Es la propiedad de un material que muestra características mecánicas diferentes cuando la carga se aplica en diferentes direcciones.
La anisotropía es de importancia estructural en modelos computacionales de lesión cerebral traumática.
Introducción
Se busca comprender que los mecanismos de la lesión puede ser útil para ayudar al desarrollo de métodos para el tratamiento y la mitigación de la lesión cerebral traumática (TBI por sus siglas en ingles).
Los modelos de cabeza computacional pueden proporcionar información valiosa sobre la complejidad de escala de longitud múltiple asociada con la naturaleza primaria de la lesión axonal difusa.
Implica entender cómo el trauma en la cabeza (en la escala de centímetros de longitud) se traduce en tejido de materia blanca (en la escala de milímetros de longitud) y aún más abajo en la escala de longitud axonal, donde la lesión física de los axones (p. Ej. separación de axones) puede ocurrir.
Sin embargo, para representar con precisión el desarrollo de TBI, la biofidelidad de estos modelos computacionales es de suma importancia.
Se ha realizado un esfuerzo concentrado para mejorar la biofidelidad de los modelos computacionales mediante la inclusión de definiciones materiales más sofisticadas y la implementación de medidas de daño fisiológicamente relevantes.
Este artículo resume los estudios computacionales recientes que han incorporado la anisotropía estructural tanto en la definición material de la sustancia blanca como en el criterio de la lesión como un medio para mejorar las capacidades predictivas de los modelos computacionales para TBI.
Discutimos el papel de la anisotropía estructural tanto en la respuesta mecánica del tejido cerebral como en el desarrollo de la lesión. También delineamos las direcciones futuras en el modelado computacional de TBI.
Los modelos computacionales que incorporan la anatomía del nivel tisular de alta fidelidad y la respuesta mecánica de varios tejidos se han convertido en una herramienta valiosa para estudiar el desarrollo de la lesión cerebral traumática (TBI).
Una de las características patológicas más comunes en la lesión cerebral traumática leve es la lesión axonal difusa. Se ha formulado la hipótesis de que esta lesión ocurre como resultado del estiramiento de los axones.
La sustancia blanca del cerebro contiene axones, que se agrupan en tractos de fibra y sirven como vías de comunicación en el cerebro.
La orientación coherente de las fibras en la sustancia blanca, que conduce a la anisotropía en la respuesta mecánica de la sustancia blanca, juega un papel importante en el desarrollo de la lesión.
Comprender, a través de experimentos, la relación entre la carga a nivel tisular y la lesión axonal es imprescindible para desarrollar modelos constitutivos que incorporen la respuesta mecánica bajo diversas condiciones de carga, y para seguir utilizando estos modelos para desarrollar medidas de lesión apropiadas.
Los modelos computacionales proporcionan una plataforma para integrar varios modelos mecánicos e incluso bioquímicos con la anatomía del cerebro.
Las aplicaciones de dicha plataforma computacional incluyen la capacidad de predecir las deformaciones y tensiones locales, la probabilidad de lesiones primarias (predominantemente con modelos basados en la física).
De igual manera lesiones secundarias (con inclusión de modelos bioquímicos), la probabilidad de resultados neurológicos que pueden ocurrir en difusa TBI relacionado con lesiones axónicas, y el desarrollo de umbrales de tolerancia cinemática para proteger contra la lesión cerebral.
Una aplicación específica de dicha plataforma computacional incluye la predicción de la gravedad de la lesión primaria inmediatamente después de un evento TBI.
Un criterio funcional de lesión axonal basado en el estiramiento puede usarse para predecir la probabilidad de lesión primaria de los axones (que es instantánea), que considera el efecto colectivo de múltiples mecanismos, por ejemplo, aumento de la permeabilidad de la membrana, alteración del transporte axonal, y separación axonal.
Una lesión primaria puede conducir a una variedad de cascadas bioquímicas y otros mecanismos de lesión secundaria que se desarrollan durante un período de tiempo más prolongado.
