstane induce múltiples enzimas glucuronosiltransferasas y otras enzimas que desintoxican la bilirrubina.
El análisis de polimorfismo de los genes UGT1A1 reveló que un SNP ubicado dentro de la región CAR-responsive mostró una frecuencia significativamente mayor en pacientes con síndrome de Gilbert (58%) que en voluntarios sanos (17%).
11) Bajo Receptor X de pregnano (PXR):
PXR ayuda a desintoxicar productos como bilis y bilirrubina, por lo que si tiene el Síndrome de Gilbert, es posible que no tenga suficiente receptor X de pregnano.
La eliminación de la bilis puede ayudar a prevenir la colestasis.
Se ha demostrado que receptor X de pregnano induce la expresión de múltiples componentes clave en la vía de eliminación de bilis y bilirrubina, que incluyen UGT1A1, OATP2, GSTA1 y 2 y MRP2.
De acuerdo con el patrón de regulación genética, se ha demostrado que la activación de PXR en ratones previene la hiperbilirrubinemia experimental.
12) Hemoglobina superior:
Obviamente, los niveles de hemoglobina más altos también pueden contribuir a un aumento de la bilirrubina.
13) Deficiencia de luz:
La luz azul rompe la hemoglobina y si no está recibiendo suficiente luz, aumentará la bilirrubina. La luz permite la excreción de bilirrubina no conjugada en la bilis porque la luz la hace más soluble.
14) Monocitos superiores en el bazo:
Los monocitos altos en el bazo pueden aumentar la bilirrubina porque se descomponen en ella.
Los niveles de bilirrubina no alcanzan niveles muy altos con el síndrome de Gilbert, pero la ictericia puede ser inquietante.
Una persona con síndrome de Gilbert es poco probable que tenga síntomas específicos, más allá de un poco de color amarillento en los ojos.
Algunas personas pueden experimentar fatiga y malestar abdominal, pero los expertos no han establecido ninguna relación entre los niveles más altos de bilirrubina y estos síntomas.
Lo que aumenta la Bilirrubina
1) Alcohol:
El consumo moderado de alcohol puede aumentar las concentraciones de bilirrubina en sangre en los no fumadores. La concentración total de bilirrubina en sangre aumentó significativamente después de beber.
La bilirrubina sérica total aumentó significativamente después de beber desde el inicio hasta 24 horas en los no fumadores (de M = 0,38 a M = 0,51).
2) Ejercicio:
El entrenamiento físico aumenta significativamente los niveles de bilirrubina en la sangre. Sin embargo, este efecto solo ocurre con altas dosis de entrenamiento.
3) Ayuno:
El ayuno puede aumentar los niveles de bilirrubina debido a la movilidad intestinal reducida.
Los períodos cortos de ayuno aumentan la concentración de bilirrubina no conjugada en pacientes que toman atazanavir.
La concentración promedio de bilirrubina antes de la dieta en ayunas fue de 2,31mg/dl y fue de 3,84mg/dl después.
4) Alta ingesta de grasa:
Un aumento de la ingesta de lípidos (grasa) por vía intravenosa en los bebés menores de 28 semanas de edad conduce a un aumento de la bilirrubina libre. El mayor consumo de grasa conduce a más ácidos grasos libres en la sangre, lo que aumenta la bilirrubina en los bebés.
5) Epigalocatequin galato (EGCG):
EGCG aumenta la secreción de bilirrubina. Por lo tanto, el consumo de té verde aumentará los niveles de bilirrubina.
6) Drogas antituberculosas:
El uso de medicamentos antituberculosos aumenta los niveles de bilirrubina.
7) Tylenol:
Paracetamol (acetaminophen/tylenol) aumenta los niveles de bilirrubina.
8) Antibióticos:
El uso prolongado de ciertos antibióticos puede provocar un aumento de los niveles de bilirrubina en ratas.
9) Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y movimiento intestinal anormal:
El bajo movimiento de los intestinos y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado pueden contribuir a un aumento de los niveles de bilirrubina sérica no conjugada, así como a la formación de cálculos biliares.
