También conocida como derivado de proteína purificada, es una combinación de proteínas que se utilizan en el diagnóstico de la tuberculosis.
Este uso se conoce como la prueba cutánea de la tuberculina y se recomienda solo para las personas con alto riesgo. La inyección se realiza en la piel.
Después de 48 a 72 horas si hay más de un área de hinchazón de cinco a diez milímetros, la prueba se considera positiva.
Los efectos secundarios comunes incluyen enrojecimiento, picazón y dolor en el sitio de la inyección. Las reacciones alérgicas pueden ocurrir ocasionalmente.
La prueba puede ser falsamente positiva en quienes se hayan vacunado previamente con la vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG) o hayan sido infectados por otros tipos de micobacterias.
La prueba puede ser falsamente negativa dentro de las 10 semanas de la infección, en los menores de 6 meses y en aquellos que han estado infectados por muchos años. El uso es seguro en el embarazo. La tuberculina está hecha de un extracto de Mycobacterium tuberculosis.
La tuberculina fue descubierta en 1890 por Robert Koch. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más efectivos y seguros que se necesitan en un sistema de salud.
El costo mayorista en el mundo en desarrollo es de aproximadamente 0.22 USD por dosis. En los Estados Unidos, las pruebas cuestan menos de 25 USD.
Usos médicos de la tuberculina
La prueba cutánea de tuberculosis es utilizada para determinar si alguien ha desarrollado una respuesta inmune a la bacteria que causa la tuberculosis (TB). Esta respuesta puede ocurrir si alguien actualmente tiene tuberculosis, si estuvo expuesto a ella en el pasado.
La prueba utilizada en los Estados Unidos en la actualidad se conoce como la prueba de Mantoux. Una prueba alternativa llamada prueba Heaf se usó en el Reino Unido hasta 2005, aunque el Reino Unido ahora usa la prueba Mantoux en línea con el resto del mundo.
Ambas pruebas usan el derivado de tuberculina PPD (derivado proteico purificado).
La Organización Mundial de la Salud estima que 2 billones de personas en el mundo tienen tuberculosis latente, mientras que alrededor de 3 millones de personas en el mundo mueren de tuberculosis cada año. La prueba cutánea de tuberculosis también se conoce como prueba de tuberculina o prueba de PPD (derivado proteico purificado).
La prueba cutánea de la tuberculina se basa en el hecho de que la infección con la bacteria M. tuberculosis produce una reacción cutánea de hipersensibilidad de tipo retardado a ciertos componentes de la bacteria.
Los componentes del organismo se extraen de cultivos de tuberculosis y son los elementos centrales de la prueba del derivado proteico purificado clásica de la tuberculina (también conocida como derivado proteico purificado).
Este material derivado de proteína purificada se utiliza para pruebas cutáneas de tuberculosis.
La reacción en la piel al derivado proteico purificado de la tuberculina comienza cuando las células inmunitarias especializadas, llamadas células T, que han sido sensibilizadas por una infección previa, son atraídas por el sistema inmune al sitio de la piel donde liberan mensajeros químicos llamados linfoquinas.
Estas linfocinas inducen induración (un área dura y levantada con márgenes claramente definidos en y alrededor del sitio de inyección) a través de la vasodilatación local (expansión del diámetro de los vasos sanguíneos) que conduce a la deposición de fluidos conocida como edema, deposición de fibrina y atracción de otros tipos de células inflamatorias en el área.
Por lo general, es necesario un período de incubación de dos a 12 semanas después de la exposición a la bacteria de la tuberculosis para que la prueba del derivado de proteína purificada sea positiva.
Cualquiera puede someterse a una prueba de tuberculosis y se puede administrar a bebés, mujeres embarazadas o personas infectadas por el VIH sin peligro. Solo está contraindicado en personas que hayan tenido una reacción grave a una prueba cutánea de tuberculina previa.
La prueba estándar de tuberculina recomendada, se administra inyectando 0,1 ml de un líquido que contiene 5 unidades de tuberculina (PPU) en la prueba del derivado proteico purificado en las capas superiores de la piel (intradérmicamente, inmediatamente debajo de la superficie de la piel) del antebrazo.
Se recomienda el uso de un área de piel que esté libre de anormalidades y lejos de las venas. La inyección generalmente se realiza con una aguja de calibre 27 y una jeringa de tuberculina.
