Son una clase de drogas psicoactivas cuya estructura química central es la fusión de un anillo de benceno y un anillo de diazepina.
Las benzodiazepinas también son conocidas como BZD, BZ, y a veces llamadas «benzos».
La primera droga de este tipo, clordiazepóxido (Librium), fue descubierta accidentalmente por Leo Sternbach en 1955, y puesta a disposición en 1960 por Hoffmann-La Roche, que, desde 1963, también ha comercializado el diazepam benzodiazepina (Valium).
En 1977, las benzodiazepinas fueron a nivel mundial las medicaciones más prescritas. Están en la familia de las drogas comúnmente conocidas como tranquilizantes menores.
Las benzodiazepinas potencian el efecto del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el receptor de ácido gamma-aminobutírico, lo que produce propiedades sedantes, hipnóticas (inductoras del sueño), ansiolíticas, anticonvulsivantes y relajantes musculares.
Las dosis altas de muchas benzodiazepinas de acción más corta también pueden causar amnesia y disociación anterógrada.
Estas propiedades hacen que las benzodiazepinas sean útiles para tratar la ansiedad, el insomnio, la agitación, las convulsiones, los espasmos musculares, la abstinencia de alcohol y como premedicación para procedimientos médicos o dentales.
Las benzodiazepinas generalmente se consideran seguras y efectivas para el uso a corto plazo, aunque a veces se presentan alteraciones cognitivas y efectos paradójicos como la agresión o la desinhibición del comportamiento.
Una minoría de personas puede tener reacciones paradójicas como una agitación o pánico empeorados. Las benzodiazepinas también se asocian con un mayor riesgo de suicidio.
El uso a largo plazo es controvertido debido a las preocupaciones sobre los efectos psicológicos y físicos adversos, la disminución de la efectividad y la dependencia física y la abstinencia.
Como resultado de los efectos adversos asociados con el uso a largo plazo de las benzodiazepinas, la retirada de las benzodiazepinas a menudo conduce a una mejor salud física y mental.
Los ancianos tienen un mayor riesgo de sufrir efectos adversos tanto a corto como a largo plazo, y como resultado, todas las benzodiacepinas se incluyen en la Lista de Beers de medicamentos inapropiados para adultos mayores. Existe controversia sobre la seguridad de las benzodiazepinas en el embarazo.
Si bien no son teratógenos importantes, sigue habiendo incertidumbre sobre si causan paladar hendido en un pequeño número de bebés y si los efectos neuroconductuales ocurren como resultado de la exposición prenatal; se sabe que causan síntomas de abstinencia en el recién nacido.
Las benzodiazepinas pueden tomarse en caso de sobredosis y pueden causar una inconsciencia profunda peligrosa. Sin embargo, son menos tóxicos que sus predecesores, los barbitúricos, y la muerte rara vez se produce cuando una benzodiazepina es el único medicamento que se toma.
Cuando se combina con otros depresores del sistema nervioso central (SNC) como las bebidas alcohólicas y los opiáceos, aumenta la posibilidad de toxicidad y sobredosis mortal. Las benzodiazepinas comúnmente se usan mal y se toman en combinación con otras drogas de abuso.
Uso médico
Las benzodiazepinas poseen acciones sedantes, hipnóticas, ansiolíticas, anticonvulsivantes, relajantes musculares y amnésicas, que son útiles en una variedad de indicaciones como la dependencia del alcohol, las convulsiones, los trastornos de ansiedad, el pánico, la agitación y el insomnio.
En general, las benzodiazepinas son bien toleradas y son medicamentos seguros y efectivos a corto plazo para una amplia gama de condiciones. La tolerancia puede desarrollar sus efectos y también existe el riesgo de dependencia, y después de la interrupción puede ocurrir un síndrome de abstinencia.
Estos factores, combinados con otros posibles efectos secundarios después del uso prolongado, como deficiencias psicomotoras, cognitivas o de la memoria, limitan su aplicabilidad a largo plazo.