10) Sangre y enfermedades del hígado:
Los niveles excesivos de bilirrubina no conjugada pueden indicar ciertos problemas con el hígado o que hay un alto nivel de descomposición de los glóbulos rojos.
Mientras que niveles demasiado altos de bilirrubina conjugada pueden indicar obstrucción de la excreción de bilirrubina a la vesícula biliar.
Dieta del Síndrome de Gilbert
Los expertos dicen que no hay necesidad de un cambio en la dieta, aunque se debe evitar el alcohol, y beber mucha agua puede ayudar a prevenir la deshidratación. También es importante:
- Siga una dieta saludable y equilibrada con muchas frutas y verduras frescas.
- Comer regularmente y no omitir comidas.
- Evite las dietas en ayunas y muy bajas en calorías.
Un estudio de un paciente sugirió que seguir una dieta paleolítica específica, la dieta cetogénica paleolítica, produjo algunas mejoras en los niveles de bilirrubina. Sin embargo, esto no ha sido confirmado por otra investigación.
Tratamiento
El síndrome de Gilbert se considera inofensivo, ya que generalmente no causa ningún problema de salud. Como resultado, no se requiere tratamiento.
Los síntomas de ictericia pueden ser inquietantes, pero son intermitentes y no hay nada de qué preocuparse, y generalmente no se necesita un control a largo plazo.
Si los síntomas empeoran, la persona debe hablar con su médico para que puedan descartar cualquier otra condición que pueda haberse desarrollado.
El síndrome de Gilbert no dañará el hígado. Además de la ictericia, no hay complicaciones conocidas.
Manejo del Síndrome de Gilbert
El síndrome de Gilbert no se puede prevenir, ya que es un trastorno hereditario.
Las personas con esta afección deben asegurarse de que su médico sepa que la tienen, ya que la bilirrubina adicional en el sistema puede interferir con algunos medicamentos.
Las drogas que deben evitarse, si es posible, son:
- Atazanavir e indinavir, utilizados para tratar la infección por el VIH.
- Gemfibrozil, para reducir el colesterol.
- Estatinas, también usadas para reducir el colesterol, cuando se toman con gemfibrozil.
- Irinotecan, utilizado para tratar el cáncer avanzado de intestino.
- Nilotinib, para el tratamiento de algunos cánceres de sangre.
Elegir un estilo de vida saludable con alimentos saludables y mucho ejercicio puede ser útil.
El ejercicio también puede ayudar a controlar el estrés, reduciendo el riesgo de un brote. El alcohol puede empeorar la condición.
Cómo la bilirrubina
Volverse más saludable puede tener grandes efectos sobre la reducción de los niveles de bilirrubina, los consejos a continuación pueden ayudarlo a lograrlo.
1) Fototerapia:
La fototerapia reduce los altos niveles de bilirrubina en los bebés y ayuda a detener la ictericia. Sin embargo, existen efectos secundarios de esta terapia, y los niveles de bilirrubina pueden rebotar.
2) Antocianinas:
Las antocianinas (pigmentos) de las plantas de Aronia melanocarpa pueden reducir la concentración de bilirrubina en la sangre.
3) Zinc:
Las sales de zinc pueden unirse a la bilirrubina. En ratas, la administración de sal de zinc reduce en gran medida los niveles de bilirrubina en la sangre. Esto se debe a la inhibición de la circulación enterohepática de la bilirrubina.
4) Ácido taurocólico:
El ácido taurocólico disminuye los niveles de bilirrubina intracelular en ratones.
5) Aceite de pescado:
Además, los niveles de triglicéridos (colesterol) pueden influir en los niveles de bilirrubina. El aceite de pescado puede reducir los niveles de colesterol, lo que a su vez reduce los niveles de bilirrubina.
6) Estrógeno:
El estrógeno puede reducir los niveles de bilirrubina en las mujeres. Los anticonceptivos orales, que contienen estrógeno y progestina, así como el uso de estrógenos posmenopáusicos, disminuyen los niveles de bilirrubina.
7) Aspirina:
En ratas, la aspirina reduce los niveles de bilirrubina después de la cirugía.