Con el uso creciente de sensores portátiles, como los cascos de fútbol equipados con acelerómetros, se ha hecho posible adquirir datos cinemáticos en tiempo real.
Los parámetros cinemáticos medidos se pueden aplicar como entradas en el modelo, que se pueden usar para predecir la ubicación y la extensión de la lesión en el cerebro para un evento de lesión dado, sirviendo como una medida objetiva de la probabilidad de lesión.
En la actualidad, el diagnóstico de lesión cerebral traumática leve se basa en gran medida en las evaluaciones neurocognitivas ya que la firma estructural de la lesión no es visible en las modalidades convencionales de imágenes médicas.
El daño puede ocurrir predominantemente a nivel celular, que está más allá de la resolución de muchas plataformas de imágenes comúnmente utilizadas.
En tales casos, los modelos computacionales podrían servir como una herramienta invaluable para predecir la probabilidad de una lesión. Utilizados junto con evaluaciones neurocognitivas, podrían ayudar a proporcionar orientación sobre la posible ubicación de la lesión.
A pesar de tal potencial para aplicaciones críticas, ha habido un éxito limitado en el establecimiento de umbrales de tolerancia para lesiones cerebrales utilizando modelos computacionales.
Además, la capacidad de los modelos computacionales para predecir con precisión la ubicación y la gravedad del daño axonal aún no se ha validado.
Esto puede deberse en parte a la necesidad de mejorar la biofidelidad de los modelos computacionales existentes.
Muchos factores contribuyen a la biofidelidad de estos modelos, incluido el uso de condiciones de contorno apropiadas y definiciones materiales, el nivel de detalle anatómico y la precisión de la medida de la lesión.
Recientemente, ha habido un impulso para aplicar más criterios de lesiones fisiológicamente relevantes y para dar cuenta de la subestructura de la sustancia blanca.
Se ha formulado la hipótesis de que la orientación de las fibras en la sustancia blanca juega un papel importante tanto en el desarrollo de la lesión como en la respuesta mecánica del tejido cerebral.
En un esfuerzo por evaluar la importancia de la anisotropía estructural en modelos computacionales de LCT, ofrecemos un resumen de estudios seleccionados que han tenido en cuenta la anisotropía estructural de la sustancia blanca en modelos de cabeza computacional.
Esto puede ser a través del criterio de lesión axonal o el material definición de la materia blanca .
Discutimos el efecto de esta anisotropía estructural en la predicción de la lesión y resumimos lo que se puede aprender sobre el papel de la subestructura tisular en el desarrollo de lesión axonal difusa a partir de estos estudios.
Dado que la inclusión de la anisotropía estructural puede aumentar el costo computacional y la complejidad de un modelo, es importante evaluar su impacto en la biofidelidad y las capacidades predictivas del modelo.
Anisotropía esctructural en modelos de cabeza computacional de TBI
El advenimiento de la imagen del tensor de difusión (DTI por sus siglas en ingles) ha hecho posible incorporar la anisotropía estructural de la sustancia blanca en modelos computacionales de TBI. La DTI mide la difusión de moléculas de agua en el cerebro.
Dado que las moléculas de agua se difunden más rápido a lo largo de las fibras que las perpendiculares a ellas, la técnica se puede utilizar para caracterizar la orientación de los axones dentro de una región determinada del cerebro.
Inclusión de anisotropía estructural en la definición de material
La sustancia blanca es de naturaleza anisotrópica debido a la orientación coherente de las fibras, y esta anisotropía estructural afecta el comportamiento mecánico del tejido.
Se ha demostrado que las propiedades del material de la sustancia blanca dependen de la dirección relativa de carga con respecto a la orientación de la fibra.
