Anteriormente llamada azidotimidina, es un análogo de nucleósido de pirimidina activo contra el VIH-1.
El nombre químico de la zidovudina es 3’azido-3′-desoxitimidina.
Indicaciones
Este medicamento se usa con otros medicamentos contra el VIH para ayudar a controlar la infección. Ayuda a disminuir la cantidad de VIH en su cuerpo para que su sistema inmune pueda funcionar mejor.
Mejora la función inmunológica, revierte parcialmente la disfunción neurológica inducida por el VIH y mejora algunas otras anomalías clínicas asociadas con el SIDA. Su principal efecto tóxico es la supresión dependiente de la dosis de la médula ósea, lo que resulta en anemia y leucopenia.
Esto reduce la probabilidad de contraer complicaciones del VIH (como nuevas infecciones, cáncer) y mejora su calidad de vida. La zidovudina pertenece a una clase de medicamentos conocidos como inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés).
La zidovudina se usa en mujeres embarazadas para evitar que pase el virus VIH al bebé nonato. Este medicamento también se usa en recién nacidos de madres infectadas con VIH para prevenir infecciones en los recién nacidos.
La zidovudina es un sólido cristalino inodoro, de color entre blanco y beige, con un peso molecular de 267.24 y una solubilidad de 20.1 mg por ml en agua a 25°C. La fórmula molecular es C10H13N5O4.
Un compuesto de didesoxinucleósido en el que el grupo 3′-hidroxi en el resto de azúcar ha sido reemplazado por un grupo azido. Esta modificación evita la formación de enlaces fosfodiéster que son necesarios para completar cadenas de ácido nucleico.
Las cápsulas de zidovudina son para administración oral. Cada cápsula contiene 100 mg de zidovudina y los ingredientes inactivos almidón de maíz, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y almidón glicolato sódico.
La cápsula de gelatina dura vacía de 100 mg, impresa con tinta negra comestible, consiste en óxido de hierro negro, dimetilpolisiloxano, gelatina, goma laca farmacéutica, lecitina de soja y dióxido de titanio.
El jarabe zidovudina es para administración oral, es incoloro a amarillo pálido, con sabor a fresa.
Cada ml de jarabe de zidovudina contiene 10 mg de zidovudina y los ingredientes inactivos, benzoato de sodio al 0.2% (agregado como conservante), ácido cítrico, sabores, glicerina y sacarosa líquida. Se puede agregar hidróxido de sodio para ajustar el pH.
La inyección de zidovudina es una solución estéril solo para infusión IV. Cada ml contiene 10 mg de zidovudina en agua para inyección. Puede haber agregado ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 5.5.
La inyección de zidovudina no contiene conservantes. Los tapones de vial para inyección zidovudina contienen látex de caucho natural seco.
Descripción
Este compuesto pertenece a la clase de compuestos orgánicos conocidos como pirimidina 2 ‘, 3’-didesoxirribonucleósidos. Estos son compuestos que consisten en una pirimidina unida a una ribosa que carece de un grupo hidroxilo en las posiciones 2 y 3.
Farmacodinámica
La zidovudina es un potente inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa con actividad contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). La zidovudina se fosforila en metabolitos activos que compiten por la incorporación en el ADN viral.
Inhiben la enzima transcriptasa inversa del VIH de manera competitiva y actúan como un terminador de la cadena de la síntesis de ADN.
La falta de un grupo 3′-OH en el análogo de nucleósido incorporado impide la formación del enlace fosfodiéster 5 ‘a 3’ esencial para el alargamiento de la cadena de ADN, y por lo tanto, el crecimiento del ADN viral se termina.
Efectos secundarios
Puede causar dolor de cabeza, náuseas, vómitos, problemas para dormir o pérdida del apetito. A medida que su sistema inmunitario se fortalece, puede comenzar a combatir las infecciones que ya tenía, lo que posiblemente cause el regreso de los síntomas de la enfermedad.
Estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento (poco después de comenzar el tratamiento contra el VIH o muchos meses después). Busque atención médica de inmediato si tiene algún síntoma grave, que incluye:
Pérdida de peso inexplicable, cansancio intenso, dolores musculares/debilidad que no desaparece, dolores de cabeza intensos o que no desaparecen, dolor en las articulaciones.