8) El gen UGT1A1:
El gen UGT1A1 y sus variantes se asocian con niveles más bajos de bilirrubina.
Los sujetos que consumieron dietas que contenían verduras o cítricos tuvieron una bilirrubina significativamente más baja en comparación con los sujetos que no comieron ninguna verdura. En individuos con el genotipo UGT1A1, el consumo de vegetales y cítricos puede reducir los niveles de bilirrubina.
9) Terapia con células madre:
Las células madre/progenitoras de hígado humano derivadas de adultos (ADHLSC) también pueden reducir los niveles de bilirrubina en ratas con altos niveles de bilirrubina.
10) Bacterias intestinales:
La microflora del intestino humano puede degradar la bilirrubina.
En cultivos celulares, Clostridium perfringens reduce los niveles de bilirrubina ditaurato.
Otras especies que pueden reducir la bilirrubina incluyen Clostidium difficile, Clostidium ramosum y posiblemente Bacillus fragilis.
Causas del Síndrome de Gilbert
Una persona nace con el síndrome de Gilbert, cuando el gen pasa de padres o padres. Es más probable que un individuo lo tenga si ambos padres transmiten el gen.
El gen causa hiperbilirrubinemia o niveles elevados de bilirrubina en la sangre.
Esto sucede debido a la actividad reducida de la enzima glucuroniltransferasa, que conjuga o convierte la bilirrubina en una forma soluble en agua después de que se libera de los glóbulos rojos al final de su vida útil de 120 días.
Cuando la bilirrubina se vuelve soluble en agua, el cuerpo la excreta en la bilis en el duodeno y finalmente sale del cuerpo en las heces.
Diagnóstico
Un análisis de sangre puede detectar si los niveles de bilirrubina son más altos de lo normal.
Las personas con síndrome de Gilbert generalmente son diagnosticadas a fines de la adolescencia o al principio de los veinte años.
El diagnóstico se basa en la presencia de niveles levemente elevados de bilirrubina conjugada en la sangre y la situación clínica adecuada.
Las pruebas genéticas generalmente no son necesarias.
El diagnóstico puede confirmarse administrando fenobarbital, que reduce los niveles de bilirrubina, y ácido nicotínico por vía intravenosa, lo que aumentará los niveles de bilirrubina.
El nivel elevado de bilirrubina generalmente se observa en las pruebas de laboratorio de rutina en pacientes que no tienen síntomas, o cuando se ordena un perfil hepático porque el paciente tiene ictericia.
Si los resultados de las pruebas muestran que los niveles de bilirrubina insolubles en agua son altos, pero otras pruebas son normales, el síndrome de Gilbert es el diagnóstico más probable.
Es posible que un médico desee realizar más pruebas para asegurarse de que el paciente no tenga otra causa de bilirrubina elevada. Algunas de las otras causas son más serias que otras.
El síndrome de Gilbert no necesita tratamiento, pero, nuevamente, es importante asegurarse de que la persona no tenga otra afección más grave.
Otras razones por las que los niveles de bilirrubina pueden ser altos
Otras causas de bilirrubina elevada incluyen:
Inflamación aguda del hígado: podría estar relacionada con una infección viral, medicamentos recetados, alcohol o hígado graso.
Inflamación o infección del conducto biliar: esto se conoce como colangitis, y puede ser grave
Obstrucción del conducto biliar: generalmente relacionado con cálculos biliares, pero puede estar relacionado con la vesícula biliar o el cáncer de las vías biliares o el cáncer de páncreas.
Anemia hemolítica: los niveles de bilirrubina aumentan cuando los glóbulos rojos se destruyen prematuramente.
Colestasis: el flujo de bilis del hígado se interrumpe y la bilirrubina permanece en el hígado. Esto puede ocurrir con inflamación hepática aguda o crónica, así como cáncer de hígado.
Síndrome de Crigler-Najjar: esta condición hereditaria afecta la enzima específica responsable del procesamiento de la bilirrubina, lo que produce un exceso de bilirrubina.
Síndrome de Dubin-Johnson: una forma hereditaria de ictericia crónica que impide que la bilirrubina conjugada se secrete fuera de las células del hígado.
