Anergia: Definición, Causas y Teoría de la Anergia Clonal de la Inducción de la Inmunología

anergia clonal

Se refiere a la incapacidad de montar una respuesta inmune completa contra un objetivo.

La anergia hacia objetivos propios funciona como un mecanismo de auto tolerancia para controlar las células autoreactivas que se encuentran en la autoinmunidad .

La deleción clonal en la que se matan los linfocitos si reconocen un autoantígeno durante su maduración en la glándula del timo o la médula ósea es un mecanismo importante para la prevención de la autoinmunidad.

Sin embargo, no todos los autoantígenos humanos se expresan en los órganos linfoides centrales donde se desarrollan los linfocitos. Por lo tanto, la auto-tolerancia a los antígenos de un individuotambién debe depender de mecanismos como la anergia clonal .

Teóricamente, el reconocimiento de un autoantígeno elimina la capacidad proliferativa de los linfocitos autorreactivos en el sistema inmune periférico. Otro proceso, la inmunorregulación, utiliza células T reguladoras que debilitan las respuestas de linfocitos perjudiciales o inapropiadas.

La anergia clonal de las células T es un mecanismo propuesto de autotolerancia inmunológica en el cual las células T se inactivan funcionalmente después de la estimulación previa.

Se ha especulado que la presentación de antígenos restringidos a MHC clase II por diferentes tipos de células tiene un papel en la determinación de la activación frente a anergia en las células T que responden.

Las células T humanas expresan MHC clase II después de la activación y se ha demostrado que presentan altas concentraciones de antígeno peptídico degradado a células T autólogas dando como resultado anergia clonal.

A diferencia de la anergia clonal de células T de baja dosis de antígeno, que ocurre en ausencia de coestimulación, la anergia de células T inducida por la presentación del antígeno por células T humanas da como resultado tanto proliferación primaria como falta de respuesta secundaria a la estimulación antigénica en dosis altas.

En anergia de células B , autorreactivas células B persisten en la periferia todavía permanecen insensibles a inmunógeno. Los resultados de la investigación indican que la unión continua del antígeno y la posterior señalización del receptor son esenciales para el mantenimiento de la anergia.

La anergia de la célula T se induce cuando la estimulación de TCR «congela» las respuestas de las células T hasta que reciben una señal antigénica subsiguiente adecuada de una célula presentadora de antígeno .

Dichas señales de APC pueden rescatar las células T de la anergia, estimulándolas para producir las linfoquinas necesarias para el crecimiento de las células T adicionales.

Durante una respuesta inmune productiva , las células T CD4 + responden a las señales efectivas produciendo interleuquina 2 ( IL-2 ) y proliferando .

Las señales efectivas estimulan requieren tanto la ligadura de TCRs con antígenos afines presentados pormoléculas MHC de clase II en la superficie de APC y activación de receptores coestimuladores, tales como CD28 , que reconocen ligandos tales como proteínas B7 expresadas en la superficie de APC .

Cuando las células T reciben estímulo sólo TCR señales en la ausencia de compromiso de coestimuladoras receptores entran en un estado de anergia falta de respuesta caracterizada por una en capacidad de producir IL-2 o para proliferar tras la re-estimulación.

Tales células T anérgicas muestran un bloqueo profundo en Ras /Vía MAPK que evita la activación de la familia de factores de transcripción AP-1 ( Fos / Jun ).

El GRAIL (gen relacionado con anergia en linfocitos) es una ubiquitin ligasa E3 que es necesaria para la inducción de anergia de células T CD4 + in vivo. Se regula positivamente en células de origen natural (derivadas tímicamente) CD4 + y CD25 + y células T anergizadas .

Se cree que GRAIL podría inducir anergia a través de la ubiquitilación de los objetivos asociados a la membrana requeridos para la activación de las células T.

Se ha demostrado que dos isoformas de otubaína-1, junto con la enzima desubiquitilante USP8 , producen efectos opuestos sobre la expresión y la función de GRAIL en la inducción de anergia.

El GRAIL se expresa diferencialmente en células Treg CD25 + que se producen de forma natural y periférica, donde se ha sugerido que la expresión de GRAIL está relacionada con su actividad «reguladora» funcional.