También entumecimiento/hormigueo en manos/pies/brazos/piernas, cambios en la visión, signos de infección como fiebre, escalofríos, ganglios linfáticos inflamados, dificultad para respirar, tos o llagas en la piel que no sanan.
Igualmente signos de una tiroides hiperactiva (como irritabilidad, nerviosismo, intolerancia al calor, latido cardíaco acelerado/fuerte/irregular, ojos saltones, crecimiento inusual en el cuello/tiroides conocido como bocio).
La pérdida de grasa corporal (como en la cara, los brazos, las piernas y las nalgas) puede ocurrir mientras toma este medicamento. Este efecto puede ser permanente. Informe a su médico de inmediato si nota algún cambio en la grasa corporal.
Mecanismo de acción
La zidovudina, un análogo estructural de la timidina, es un profármaco que se debe fosforilar a su metabolito activo 5′-trifosfato, zidovudina trifosfato (ZDV-TP, por sus siglas en inglés).
Inhibe la actividad de la transcriptasa inversa (RT, por sus siglas en inglés) del VIH-1 mediante la terminación de la cadena de ADN después de la incorporación del análogo de nucleótido.
Compite con el sustrato natural desoxiguanosina trifosfato (dGTP, por sus siglas en inglés) y se incorpora al ADN viral. También es un inhibidor débil de la ADN polimerasa celular α y γ.
Absorción
Absorción rápida y casi completa del tracto gastrointestinal después de la administración oral; sin embargo, debido al metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad sistémica de las cápsulas y la solución de zidovudina es aproximadamente del 65% (rango, 52 a 75%).
La biodisponibilidad en neonatos de hasta 14 días de edad es aproximadamente del 89%, y disminuye a aproximadamente 61% y 65% en recién nacidos mayores de 14 días y niños de 3 meses a 12 años, respectivamente.
La administración con una comida rica en grasas puede disminuir la velocidad y el grado de absorción.
Metabolismo
Metabolizado por conjugación de glucurónido con metabolito inactivo principal, 3′-azido-3′-desoxi-5′-O-beta-D-glucopiranuronosiltimidina (GZDV, por sus siglas en inglés).
UDP-Glucuronosyltransferase-2B7 es la isoforma primaria UDP-glicosiltransferasa (UGT, por sus siglas en inglés) que es responsable de la glucuronidación.
En comparación con la zidovudina, el área de glucopiranuronosiltimidina bajo la curva es aproximadamente 3 veces mayor. Las isozimas del citocromo P450 son responsables de la reducción del resto azido para formar 3′-amino-3′-desoxitimidina (AMT, por sus siglas en inglés).
Ruta de eliminación
Al igual que en los pacientes adultos, la principal vía de eliminación fue por metabolismo a glucopiranuronosil-timidina. Después de la administración intravenosa, aproximadamente el 29% de la dosis se excretó en la orina sin cambios y aproximadamente el 45% de la dosis se excretó como glucopiranuronosil-timidina.
Toxicidad
Los síntomas de una sobredosis incluyen fatiga, dolor de cabeza, náuseas y vómitos. LD50 es 3084 mg/kg (por vía oral en ratones).
Dosificación y administración
Dosis oral para adultos en tratamiento de la infección por VIH-1
La dosis oral recomendada de zidovudina es de 300 mg dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales. La dosis intravenosa (IV, por sus siglas en inglés) recomendada es de 1 mg por kg infundido a una velocidad constante durante 1 hora cada 4 horas.
Los pacientes deben recibir la inyección de zidovudina solo hasta que se pueda administrar la terapia oral.
La inyección de zidovudina se debe diluir antes de la administración. La dosis calculada debe eliminarse del vial de 20 ml y agregarse a una solución de inyección de dextrosa al 5% para alcanzar una concentración no superior a 4 mg por ml.
Después de la dilución, la solución es física y químicamente estable durante 24 horas a temperatura ambiente y 48 horas si se refrigera de 2°C a 8°C (36°F a 46°F).