Los efectos del uso a largo plazo o el uso indebido incluyen la tendencia a causar o empeorar los déficits cognitivos, la depresión y la ansiedad. El Colegio de Médicos y Cirujanos de Columbia Británica recomienda suspender el uso de benzodiazepinas en aquellos que toman opioides y quienes los han usado a largo plazo.
Las benzodiazepinas pueden tener efectos adversos graves en la salud, y estos hallazgos respaldan los esfuerzos clínicos y normativos para reducir el uso, especialmente en combinación con agonistas de los receptores de benzodiazepinas.
Trastorno de pánico
Los puntos de vista van desde los que sostienen que las benzodiazepinas no son efectivas a largo plazo y que deberían reservarse para casos resistentes al tratamiento a aquellos que sostienen que son tan efectivos a largo plazo como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Las pautas de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA, por sus siglas en inglés) señalan que, en general, las benzodiazepinas son bien toleradas, y su uso para el tratamiento inicial del trastorno de pánico está fuertemente respaldado por numerosos ensayos controlados.
La Asociación Estadounidense de Psiquiatría afirma que no hay pruebas suficientes para recomendar ninguno de los tratamientos de trastorno de pánico establecidos sobre otro.
La elección del tratamiento entre las benzodiazepinas, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina, los antidepresivos tricíclicos y la psicoterapia se debe basar en la historia del paciente, su preferencia y otras características individuales.
Es probable que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina sean la mejor opción de farmacoterapia para muchos pacientes con trastorno de pánico.
Pero las benzodiazepinas también se usan con frecuencia, y algunos estudios sugieren que estos medicamentos se siguen usando con mayor frecuencia que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Una ventaja de las benzodiazepinas es que alivian los síntomas de ansiedad mucho más rápido que los antidepresivos y, por lo tanto, pueden preferirse en pacientes para quienes el control rápido de los síntomas es crítico.
Sin embargo, esta ventaja se ve compensada por la posibilidad de desarrollar dependencia a las benzodiazepinas. La Asociación Americana de Psiquiatría no recomienda benzodiazepinas para personas con síntomas depresivos o antecedentes recientes de abuso de sustancias.
Las pautas de la Asociación Americana de Psiquiatría establecen que, en general, la farmacoterapia del trastorno de pánico debe continuarse durante al menos un año, y que la experiencia clínica respalda la continuación del tratamiento con benzodiazepinas para prevenir la recurrencia.
Aunque se han planteado preocupaciones importantes sobre la tolerancia a las benzodiazepinas y el síndrome de abstinencia, no hay evidencia de un aumento significativo de la dosis en pacientes que usan benzodiazepinas a largo plazo.
Para muchos de estos pacientes, las dosis estables de benzodiazepinas conservan su eficacia durante varios años.
Las directrices emitidas por el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés) con sede en el Reino Unido, llevaron a cabo una revisión sistemática utilizando una metodología diferente y llegaron a una conclusión diferente. Cuestionaron la exactitud de los estudios que no fueron controlados con placebo.
Y, según los hallazgos de los estudios controlados con placebo, no recomiendan el uso de benzodiazepinas más allá de dos a cuatro semanas, ya que la tolerancia y la dependencia física se desarrollan rápidamente, con síntomas de abstinencia que incluyen ansiedad de rebote después de seis semanas o más de uso.
Sin embargo, las benzodiazepinas todavía se prescriben para el tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad.
Aunque se recomiendan antidepresivos específicos y terapias psicológicas como las opciones de tratamiento de primera línea con el fármaco anticonvulsivo pregabalina indicado como tratamiento de segunda o tercera línea y adecuado para el uso a largo plazo.
El instituto nacional para la salud y la excelencia clínica declaró que el uso a largo plazo de benzodiacepinas para el trastorno de pánico con o sin agorafobia es una indicación sin licencia, no tiene eficacia a largo plazo y, por lo tanto, no se recomienda en las guías clínicas.