Pseudoartritis: una forma inofensiva de ictericia en la que el color amarillento de la piel resulta de un exceso de betacaroteno, no de un exceso de bilirrubina; generalmente comiendo muchas zanahorias, calabaza o melón.
Las pruebas para estas condiciones pueden incluir:
- Una ecografía del hígado.
- Tomografía computarizada del abdomen.
- Examen de medicina nuclear del hígado y la vesícula biliar.
- Examen endoscópico del duodeno.
- Imagen por resonancia magnética del abdomen.
- Ayunar durante 24 horas para ver si aumentan los niveles de bilirrubina.
- Prueba genética.
Remedios caseros para el Síndrome de Gilbert
El estilo de vida y los remedios caseros para el síndrome de Gilbert incluyen:
- Reconocer la afección y asegurarse de que su médico sepa que usted la tiene, ya que esto puede afectar qué medicamentos son seguros de usar, incluido el acetaminofeno.
- Comer bien y hacer ejercicio regularmente para ayudar a evitar el estrés.
- Aprender otras estrategias para reducir el estrés, como la meditación, leer o escuchar música.
- Evitando el alcohol.
Beneficios de salud de los niveles más altos de Bilirrubina
1) Los niveles más altos de bilirrubina están asociados con un menor riesgo de enfermedad cardíaca:
Los niveles más altos de bilirrubina en personas mayores se asocian con un menor riesgo de enfermedades incapacitantes como apoplejía y enfermedades cardíacas.
Los altos niveles de bilirrubina en la sangre también reducen el riesgo de ciertas enfermedades del corazón.
Entre los individuos con presión arterial alta, aquellos con niveles altos de bilirrubina tenían menos probabilidades de morir de enfermedades cardíacas.
La bilirrubina sérica alta puede disminuir el riesgo de presión arterial alta al funcionar como un antioxidante en los vasos sanguíneos.
2) Los niveles más altos de bilirrubina están asociados con un menor riesgo de diabetes tipo 2:
Ciertas mutaciones genéticas en el gen UGT1A1, que codifican una enzima metabolizadora de la bilirrubina, se asocian con riesgos reducidos de diabetes tipo 2 en personas propensas a la diabetes en la Isla Norfolk.
Además, el estudio encontró que mientras mayor sea la bilirrubina entre estas personas, es menos probable que contraigan diabetes.
3) Los niveles más altos de bilirrubina están asociados con una disminución de la inflamación en la Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la migraña:
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica es un trastorno inflamatorio asociado con el estrés oxidativo. La bilirrubina sanguínea tiene potentes acciones antioxidantes, y concentraciones más altas pueden proteger contra el estrés oxidativo.
En fumadores de mediana edad, la bilirrubina reduce la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y ayuda a detener su progresión.
Los pacientes con migraña que tienen mayor CRP, un marcador inflamatorio, tienen bilirrubina total más baja.
La bilirrubina sérica baja se asocia con un aumento de CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en personas diabéticas resistentes a la insulina y tipo 2.
4) Los niveles más altos de bilirrubina reducen las tasas de mortalidad:
Las personas que tenían niveles más altos de bilirrubina tenían un menor riesgo de cáncer de pulmón y mortalidad. Los bajos niveles de bilirrubina en la sangre se correlacionan con un mayor riesgo de cáncer de pulmón y la muerte en los fumadores masculinos.
En comparación con los hombres fumadores en el grupo con mayor bilirrubina (>1mg/dL), aquellos en el grupo con la bilirrubina más baja (<0.75mg/dL) tuvieron un aumento del 55% y 66% en los riesgos de incidencia y mortalidad de cáncer de pulmón, respectivamente.
Fisiopatología del Síndrome de Gilbert
El síndrome de Gilbert es un trastorno familiar benigno heredado en un patrón autosómico recesivo caracterizado por ictericia intermitente en ausencia de hemólisis o una enfermedad hepática subyacente.
Se reconoce que la condición surge de una mutación en la región promotora del gen UGT1A1, que da como resultado una producción de glucuroniltransferasa (UGT) reducida.