Causas de la anergia

Son muchas las causas de la anergia, sin embargo solo se niombraran algunas:

  • Alergia a la comida.
  • Candidiasis cutánea.
  • Coledocolitiasis.
  • Deficiencia de hierro.
  • Uveítis.
  • Leucemia.
  • Trauma masivo.
  • Dermatitis de contacto.
  • Leucemia linfocítica crónica.
  • Enfermedad de Hodgkin.

La teoría de la anergia clonal de la inducción de la inmunología

Está establecido que las células inmaduras del linfocito B linaje puede volverse inmunológicamente tolerante por ciertos antígenos multivalentes tanto in vitro como in vivo.

Recientemente, proporcionamos evidencia de que la etapa en la que la célula muestra su mayor sensibilidad a la señalización negativa fue que de la primera emergencia de la inmunoglobulina de membrana de superficie (mIg) receptores, es decir, durante la transición de células pre-B a B.

Es posible introducir tolerógenos en los tejidos del desarrollo del feto mediante transferencia transplacentaria (6) y así garantizar interacción entre las células linfoides y tolerógeno en el primer aparición de receptores de unión a antígeno específicos.

Cuando está fluoresceinado se inyectó gammaglobulina humana (FLU-HGG) en ratones a los 14.5 días de gestación, la tolerancia efectiva a las células B fue inducido con dosis mucho más bajas que las requeridas para reducir la número de células B de unión a antígeno específicas de la gripe en la descendencia.

En otras palabras, linfocitos B que expresan un rango normal de avidez de unión a la gripe aparecieron emerger del pre-B grupo de células en números normales.

Sin embargo, fueron incapaces de dar lugar a clones de células formadoras de anticuerpos anti-FLU (AFC) cuando se desafían con un mitógeno de células B o un linfocito T independiente antígeno.

Esto sugiere que la interacción entre los nuevos los receptores anti-FLU surgidos y el antígeno no habían impedido el desarrollo posterior de un complemento estándar de mIg ni directamente condujo a la muerte de la célula B anti-FLU.

Más bien, la célula, aunque todavía viva y capaz de unirse al antígeno, apareció haber recibido alguna señal que la hace incapaz de responder para activar los estímulos apropiados. Llamamos a este fenómeno anergia clonal.

Esta conclusión dependía de una tecnología que enumeraba y caracterizaron las células B que se unen a la FLU.

Al contar las células adhiriéndose específicamente a capas delgadas de gelatina haptenada, y luego analiza la capacidad de las células para unir proteínas fluoresceinadas mediante el uso del clasificador celular activado por fluorescencia (FACS).

Deseamos fortalecer la conclusión utilizando un método experimental diseño que evita las complejidades inherentes al trabajo con células raras de unión a antígenos.

En consecuencia, exploramos el propiedades de anticuerpos contra la cadena / h de Ig murina como un «universal» Tolerógeno de células B Se sabe desde hace tiempo que la inyección de anticuerpos anti-A en la vida temprana puede inhibir la emergencia de linfocitos B y producen una agammaglobulinemia animal.

Por el contrario, se busca determinar si concentraciones de anticuerpos anti-M demasiado bajas para impedir el desarrollo de una población de células B con receptores mlg normales;  sin embargo, podría dañar funcionalmente las células, creando una población de células B universalmente anérgicas.

Desarrollamos un in vitro estrategia porque la transferencia transplacentaria de IgG anti-cadena p sería inhibida por la gran cantidad de IgM en la madre circulación, lo que lleva a la formación de complejos inmunes; e intrafetal las inyecciones van acompañadas de incertidumbres relacionadas filtración en el líquido amniótico.

En este documento, documentamos los efectos sobre las células B en maduración de muy bajas concentraciones de un anticuerpo monoclonal anti cadena, E4, el producto de un hibridoma murino de rata y la preparación y propiedades de las cuales hemos descrito.

La médula ósea o las células del bazo recién nacidas se fraccionaron en FACS para obtener células mIg, que se cultivaron en presencia o ausencia de E4 por un período de 1 o 2 días, permitiendo muchas células madurar en linfocitos B funcionales en cultivos de control.

Las células se analizaron luego en el FACS para determinar su espectro de densidad de mIG La capacidad de estas células para dividir o diferenciar en AFC también se evaluó mediante el uso de un relleno libre de células.

Este sistema en la presencia de los dos mitógenos lipopolisacáridos de Escherichia coli (LPS) y sulfato de dextrano (DXS) permite una sustancial proporción de células B individuales para proliferar y formar un grupo de B explosiones celulares.