Experimentos de estiramiento cuasiestático en el tejido cerebral de materia blanca y el análisis de datos para caracterizar el efecto del refuerzo de fibra sugiere que el módulo de cizallamiento a lo largo de la dirección de la fibra es aproximadamente un 42% mayor en comparación con el módulo perpendicular a la dirección de la fibra.
En un modelo computacional, los datos de la formación de imágenes del tensor de difusión (DTI) se pueden usar para asignar la orientación local de la fibra dentro de la sustancia blanca.
La DTI es una técnica de imagen de resonancia magnética (MRI) que proporciona una medida de la orientación promedio de los axones y el grado de dispersión de fibra para un elemento de volumen local (generalmente a una resolución de varios milímetros cúbicos).
Al registrar conjuntamente una imagen de tensor de difusión del cerebro con datos de anatomía de la resonancia magnética, se puede definir una orientación de fibra promediada en volumen para cada elemento finito dentro de un modelo computacional del cerebro.
Este a su vez también integra los datos asociados con la respuesta mecánica de la materia blanca.
Luego, se puede aplicar un modelo de material anisotrópico para definir la respuesta del material local en base a esta dirección de fibra promediada en volumen para la materia blanca del cerebro. La respuesta mecánica de la materia gris puede asumirse como predominantemente isotrópica.
Efecto de la anisotropía en la respuesta de la lesión
Se ha demostrado que la anisotropía estructural de la sustancia blanca tiene un efecto significativo en la predicción de posibles lesiones.
Varios estudios computacionales han comparado la respuesta mecánica del tejido cerebral con una definición isotrópica y anisotrópica de la sustancia blanca.
Sahoo et al. encontraron que la inclusión de anisotropía tuvo una influencia significativa en el movimiento cerebral local que se desarrolló en un impacto de cabeza simulado.
Se descubrió que la inclusión de anisotropía tiene un efecto significativo sobre la magnitud y dirección de las cepas principales desarrolladas y sobre la magnitud de la tensión de cizalladura desarrollada en algunos tractos de fibras de la sustancia blanca.
Para estudiar el impacto que tiene un criterio de lesión basado estructuralmente en la lesión pronosticada, varios estudios del modelo de cabeza computacional han comparado las predicciones de lesión para un criterio de lesión
El mismo está basado estructuralmente con los criterios de lesión a nivel de tejido tradicionalmente usados, como el primero (es decir, máximo ) cepa principal, tensión de von Mises y tensión de corte.
Impactos simulados de la cabeza sostenidos en dos accidentes de motocicleta bien documentados. En uno de los accidentes, se produjo lesión axonal difusa grave y hematoma subdural, mientras que el otro accidente no causó una lesión grave.
Se encontró que las magnitudes de la cepa axonal, la cepa de von Mises y la primera cepa principal fueron 100% más altas para el impacto en la cabeza que resultó en lesiones en comparación con el impacto de la cabeza no lesivo.
Para ambos casos simulados, las cepas axonales fueron significativamente más pequeñas (aproximadamente 30%) y más cercanas en magnitud a los umbrales de lesión axonal determinados experimentalmente en comparación con las magnitudes predichas por la cepa de von Mises y la primera cepa principal.
Además, si se definieran los lugares susceptibles de lesión en función de las regiones que experimentan la mayor magnitud de la tensión, entonces se observaron diferencias en las predicciones resultantes de las regiones lesionadas entre las medidas de la tensión individual.
El primer simulación y la cepa de von Mises predijeron lesión en la periferia del cerebro, y el criterio de cepa axonal predijo la lesión en los tractos de sustancia blanca, como el cuerpo calloso, que es donde comúnmente se encuentra la lesión axonal difusa.
Se simuló el impacto en la cabeza de un jugador profesional de hockey sobre hielo que resultó en una lesión por conmoción cerebral.
Aplicando los umbrales de tolerancia comúnmente usados para la lesión, se predijo un grado de daño mucho mayor con la tensión de corte y los criterios principales de lesión por tensión que con el criterio de la tensión axonal.