También llamado disfunción hepática constitucional o ictericia no hemolítica familiar, el síndrome de Gilbert es la forma más leve de hiperbilirrubinemia no conjugada hemolítica heredada.
La causa hereditaria más común de hiperbilirrubinemia no conjugada ocurre en el 3-7% de la población mundial. Por definición, los niveles de bilirrubina en el síndrome de Gilbert son inferiores a 6mg/dL, aunque la mayoría de los pacientes presentan niveles inferiores a 3mg/dL.
Se observan variaciones diarias y estacionales considerables, y hasta en un tercio de los pacientes, los niveles de bilirrubina ocasionalmente pueden ser normales.
El síndrome de Gilbert puede precipitarse por deshidratación, ayuno, períodos menstruales u otras causas de estrés, como una enfermedad intercurrente o ejercicio vigoroso.
Los pacientes pueden informar molestias abdominales vagas y fatiga general sin causa alguna. Estos episodios generalmente se resuelven espontáneamente sin tratamiento curativo.
Como regla general, el síndrome de Gilbert se puede diagnosticar con una historia clínica y un examen físico completos y se puede confirmar con análisis de sangre estándar.
Las investigaciones repetidas y los procedimientos invasivos generalmente no están justificados para establecer un diagnóstico.
Una vez que se establece el diagnóstico del síndrome de Gilbert, el aspecto más importante del tratamiento es la tranquilidad.
A la luz de la naturaleza benigna e intrascendente del síndrome, el uso de medicamentos para tratar a los pacientes con esta condición no está justificado en la práctica clínica.
La actividad de la glucuroniltransferasa en la bilirrubina hepática se reduce de forma constante hasta aproximadamente el 30% de lo normal en individuos con síndrome de Gilbert.
La disminución de la actividad bilirrubina-UGT se ha atribuido a una expansión de las repeticiones de timina-adenina (TA) en la región promotora del gen UGT-1TA.
La variación racial en el número de repeticiones de timina-adenina y una correlación con la actividad enzimática sugieren que estos polimorfismos contribuyen a variaciones en el metabolismo de la bilirrubina.
Una mayor proporción de los monoconjugados de bilirrubina en la bilis refleja una actividad transferasa reducida.
El ayuno, la enfermedad febril, el alcohol o el ejercicio pueden exacerbar la ictericia en pacientes con síndrome de Gilbert. La hemólisis y la ictericia leve generalmente ocurren en momentos de estrés, inanición e infección.
Los investigadores han descubierto que el síndrome de Gilbert puede coexistir con otras enfermedades hepáticas, como la esteatohepatitis no alcohólica.
Por lo tanto, la hiperbilirrubinemia no conjugada en pacientes con estas otras afecciones puede deberse al síndrome de Gilbert y no siempre se debe atribuir al trastorno hepático subyacente.
Mutaciones de glucuroniltransferasa (UGT) en el síndrome de Gilbert
La bilirrubina-UGT, que se localiza principalmente en el retículo endoplásmico de los hepatocitos, es responsable de la conjugación de la bilirrubina en bilirrubina monoglucurónidos y diglucurónidos.
Es una de varias isoformas de enzimas glucuroniltransferasa responsables de la conjugación de una amplia gama de sustratos, incluidos carcinógenos, fármacos, hormonas y neurotransmisores.
El conocimiento de estas enzimas se ha mejorado en gran medida mediante la caracterización del locus del gen UGT1 en humanos. El gen que expresa la bilirrubina-UGT tiene una estructura compleja y se encuentra en el cromosoma 2.
Hay 5 exones, de los cuales los exones 2-5, en el extremo 3 ‘, son componentes constantes de todas las isoformas de UGT, que codifican el sitio de unión del ácido uridin-difosfato (UDP) -glucurónico.
El exón 1 codifica una región única dentro de cada glucuroniltransferasa y confiere especificidad al sustrato; el exón 1a codifica la región variable para la bilirrubina UGT1A1. Los defectos en la enzima UGT1A1 son responsables del síndrome de Gilbert y del síndrome de Crigler-Najjar.