Como precaución adicional, la solución diluida debe administrarse dentro de las 8 horas si se almacena a 25°C (77°F) o 24 horas si se refrigera a 2°C a 8°C para reducir al mínimo la administración potencial de una solución microbiológicamente contaminada.
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el envase lo permitan y desechen si se observa alguno de los dos.
Debe evitarse la infusión rápida o inyección en bolo. La inyección de zidovudina no debe administrarse por vía intramuscular.
Dosis oral para pediátricos (de 4 semanas a menores de 18 años) en tratamiento de la infección por VIH-1
Los profesionales de la salud deben prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de zidovudina, la transcripción del pedido de medicamentos, la información de dispensación y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de dosificación de los medicamentos.
Los prescriptores deben calcular la dosis apropiada de zidovudina para cada niño en función del peso corporal (kg) y no debe exceder la dosis recomendada para adultos.
Antes de recetar las cápsulas de zidovudina, se debe evaluar la capacidad de los niños para tragar las cápsulas. Si un niño no puede tragar de manera confiable una cápsula de zidovudina, se debe recetar la formulación de jarabe zidovudina.
La dosis oral recomendada en pacientes pediátricos de 4 semanas a menores de 18 años y con un peso mayor o igual a 4 kg. El jarabe zidovudina debe usarse para proporcionar una dosificación precisa cuando las cápsulas no son apropiadas.
Alternativamente, la dosificación de zidovudina puede basarse en el área de superficie corporal (BSA, por sus siglas en inglés) de cada niño.
La dosis oral recomendada de zidovudina es 480 mg por m2 por día en dosis divididas (240 mg por m2 dos veces al día o 160 mg por m2 tres veces al día).
En algunos casos, la dosis calculada en mg por kg no será la misma que la calculada por área de superficie corporal.
Prevención de la transmisión materno-fetal del VIH-1
El régimen de dosificación recomendado para la administración a mujeres embarazadas (mayores de 14 semanas de embarazo) y sus recién nacidos es:
Dosificación materna
- 100 mg por vía oral 5 veces por día hasta el inicio del trabajo de parto.
Durante el trabajo de parto y el parto, zidovudina intravenoso debe administrarse a 2 mg por kg (peso corporal total) durante 1 hora seguido de una infusión intravenosa continua de 1 mg por kg por hora (peso corporal total) hasta el pinzamiento del cordón umbilical.
Dosificación neonatal
Comience la dosificación neonatal dentro de las 12 horas posteriores al nacimiento y continúe hasta las 6 semanas de edad. Los neonatos que no pueden recibir la dosis oral pueden recibir zidovudina por vía intravenosa.
Pacientes con anemia severa y/o neutropenia
La anemia significativa (hemoglobina inferior a 7,5 g por dL o reducción mayor al 25% de la línea de base) y/o neutropenia significativa (recuento de granulocitos menor de 750 células por mm3 o reducción mayor al 50% desde el inicio) pueden requerir una interrupción de la dosis hasta que se observa recuperación de médula.
En pacientes que desarrollan anemia significativa, la interrupción de la dosis no elimina necesariamente la necesidad de transfusión.
Si la recuperación de la médula ósea ocurre después de la interrupción de la dosis, la reanudación de la dosis puede ser apropiada usando medidas coadyuvantes como la epoyetina alfa en las dosis recomendadas, dependiendo de los índices hematológicos, como el nivel de eritropoyetina sérica y la tolerancia del paciente.
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes mantenidos en hemodiálisis o diálisis peritoneal o con depuración de creatinina (CrCl, por sus siglas en inglés) por Cockcroft-Gault inferior a 15 ml por minuto, la dosis oral recomendada es de 100 mg cada 6 a 8 horas.
El régimen de dosificación intravenosa equivalente a la administración oral de 100 mg cada 6 a 8 horas es de aproximadamente 1 mg por kg cada 6 a 8 horas.
Pacientes con insuficiencia hepática
No hay datos suficientes para recomendar el ajuste de la dosis de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis hepática. Se recomienda un control frecuente de las toxicidades hematológicas.
Interacciones con las drogas
Agentes antirretrovirales
Estavudina
El uso concomitante de zidovudina con estavudina debe evitarse ya que se ha demostrado una relación antagónica in vitro.