Los tractos de fibras con mayor tensión axonal se correlacionaron con las regiones predominantes de daño que se identificaron en los estudios de lesión por conmoción cerebral.
Cuando se usa una medida de tejido estructuralmente basada, como la tensión axonal, Wright, encontró que las definiciones de materiales blancos isotrópicos y anisótropos de la materia blanca produjeron regiones similares de alta tensión axonal.
Se formuló la hipótesis de que esta similitud se debía al hecho de que la subestructura del tejido se capturó a través de la medida de la lesión estructuralmente basada.
Sin embargo, para otras medidas de lesión a nivel tisular, como el estrés de von Mises, la tensión de corte y la deformación principal máxima, se encontraron diferencias significativas entre los modelos de material isotrópico y anisotrópico.
Estos estudios de sensibilidad ilustran que cuando se aplican criterios basados en cepas para predecir la lesión funcional en axones, la consideración del componente de cepa a lo largo de la orientación de la fibra en la región local de la sustancia blanca es crucial.
Se simuló 11 impactos de fútbol y hockey con conmociones utilizando datos de aceleración del casco instrumentados como entradas en su modelo de cabezal computacional y consideró las deformaciones a lo largo de la dirección de la fibra como una medida de la lesión.
Encontraron diferencias significativas en la distribución y el alcance del daño predicho entre la tensión de la fibra y el criterio de la primera cepa para la lesión.
La distribución de las regiones con alta tensión de fibra fue consistente con patrones heterogéneos típicos de lesión axonal difusa.
En todos estos estudios, el patrón de lesión predicho con un criterio de lesión basado en la estructura que tiene en cuenta la anisotropía estructural de la sustancia blanca fue muy consistente con la observada en estudios patológicos de TBI.
Otra conclusión importante que puede extraerse de estos estudios es que el desarrollo de una lesión axonal difusa depende en gran medida de la dirección de la carga.
Se simuló dos impactos de fútbol de conmoción cerebral y descubrió que la primera cepa principal como criterio para la lesión predijo en exceso el alcance de la lesión en comparación con el criterio de la lesión por esfuerzo axonal.
Se encontró que el grado de sobre-predicción depende de la dirección de carga con respecto a la orientación de las fibras axónicas.
Kraft y col. aplicó un criterio de lesión evolutiva en el tiempo que se basó tanto en la tensión axonal como en la tasa de deformación.
Descubrieron que la orientación de las fibras con respecto a la dirección del impacto afectaba el alcance de la lesión prevista.
Se ha demostrado que la extensión y el grado de lesión son significativamente diferentes entre las aceleraciones lineales y rotacionales de la cabeza.
En condiciones generales de impacto de la cabeza, se ha formulado la hipótesis de que la componente de rotación de la aceleración es el contribuyente dominante al daño axonal.
Estos estudios destacan la importancia de la dirección de carga, que tiene una importante implicación en el desarrollo de los criterios de tolerancia cinemática para la lesión axonal difusa.
Los criterios de tolerancia cinemática no solo deberían incluir un umbral de tolerancia para la lesión en función de la magnitud de la aceleración, sino que también deberían tener en cuenta la dirección del impacto.
Direcciones futuras
En el centro de una herramienta computacional predictiva está la mecánica asociada con la biología.
Los modelos computacionales en combinación con las técnicas de imagen, como las imágenes de tensor de difusión, tienen el potencial de mejorar nuestra comprensión de la lesión al proporcionar un marco para integrar diferentes modelos físicos para una variedad de mecanismos de lesión.
La capacidad de los cálculos para predecir el comportamiento complejo de estos sistemas acoplados necesita una mirada más cercana desde el punto de vista de las aplicaciones.
Es fundamental poder correlacionar las lesiones previstas con las lesiones reales y capacitar al marco para que mejore en función de las medidas cuantitativas de comparación.
Se demostró que la anisotropía es importante y tiene un efecto significativo sobre la respuesta de daño pronosticada.