La expresión de UGT1A1 depende de una región promotora en una posición 5 ‘relativa a cada exón 1 que contiene una caja TATA. Por lo tanto, la glucuronidación alterada de la bilirrubina puede ser el resultado de mutaciones en el exón 1a, su promotor o los exones comunes.
Un avance en la comprensión de la base genética del síndrome de Gilbert se logró en 1995, cuando se identificaron anomalías en la región TATAA del promotor.
La adición de 2 bases extra (TA) a la región TATAA interfiere con la unión del factor de transcripción IID y da como resultado una expresión reducida de bilirrubina-UGT1 (30% de lo normal).
En el estado homocigoto, se observa disminución de la glucuronidación de bilirrubina, con bilis que contiene un exceso de monoglucurónido de bilirrubina sobre diglucurónido.
La inserción de un dinucleótido TA homocigoto en la caja reguladora TATA en el promotor del gen UGT 1A1 es el defecto genético más común en el síndrome de Gilbert.
En el síndrome de Gilbert, la variante UGT1A1*28 reduce la conjugación de bilirrubina en un 70% y se asocia con los efectos secundarios del inhibidor de irinotecán y la proteasa.
La investigación in vivo sobre el genotipo presente en el 76% de los individuos con síndrome de Gilbert sugiere que la transcripción y la activación transcripcional de los genes de glucuronidación responsables de la conjugación y la desintoxicación se ven directamente afectados, lo que lleva a una menor capacidad de respuesta.
Desde entonces se han identificado mutaciones adicionales. Por ejemplo, algunos pacientes asiáticos sanos con síndrome de Gilbert no tienen mutaciones a nivel del promotor, pero son heterocigotos para mutaciones sin sentido (Gly71Arg, Tyr486Asp, Pro364Leu) en la región codificante.
Estos individuos también tienen niveles de bilirrubina significativamente más altos que los pacientes con el alelo natural.
Se desconoce si la actividad reducida de la bilirrubina-UGT resulta de un número reducido de moléculas enzimáticas o de un defecto enzimático cualitativo.
Para agravar esta incertidumbre, otros factores (por ejemplo Hemólisis oculta o anomalías del transporte hepático) pueden estar implicados en la expresión clínica del síndrome de Gilbert.
Por ejemplo, muchos individuos que son homocigotos para el defecto TATAA no muestran hiperbilirrubinemia no conjugada, y muchos pacientes con niveles reducidos de bilirrubina-UGT, como se observa en algunas enfermedades hepáticas granulomatosas, no desarrollan hiperbilirrubinemia.
Debido a la alta frecuencia de mutaciones en el promotor de Gilbert, los portadores heterocigotos de los síndromes de Crigler-Najjar tipos 1 y 2 también pueden llevar la secuencia alargada de TATAA de Gilbert en su alelo normal.
Dichos defectos combinados pueden conducir a una hiperbilirrubinemia grave y ayudar a explicar el hallazgo de niveles intermedios de hiperbilirrubinemia en familiares de pacientes con síndrome de Crigler-Najjar.
El síndrome de Gilbert también puede coexistir frecuentemente con afecciones asociadas con la hiperbilirrubinemia no conjugada, como la talasemia y la deficiencia de glucosa-6-fosfato (G6PD).
Gran parte de la hiperbilirrubinemia no conjugada observada podría atribuirse a la variación en el locus glucuroniltransferasa 1A1.
Origa et al, en un estudio de 858 pacientes con talasemia dependiente de transfusión, encontraron que en individuos con una combinación de talasemia y el genotipo del síndrome de Gilbert (TA)7/(TA)7 UGT1A1, este último afectaba la prevalencia de colelitiasis e influía la edad a la que surgió la condición.
Los autores sugirieron que en pacientes con una combinación de talasemia y síndrome de Gilbert, se debe realizar una ecografía biliar, comenzando en la infancia.
Un estudio griego de 198 pacientes adultos con colelitiasis, junto con 152 controles, también encontró evidencia de una asociación entre el síndrome de Gilbert y el desarrollo de colelitiasis.