Análogos de nucleósidos que afectan la replicación de ADN
Algunos análogos de nucleósidos que afectan la replicación del ADN, como la ribavirina, antagonizan la actividad antiviral in vitro de zidovudina contra el VIH-1; el uso concomitante de tales drogas debe evitarse.
Doxorrubicina
El uso concomitante de zidovudina con doxorrubicina debe evitarse ya que se ha demostrado una relación antagónica in vitro.
Agentes supresores/citotóxicos hematológicos/de médula ósea
La administración concomitante de ganciclovir, interferón alfa, ribavirina y otros agentes citotóxicos o supresores de la médula ósea puede aumentar la toxicidad hematológica de zidovudina.
Precauciones
Toxicidad hematológica/supresión de médula ósea
La zidovudina se debe utilizar con precaución en pacientes con compromiso de la médula ósea evidenciado por un recuento de granulocitos de menos de 1,000 células por mm3 o hemoglobina por debajo de 9,5 g por dL.
Las toxicidades hematológicas parecen estar relacionadas con la reserva de médula ósea previa al tratamiento y con la dosis y la duración de la terapia.
En pacientes con enfermedad sintomática avanzada por VIH-1, la anemia y la neutropenia fueron los eventos adversos más importantes observados.
En pacientes que experimentan toxicidad hematológica, puede producirse una reducción de la hemoglobina tan pronto como de 2 a 4 semanas, y la neutropenia generalmente ocurre después de 6 a 8 semanas.
Ha habido informes de pancitopenia asociada con el uso de zidovudina, que fue reversible en la mayoría de los casos después de la interrupción del medicamento.
Sin embargo, se ha producido anemia importante, que en muchos casos requiere ajuste de dosis, interrupción de zidovudina y/o transfusiones de sangre durante el tratamiento con zidovudina solo o en combinación con otros antirretrovirales.
Se recomiendan con frecuencia los recuentos sanguíneos frecuentes para detectar anemia severa o neutropenia en pacientes con reserva de médula ósea pobre, particularmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 que son tratados con zidovudina.
Para las personas infectadas con VIH-1 y los pacientes con enfermedad asintomática o temprana de VIH-1, se recomiendan recuentos sanguíneos periódicos. Si se desarrolla anemia o neutropenia, puede ser necesaria la interrupción de la dosis.
Reacción alérgica al látex
Los tapones de viales para la inyección de zidovudina contienen caucho natural seco (un derivado de látex) que puede causar reacciones alérgicas en personas sensibles al látex.
Miopatía
La miopatía y la miositis con cambios patológicos, similares a los producidos por la enfermedad del VIH-1, se han asociado con el uso prolongado de zidovudina.
Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis
Se han notificado estos casos (incluidos los casos mortales) con el uso de análogos de nucleósidos, incluida la zidovudina.
La mayoría de estos casos han sido en mujeres. El sexo femenino y la obesidad pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis en pacientes tratados con análogos de nucleósidos antirretrovirales.
El procedimiento con zidovudina se debe suspender en todos los pacientes que desarrollen descubrimientos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada, que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis inclusive en ausencia de elevaciones marcadas de transaminasas.
Uso con regímenes basados en interferón y ribavirina en pacientes coinfectados con VIH-1/VHC
Los estudios in vitro han demostrado que la ribavirina puede reducir la fosforilación de los análogos de los nucleósidos de la pirimidina, como la zidovudina.
Aunque no se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas (como por ejemplo, pérdida de la supresión virológica del VIH-1/VHC) cuando se coadministraba ribavirina con zidovudina en sujetos coinfectados con VIH-1/VHC.
Se ha informado de una exacerbación de la anemia por ribavirina cuando zidovudine es parte del régimen de VIH.
No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y zidovudina. Se debe considerar la posibilidad de reemplazar la zidovudina en la combinación establecida de terapia con VIH-1/VHC, especialmente en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por zidovudina.
Se ha producido descompensación hepática (algunos mortales) en pacientes coinfectados con VIH-1/VHC que reciben terapia antirretroviral combinada para VIH-1 e interferón alfa con o sin ribavirina.