La tuberculina PPD se inyecta justo debajo de la superficie de la piel. Se debe producir una elevación discreta y pálida de la piel (una roncha) de 6 mm a 10mm de diámetro cuando la inyección se realiza correctamente.
Este habón o «ampolla» generalmente se absorbe rápidamente. Si se reconoce que la primera prueba se administró incorrectamente, se puede realizar otra prueba a la vez, seleccionando un sitio a varios centímetros de distancia de la inyección original.
Historia
La tuberculina fue descubierta por el científico y médico alemán Robert Koch en 1890. La tuberculina original descubierta por Koch era un extracto de glicerina del bacilo tuberculoso y se desarrolló como un remedio para la tuberculosis, pero las reducciones en las muertes no cumplieron con las esperadas del tratamiento.
Los esfuerzos británicos para establecer «dispensarios» para el examen, el diagnóstico y el tratamiento de los pobres lograron mejores resultados, ya que la estructura del Sistema de Edimburgo abarcaba el tratamiento de los hogares y los contactos completos de los enfermos de tuberculosis.
El ejemplo del dispensario del Dr. Hilda Clark en Street, Somerset fue especialmente marcado por su tratamiento eficaz de los casos menos severos.
Clemens von Pirquet, un médico austríaco, descubrió que los pacientes que habían recibido previamente inyecciones de suero de caballo o vacuna contra la viruela tuvieron reacciones más rápidas y más severas a una segunda inyección y acuñó la palabra alergia para describir esta reacción de hipersensibilidad.
Poco después, von Pirquet descubrió que se producía el mismo tipo de reacción en las personas infectadas con tuberculosis, y así descubrió la utilidad de lo que se convertiría en la prueba cutánea de la tuberculina.
Los individuos con tuberculosis activa generalmente eran tuberculin positivos, pero muchos de aquellos con enfermedad diseminada y rápidamente progresiva eran negativos. Esto condujo a la creencia generalizada pero errónea de que la reactividad a la tuberculina es un indicador de inmunidad a la tuberculosis.
Dosis de tuberculina
A principios de 1900, la prueba de tuberculina consistió en una serie de dosis graduales de tuberculina. Cualquier reacción a cualquier dosis se consideró una prueba positiva, y las pruebas se utilizaron en gran medida para eliminar la tuberculosis como una posibilidad de diagnóstico en pacientes enfermos.
En las décadas de 1920 y 1930, la prevalencia decreciente de tuberculosis dio como resultado una menor transmisión de la infección a grupos de menor edad y se sugirió la tuberculina como un método para diagnosticar el estado infectado en lugar de la enfermedad.
El uso de una serie de pruebas cutáneas con dosis graduales de tuberculina no fue práctico, y en 1941, Furcolow y sus colegas informaron que una dosis de 0,0001 mg discriminó a los pacientes con tuberculosis de otros con la mayor precisión.
Esta cantidad de tuberculina fue cinco veces la dosis inicial habitual con el régimen gradual y se dice que contiene 5 unidades de tuberculina (UT).
Esta dosis de 5 unidades de tuberculina se ha convertido en el estándar para las pruebas de tuberculina en los Estados Unidos.
Los lotes de tuberculina recientemente fabricados se bioensayan actualmente, y el estándar de 5 unidades de tuberculina es la cantidad de material que produce resultados equivalentes a los producidos por 0,0001 mg de derivado proteico purificado.
Otras dosis de tuberculina, como «primera concentración» (1 unidad de tuberculina) y «segunda concentración» (250 unidades de tuberculina) representan las dosis más pequeñas y más grandes de tuberculina que se administraron en el método de prueba gradual abandonado de tuberculina.
Estas dosis han estado disponibles comercialmente en el pasado, pero no están estandarizadas por bioensayo y no tienen ningún uso en los programas de diagnóstico de prueba de tuberculina.
¿Cuál es el método de lectura de la prueba cutánea de tuberculosis?
«Leer» la prueba cutánea significa detectar un área local elevada y engrosada de la reacción de la piel, denominada induración. La induración es el elemento clave para detectar, no enrojecimiento o hematomas.
Las pruebas cutáneas deben leerse 48-72 horas después de la inyección cuando el tamaño de la induración sea máximo. Las pruebas leídas después de 72 horas tienden a subestimar el tamaño de la induración y no son precisas.
¿Cómo se interpretan los resultados de la prueba cutánea?