Las terapias psicológicas como la terapia cognitiva conductual se recomiendan como una terapia de primera línea para el trastorno de pánico. Se ha encontrado que el uso de benzodiazepinas interfiere con los beneficios terapéuticos de estas terapias.
Las benzodiazepinas generalmente se administran por vía oral; sin embargo, muy ocasionalmente lorazepam o diazepam pueden administrarse por vía intravenosa para el tratamiento de ataques de pánico.
Trastorno de ansiedad generalizada
Según el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica, las benzodiazepinas pueden usarse en el tratamiento inmediato del trastorno de ansiedad generalizada, si es necesario.
Sin embargo, generalmente no deben administrarse por más de 2-4 semanas. Los únicos medicamentos que el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica recomienda para el tratamiento a largo plazo del trastorno de ansiedad generalizada son los antidepresivos.
Asimismo, la Asociación Psiquiátrica Canadiense (CPA, por sus siglas en inglés) recomienda las benzodiazepinas alprazolam, bromazepam, lorazepam y diazepam solo como una opción de segunda línea, si el tratamiento con dos antidepresivos diferentes no tuvo éxito.
Aunque son agentes de segunda línea, las benzodiazepinas pueden usarse por un tiempo limitado para aliviar la ansiedad y la agitación severas.
Las pautas de asociación psiquiátrica canadiense señalan que después de 4-6 semanas el efecto de las benzodiazepinas puede disminuir al nivel de placebo, y que las benzodiazepinas son menos efectivas que los antidepresivos para aliviar la preocupación rumiante, el síntoma principal del trastorno de ansiedad generalizada.
Sin embargo, en algunos casos, un tratamiento prolongado con benzodiazepinas como complemento de un antidepresivo puede estar justificado. Una revisión de 2015 encontró un efecto mayor con los medicamentos que la terapia de conversación.
Los medicamentos con beneficios incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, benzodiazepinas e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Insomnio
El informe del Comité sobre Seguridad del Medicamento recomendó que cuando se indique el uso a largo plazo de benzodiacepinas para el insomnio, el tratamiento debe ser intermitente siempre que sea posible. Se prefiere que las benzodiazepinas se tomen intermitentemente y a la dosis efectiva más baja.
Inconvenientes de los hipnóticos, incluidas las benzodiazepinas, son la posible tolerancia a sus efectos, el insomnio de rebote y la disminución del sueño de onda lenta y un período de abstinencia caracterizados por insomnio de rebote y un prolongado período de ansiedad y agitación.
La lista de benzodiacepinas aprobadas para el tratamiento del insomnio es bastante similar en la mayoría de los países, pero las benzodiacepinas designadas oficialmente como hipnóticos de primera línea para el tratamiento del insomnio varían según los países.
Las benzodiazepinas de acción más prolongada como el nitrazepam y el diazepam tienen efectos residuales que pueden persistir hasta el día siguiente y, en general, no se recomiendan.
Desde la liberación de las no benzodiazepinas en 1992 en respuesta a problemas de seguridad, a los individuos con insomnio y otros trastornos del sueño se les prescriben cada vez más no benzodiazepinas (2.3% en 1993 a 13.7% de estadounidenses en 2010), con menos frecuencia prescriben benzodiazepinas (23.5% en 1993 a 10.8 % en 2010).
No está claro si los nuevos hipnóticos no benzodiazepínicos (fármacos Z) son mejores que las benzodiazepinas de acción corta. Algunos expertos sugieren el uso de nonbenzodiazepinas preferentemente como tratamiento de primera línea a largo plazo del insomnio.
Sin embargo, el instituto nacional del Reino Unido para la salud y la excelencia clínica no encontró ninguna evidencia convincente a favor de hipnóticos que no sean benzodiazepínicos.
El instituto nacional para la salud y la revisión de la excelencia clínica señaló que los hipnóticos no benzodiazepínicos de acción corta se compararon de manera inapropiada en los ensayos clínicos con benzodiazepinas de acción prolongada.