Los pacientes que reciben interferón alfa con o sin ribavirina y zidovudina deben controlarse estrechamente para detectar toxicidades relacionadas con el tratamiento, especialmente descompensación hepática, neutropenia y anemia.
La interrupción de zidovudina debe considerarse médicamente apropiada. También se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de interferón alfa, ribavirina o ambos si se observa un empeoramiento de la toxicidad clínica, incluida la descompensación hepática (como por ejemplo, escala Child-Pugh mayor que 6).
Lipoatrofia
El tratamiento con zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea. La incidencia y la gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulativa.
Esta pérdida de grasa, que es más evidente en la cara, las extremidades y las nalgas, puede ser solo parcialmente reversible y la mejoría puede llevar meses o años después de cambiar a un régimen que no contiene zidovudina.
Los pacientes deben ser evaluados regularmente en busca de signos de lipoatrofia durante el tratamiento con zidovudina y otros productos que contienen zidovudina, y si es factible, la terapia debe cambiarse a un régimen alternativo si existe sospecha de lipoatrofia.
Embarazo y lactancia
El embarazo
Las mujeres embarazadas pueden necesitar tomar este medicamento 5 veces al día. Los recién nacidos usualmente reciben la forma líquida cada 6 horas durante 6 semanas después del nacimiento para prevenir la infección.
Tome este medicamento 2 horas antes o después de tomar claritromicina. La claritromicina puede evitar que su cuerpo absorba completamente la zidovudina.
Es muy importante que continúe tomando este medicamento (y otros medicamentos contra el VIH) exactamente como lo haya recetado su médico. No se salte ninguna dosis.
No tome más o menos de este medicamento de lo recetado o deje de tomarlo (u otros medicamentos contra el VIH), incluso por un tiempo corto a menos que su médico se lo indique.
Saltarse o cambiar su dosis sin la aprobación de su médico puede aumentar la cantidad de virus, hacer que la infección sea más difícil de tratar (resistente) o empeorar los efectos secundarios.
Lactancia
Los centros de control y prevención de enfermedades recomiendan que las madres infectadas con VIH-1 en los Estados Unidos no amamanten a los bebés para evitar el riesgo de transmisión posnatal de la infección por VIH-1.
Lamivudina está presente en la leche humana; no hay información sobre los efectos de la lamivudina o la zidovudina en el lactante alimentado con leche materna ni sobre los efectos de los medicamentos en la producción de leche; debido a su potencial para:
- Transmisión del VIH-1 (en bebés VIH negativos).
- Desarrollar resistencia viral (en bebés VIH positivos).
- Reacciones adversas graves en un lactante amamantado.
Instruya a las madres a no amamantar si están recibiendo terapia.
Categorías de embarazo
La Administración de Alimentos y Medicamentos clasifica los medicamentos según la seguridad del uso durante el embarazo. Cinco categorías: A, B, C, D y X, se utilizan para clasificar los posibles riesgos para el feto cuando se toma un medicamento durante el embarazo.
Este medicamento pertenece a la categoría C. En estudios con animales, a las mascotas se les administró este medicamento y algunos bebés nacieron con problemas.
No se han realizado estudios bien controlados en humanos. Por lo tanto, este medicamento puede usarse si los beneficios potenciales para la madre superan los riesgos potenciales para el feto.
A: generalmente aceptable. Los estudios controlados en mujeres embarazadas no muestran evidencia de riesgo fetal.
B: puede ser aceptable. O bien los estudios en animales no muestran ningún riesgo, pero los estudios en humanos no están disponibles o los estudios en animales mostraron riesgos menores y se realizaron estudios en humanos y no mostraron ningún riesgo.
C: use con precaución si los beneficios superan los riesgos. Los estudios en animales muestran estudios de riesgo y en humanos no disponibles o no se realizaron estudios en animales ni humanos.
D: uso en emergencias que ponen en peligro la vida cuando no hay un medicamento más seguro disponible. Evidencia positiva de riesgo fetal humano.
X: no usar en el embarazo. Los riesgos involucrados superan los beneficios potenciales. Existen alternativas más seguras.
NA: información no disponible.