La base de la lectura de la prueba cutánea es la presencia o ausencia y la cantidad de induración (hinchazón localizada).
El diámetro de la induración se debe medir transversalmente (por ejemplo, perpendicular) al eje largo del antebrazo y se debe registrar en milímetros.
El área de induración (área palpable, elevada, endurecida) alrededor del sitio de inyección es la reacción a la tuberculina. Es importante tener en cuenta que el enrojecimiento no se mide.
Una reacción de la tuberculina se clasifica como positiva en función del diámetro de la induración en conjunción con ciertos factores de riesgo específicos del paciente.
En una persona sana cuyo sistema inmune es normal, la induración mayor o igual a 15mm se considera una prueba cutánea positiva. Si hay ampollas (vesiculación), la prueba también se considera positiva.
En algunos grupos de personas, la prueba se considera positiva si está presente induración de menos de 15 mm. Por ejemplo, un área de induración de 10 mm se considera positiva en los siguientes grupos:
- Recientes inmigrantes de áreas de alta prevalencia.
- Residentes y empleados de áreas de alto riesgo.
- Drogadictos.
- Niños menores de 4 años.
- Pacientes pediátricos expuestos a adultos de alto riesgo.
- Personas que trabajan con micobacterias en laboratorios.
Una induración de 5 mm se considera positiva para los siguientes grupos:
- Personas cuyo sistema inmune está deprimido.
- Personas infectadas por el VIH.
- Personas con cambios observados en la radiografía de tórax que son compatibles con tuberculosis previa.
- Contactos recientes de personas con tuberculosis.
- Personas que han recibido trasplantes de órganos.
Por otro lado, una prueba negativa no siempre significa que una persona está libre de tuberculosis.
Las personas que han sido infectadas con tuberculosis pueden no tener una prueba cutánea positiva (conocida como resultado falso negativo) si su función inmune se ve comprometida por afecciones médicas crónicas, quimioterapia contra el cáncer o SIDA.
Además, entre el 10% y el 25% de las personas con tuberculosis pulmonar recién diagnosticada también tendrán un resultado negativo, posiblemente debido a una función inmune pobre, nutrición deficiente, infección viral acompañante o terapia con esteroides.
Más del 50% de los pacientes con tuberculosis diseminada (diseminada por todo el cuerpo, conocida como tuberculosis miliar) también tendrán una prueba de tuberculosis negativa.
Una persona que recibió una vacuna de Bacillus Calmette-Guérin (BCG) (administrada en algunos países pero no en los EE. UU.) Contra la tuberculosis también puede tener una reacción cutánea positiva a la prueba de tuberculosis, aunque no siempre es así.
Este es un ejemplo de un resultado falso positivo. La reacción positiva que se debe a la vacuna puede persistir durante años.
Aquellos que fueron vacunados después del primer año de vida o que tenían más de una dosis de la vacuna tienen la mayor probabilidad de tener un resultado positivo persistente que los que fueron vacunados cuando eran bebés.
Las personas que están infectadas con otros tipos de micobacterias que no sean Mycobacterium tuberculosis también pueden tener pruebas cutáneas de tuberculosis falsas positivas.
Efectos secundarios
La prueba generalmente no produce efectos secundarios.
Existe un riesgo muy leve de tener una reacción grave a la prueba, incluyendo hinchazón y enrojecimiento del brazo, particularmente en personas que han tenido tuberculosis o que han sido infectadas previamente y en aquellos que ya han recibido la vacuna de Bacillus Calmette-Guérin (BCG).
Las reacciones alérgicas también son complicaciones poco comunes.
Las bacterias vivas no se utilizan en la prueba, por lo que no hay posibilidad de desarrollar tuberculosis a partir de la prueba.
Controversia sobre la tuberculina
En la época de Koch, muchos alemanes murieron de tuberculosis. Por esa razón, el público reaccionó eufóricamente al descubrimiento del patógeno ya que despertó esperanzas de una cura.
Hasta ese momento, el único remedio efectivo para una enfermedad infecciosa era la quinina (para la malaria). En el Décimo Congreso Médico Internacional celebrado en Berlín en 1890, Koch introdujo inesperadamente una cura para la tuberculosis, a la que llamó tuberculina.
No reveló su composición, lo cual es comprensible ya que no era costumbre de patentar medicina; Fenazona es la única excepción. El público confió en el famoso médico y reaccionó con entusiasmo. Koch recibió la Gran Cruz de la Orden del Águila Roja.