Los estudios mostraron que las concentraciones menores que 1 / El 1000 de los necesarios para inhibir la apariencia de mIg podría prevenir las células se dividen o forman anticuerpos, de acuerdo con el teoría de la anergía clonalones celulares.

La señalización de IL-2 evita la anergia de las células T al inhibir la expresión de genes inductores de anergia
Las respuestas de células T están determinadas por el entorno en el que se encuentra el antígeno.

En ausencia de coestimulación adecuada, los estímulos de anergización inducen la activación de un programa específico de expresión génica.

Las proteínas codificadas por estos genes imponen un estado de falta de respuesta funcional en las células T anérgicas a través de la activación de diferentes mecanismos que incluyen la amortiguación de la señalización del receptor de células T y la inhibición directa de la expresión de citoquinas.

La anergia puede revertirse estimulando las células T en presencia de interleucina (IL-). Se ha demostrado que la señalización a través del receptor de IL-2 activa mTOR, que desempeña un papel importante en la integración de señales que determinan el destino de las células T .

Los mecanismos que subyacen a la regulación dependiente de IL-2 de la tolerancia de las células T aún no están completamente dilucidados.

En este estudio demostramos que la señalización del receptor de IL-2 mediada a través de JAK3 y mTOR inhibe la expresión de genes inductores de anergia independientemente de cualquier efecto sobre la progresión del ciclo celular.

Curiosamente, también demostramos que este efecto probablemente se deba a cambios en los niveles de activación de AP-1 inducida por la señalización del receptor de IL-2 en las células T.

Nuestros datos identifican un mecanismo que puede explicar cómo la IL-2 puede prevenir o revertir el establecimiento de anergia en células T y, por lo tanto, ayudar a entender cómo el ambiente de citocinas puede ser determinante para moldear el resultado de las respuestas de células T.

También se ha demostrado que este efecto probablemente se deba a cambios en los niveles de activación de AP-1 inducida por la señalización del receptor de IL-2 en las células T.

Los datos identifican un mecanismo que puede explicar cómo la IL-2 puede prevenir o revertir el establecimiento de anergia en células T y, por lo tanto, ayudar a entender cómo el ambiente de citocinas puede ser determinante para moldear el resultado de las respuestas de células T: intolerancia o activación antígeno se encuentra.

También esta demostrado  que este efecto probablemente se deba a cambios en los niveles de activación de AP-1 inducida por la señalización del receptor de IL-2 en las células T.

Los datos también  identifican un mecanismo que puede explicar cómo la IL-2 puede prevenir o revertir el establecimiento de anergia en células T.

Por lo tanto, ayudar a entender cómo el ambiente de citocinas puede ser determinante para moldear el resultado de las respuestas de células T: intolerancia o activación antígeno se encuentra.

Resumen de la teoría de la Anergia

La tolerancia indica que los linfocitos B que diferencian el antígeno multivalente en la transición de células pre-B a B etapa puede recibir y almacenar una señal negativa, lo que los hace anérgico a posterior estímulos desencadenantes.

La teoría fue probada mediante el uso de un anticuerpo monoclonal de cadena anti-IL, E4, como un modelo tolerogénico.

El clasificador de células activado por fluorescencia se usa para seleccionar células B celulares in vitro. La presencia de E4 a 21 jg / ml fue requerido para prevenir el desarrollo de números normales de células B con estado de receptor completo.

El posterior capacidad de estas células B para responder in vitro a mitógenos fue un sistema de microcultivo que permite células B insulto para proliferar y diferenciarse.

Concentraciones de E4 muy por debajo de los necesarios para afectar la generación de células B De hecho, 10-3 jig / ml de E4 perjudicaron notablemente a ambos la proliferación y formación de anticuerpos, y 10 ‘jig / ml, que tenía efecto sobre el desarrollo del receptor de Ig, capacidad funcional abrogada.

Por lo tanto, se forman células B en presencia de E4 a 10 ‘jig / ml, aunque poseen el estado de receptor típico de las células B, fueron funcionalmente completamente anérgico. La exposición a E4 en la evaluación de la tasa de muerte espontánea de las células B recién formadas in vitro.

Si la celda anérgica también tiene una vida acortada en vivo no se conoce.