La prevalencia del síndrome de Gilbert varía considerablemente en todo el mundo, dependiendo de qué criterios de diagnóstico se usen (por ejemplo Número de determinaciones de bilirrubina, método de análisis, niveles de bilirrubina utilizados para el diagnóstico, si el paciente estaba en ayunas).
Las estimaciones de prevalencia pueden complicarse aún más mediante estudios genéticos moleculares de polimorfismos en la región promotora TATAA, que afectan hasta al 36% de los africanos, pero solo al 3% de los asiáticos.
El síndrome de Gilbert se diagnostica más comúnmente en niños después de la pubertad que en niñas. La aparente diferencia de sexo se debe al hecho de que la producción diaria de bilirrubina es menor en las mujeres que en los hombres. La proporción hombre-mujer para el síndrome de Gilbert varía de 2:1 a 7:1.
En el síndrome de Gilbert, existen diferencias en la mutación del gen UGT1A1 en ciertos grupos étnicos; el elemento TATAA en la región promotora es el sitio de mutación más común en la población blanca.
Por ejemplo, se ha encontrado una fuerte correlación entre el polimorfismo UGT1A1*28 y la hiperbilirrubinemia en pacientes rumanos con síndrome de Gilbert.
En un estudio de 292 pacientes rumanos con síndrome de Gilbert y 605 homólogos sanos, los investigadores usaron la amplificación del gen de PCR.
Encontraron que el polimorfismo de frecuencia más alta era UGT1A1*28 (7TA), ocurriendo en casi el 62% de todo el grupo de estudio, seguido por casi 37% con el alelo UGT1A1*1 (6TA), y 0,61% y 0,72%, respectivamente, con las variantes 5TA y 8TA.
Casi el 58% de la cohorte del estudio tenía el genotipo heterocigoto (TA) 6/7, seguido del 32% con el genotipo homocigótico (TA)7/7.
El síndrome de Gilbert es una afección común y benigna. La disposición de bilirrubina puede considerarse dentro del rango de variación biológica normal. El síndrome no tiene asociaciones perjudiciales y un pronóstico excelente, y las personas afectadas pueden llevar un estilo de vida normal.
Como confirmación adicional de su naturaleza benigna, los estudios han informado excelentes resultados en pacientes sometidos a trasplante de hígado de donantes con síndrome de Gilbert.
Los estudios epidemiológicos han reportado una asociación entre el síndrome de Gilbert, la hiperbilirrubinemia y un riesgo reducido de enfermedad cardiovascular.
El mecanismo exacto para este hallazgo no está claro, pero las propiedades antioxidantes de la bilirrubina pueden ser contribuyentes junto con la hemo oxigenasa.
Además, la bilirrubina no conjugada ligeramente elevada parece estar asociada con una trombogénesis e inflamación relacionadas con la activación plaquetaria reducidas en pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden desempeñar un papel en la protección de estos individuos contra la mortalidad cardiovascular.
Los médicos deben ser conscientes de que los pacientes con síndrome de Gilbert pueden estar en mayor riesgo de desarrollar toxicidad a partir de ciertos medicamentos (por ejemplo Irinotecán) e inhibidores de la proteasa (por ejemplo Atazanavir, indinavir) que pueden inhibir el metabolismo de la glucuroniltransferasa.
Un estudio de Lankisch et al informó que el riesgo de hiperbilirrubinemia grave con indinavir se asociaba con variantes genéticas de los genes UGT1A3 y UGT1A7 además del síndrome de Gilbert (UGT1A1*28).
Kweekel y cols. Informaron que los pacientes que tenían más probabilidades de desarrollar los efectos secundarios de la toxicidad de irinotecán, como la neutropenia y la diarrea potencialmente mortal, tenían más probabilidades de tener una enfermedad hepática subyacente, trastornos de conjugación hepática o el genotipo UGT1A1*28.
Sin embargo, debido a la falta de datos prospectivos, la relación entre el genotipo UGT1A1 y la toxicidad de irinotecán sigue sin estar clara, aunque la etiqueta del producto irinotecán recomienda reducir la dosis de irinotecán en pacientes con este genotipo.