El higienista social Alfred Grotjahn describió la llegada de la tuberculina en Greifswald:
«Finalmente llegó el gran día para Greifswald en el que la Clínica de Medicina Interna iba a realizar las primeras inoculaciones con tuberculina. Se celebró como la colocación de una primera piedra o la inauguración de un monumento».
Doctores, enfermeras y pacientes vestidos de blanco como la nieve y el director vestido con una levita negra resaltaban sobre un fondo de laureles: el discurso ceremonial del internista, la ejecución de la vacunación en pacientes seleccionados, ¡un estruendoso grito de alegría para Robert Koch!
Koch intentó obtener dinero de su descubrimiento, que se llevó a cabo contra él, ya que había llevado a cabo su investigación en una institución pública con dinero público.
Exigió que el Ministerio de Cultura financiara un instituto exclusivamente para producir tuberculina, y calculó el beneficio anual en 4,5 millones de marcos. También insinuó que había recibido ofertas de los Estados Unidos.
En ese momento, las regulaciones para probar medicamentos aún no existían. Según Koch, él había probado la tuberculina en animales, pero luego no pudo producir los conejillos de indias que supuestamente habían sido curados.
No le preocupaba el hecho de que las personas tuvieran una reacción mucho más fuerte a la tuberculina que sus animales de laboratorio, con fiebre, dolores en las articulaciones y náuseas.
Entre otras personas que probó la tuberculina fue su amante y más tarde su esposa, Hedwig Freiberg, que tenía 16 años en ese momento. Ella relata en sus memorias que Koch le había dicho que ella «posiblemente se pondría bastante enferma» pero que «no era probable que muriera».
Después de que la tuberculina estaba en el mercado, los artículos aparecían cada vez más en publicaciones profesionales y en los medios públicos con informes sobre tratamientos exitosos, a los que seguían los primeros informes de muertes.
No se tomaron demasiado en serio ya que, al fin y al cabo, los médicos estaban experimentando con pacientes gravemente enfermos. Pero Rudolf Virchow pudo demostrar después de realizar autopsias en los cadáveres que la tuberculina no mató a las bacterias, e incluso activó las bacterias latentes.
Robert Koch se vio obligado a revelar la composición de su cura secreta, por lo que resultó que él mismo no sabía exactamente lo que contenía. Era un extracto de patógenos de la tuberculosis en la glicerina, y también se podía confirmar la presencia de los patógenos muertos.
Koch le pidió permiso al Ministro de Cultura de Prusia y se fue a Egipto, lo que fue interpretado como un intento de escapar del público alemán. Un acalorado debate tuvo lugar en el parlamento prusiano en mayo de 1891.
Koch permaneció convencido del valor de su cura y presentó en 1897 una forma modificada de tuberculina, que resultó ser tan inútil como un agente terapéutico.
Esto y muchos otros indicios sugieren que Koch no tenía intención de cometer una «estafa de la tuberculina», una acusación común, sino que se había engañado a sí mismo.
El historiador médico Christoph Gradmann ha reconstruido cómo Koch pensó que la tuberculina funcionaba: el medicamento no mataba a la bacteria sino que iniciaba una necrosis del tejido tubercular, que por así decirlo «hambriento» el patógeno de la tuberculosis.
Esta idea estaba entonces fuera de las teorías médicas tradicionales, como sigue siendo hoy. El escándalo de la tuberculina se entendió, en general, como una advertencia sobre cómo no proceder cuando se prueban medicamentos.
La introducción de Emil von Behring de su antitoxina diftérica en 1893 había sido precedida por largas pruebas clínicas, y el suero se introdujo lentamente en el uso práctico, acompañado por una discusión crítica entre expertos calificados.
Paul Ehrlich también procedió con notable precaución en 1909 al introducir el primer agente quimioterapéutico producido sintéticamente contra una enfermedad infecciosa, Salvarsan, como una cura para la sífilis.
En 1907, Clemens von Pirquet desarrolló aún más la tuberculina como agente de prueba para el diagnóstico de la tuberculosis, pero este fue su propio logro, independientemente de cualquiera de las ideas de Robert Koch.
La empresa Meister Lucius & Brüning AG (más tarde Hoechst AG) en Frankfurt / Höchst compró las grandes existencias sobrantes de tuberculina y la compañía comenzó a producir después bajo la dirección del estudiante de Koch, Arnold Libbertz.