Sin embargo, aún no se ha validado si la inclusión de anisotropía es suficiente para mejorar las capacidades predictivas de un modelo.
Recientemente, la deformación en el cerebro humano se está cuantificando in vivo utilizando MRI marcada y puede ser una forma prometedora de validar las predicciones del modelo de deformación cerebral.
Los modelos computacionales que representan múltiples familias de fibras dentro de cada elemento de volumen también pueden mejorar la capacidad de predicción.
Una limitación de los métodos DTI actuales es la caracterización precisa de dos o más familias de fibras cruzadas en un solo vóxel.
A medida que mejoran los métodos DTI, se pueden incorporar datos de subestructura de mayor resolución en los modelos computacionales.
Otra dirección futura implica el uso de una combinación de modelos de cabezal computacional específicos del paciente, cinemática específica del evento e información DTI / MRI para la validación cruzada de los modelos con datos reales del paciente.
Las observaciones de la lesión secundaria, la neurodegeneración a lo largo del tiempo y los experimentos en tejidos que demuestran los efectos de la frecuencia también son consideraciones importantes desde un punto de vista de modelado para representar con precisión la progresión de la lesión.
Un objetivo noble en el desarrollo de estos modelos es permitir a los profesionales de la salud tener una mayor comprensión de la probabilidad de lesión axonal difusa.
Desde el punto de vista de los médicos, el diagnóstico clínico de una conmoción cerebral con las herramientas actualmente disponibles puede no ser suficiente.
Uno podría ser capaz de usar herramientas computacionales basadas en la física, junto con métodos de imágenes, para relacionar las ubicaciones predichas de la lesión con los cambios físicos y funcionales reales.
A medida que los métodos de neuroimagen continúan mejorando, esta puede ser una posibilidad en el futuro.
Cuantificar la probabilidad y el alcance de la lesión sigue siendo un desafío significativo.
Los enfoques que cuantifican la probabilidad de lesión con respecto a tractos de fibra específicos usando un atlas de materia blanca, que mapea las conexiones neuronales en el cerebro, pueden ayudar a cerrar la brecha entre los datos obtenidos en un entorno clínico con los resultados de modelos computacionales basados en la física.
Los modelos computacionales que incorporan la anisotropía estructural de la sustancia blanca y el criterio de lesión a nivel axonal podrían conducir a un conjunto de umbrales mucho más rigurosos y exhaustivos para la probabilidad de lesión axonal difusa debido a un traumatismo craneoencefálico.
Conclusión
Todavía existe una necesidad crítica de mejorar las capacidades predictivas de los modelos computacionales de TBI para que puedan proporcionar una mejor comprensión de los mecanismos de la lesión.
Con las mejoras en las técnicas de imágenes médicas y la disponibilidad de mediciones en tiempo real de datos cinemáticos durante los eventos de lesiones, tenemos más recursos disponibles para mejorar la biofidelidad de estas herramientas computacionales.
Para mejorar la representación del comportamiento mecánico del tejido cerebral y la respuesta al daño predicho, ha habido un impulso para explicar la anisotropía estructural de la sustancia blanca en los análisis computacionales.
Estudios recientes han demostrado que esta anisotropía estructural puede tener un efecto significativo sobre la deformación del cerebro, y el uso de un criterio de lesión basado en la estructura puede conducir a predicciones de lesiones que sean más consistentes con patrones conocidos de lesión axonal.
Los resultados sugieren que la inclusión de la anisotropía estructural puede ser un paso en la dirección correcta para mejorar la biofidelidad de los modelos computacionales de TBI.
La efectividad de este enfoque computacional se beneficiaría de una validación de orden superior utilizando mediciones experimentales de alta fidelidad de la deformación en el cerebro y la validación cruzada con datos reales del paciente.
A medida que continuemos mejorando las capacidades predictivas de estos modelos, servirán aún más para comprender el desarrollo de TBI.