En base a esto, el instituto nacional de salud y excelencia clínica recomendó elegir el hipnótico en función del costo y la preferencia del paciente. Los adultos mayores no deben usar benzodiazepinas para tratar el insomnio a menos que otros tratamientos hayan fallado.
Cuando se usan benzodiazepinas, los pacientes, sus cuidadores y su médico deben analizar el aumento del riesgo de daños, incluida la evidencia que muestra dos veces la incidencia de colisiones de tráfico entre los pacientes que conducen, y caídas y fracturas de cadera en pacientes mayores.
Convulsiones
Las convulsiones epilépticas convulsivas prolongadas son una emergencia médica que generalmente se puede tratar eficazmente administrando benzodiazepinas de acción rápida, que son potentes anticonvulsivos. En un entorno hospitalario, el clonazepam intravenoso, el lorazepam y el diazepam son opciones de primera línea.
En la comunidad, la administración intravenosa no es práctica, por lo que se usa diazepam rectal o midazolam bucal, con preferencia por el midazolam ya que su administración es más fácil y socialmente aceptable. Clobazam fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2011.
En el Reino Unido, tanto clobazam como clonazepam son opciones de segunda línea para tratar muchas formas de epilepsia. Clobazam también tiene un papel útil para la profilaxis de las convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial.
La interrupción después del uso a largo plazo en la epilepsia requiere precaución adicional debido a los riesgos de ataques de rebote. Por lo tanto, la dosis se reduce gradualmente durante un período de hasta seis meses o más.
Abstinencia de alcohol
El clordiazepóxido es la benzodiazepina usada más comúnmente para la desintoxicación del alcohol, pero el diazepam puede usarse como una alternativa.
Ambos se usan en la desintoxicación de personas que están motivadas para dejar de beber, y se les receta por un período corto de tiempo para reducir los riesgos de desarrollar tolerancia y dependencia a los medicamentos de benzodiazepina en sí.
Las benzodiazepinas con una vida media más larga hacen que la desintoxicación sea más tolerable, y es menos probable que se produzcan efectos de abstinencia de alcohol peligrosos (y potencialmente letales).
Por otro lado, las benzodiazepinas de acción corta pueden provocar convulsiones interminables y, por lo tanto, no se recomiendan para la desintoxicación en un entorno ambulatorio.
El oxazepam y lorazepam a menudo se usan en pacientes con riesgo de acumulación de fármacos, en particular, los ancianos y aquellos con cirrosis, ya que se metabolizan de forma diferente a otras benzodiazepinas, a través de la conjugación.
Las benzodiazepinas son la opción preferida en el tratamiento del síndrome de abstinencia del alcohol, en particular, para la prevención y el tratamiento de la complicación peligrosa de las convulsiones y en la supresión del delirio grave.
El lorazepam es la única benzodiazepina con absorción intramuscular predecible y es la más eficaz para prevenir y controlar las convulsiones agudas.
Ansiedad
Las benzodiazepinas a veces se utilizan en el tratamiento de la ansiedad aguda, ya que provocan un alivio rápido, marcado o moderado de los síntomas en la mayoría de las personas. Sin embargo, no se recomiendan más allá de 2-4 semanas de uso debido a los riesgos de tolerancia y dependencia y la falta de efectividad a largo plazo.
En cuanto al insomnio, también pueden usarse de forma irregular/»según sea necesario», como en los casos en que dicha ansiedad es peor. En comparación con otros tratamientos farmacológicos, las benzodiazepinas tienen el doble de probabilidades de provocar una recaída de la afección subyacente tras la interrupción.
Las terapias psicológicas y otras terapias farmacológicas se recomiendan para el tratamiento a largo plazo del trastorno de ansiedad generalizada. Los antidepresivos tienen tasas de remisión más altas y, en general, son seguros y efectivos a corto y largo plazo.
Otras indicaciones
Las benzodiazepinas a menudo se recetan para una amplia gama de condiciones:
Pueden ser muy útiles en cuidados intensivos para sedar a los pacientes que reciben ventilación mecánica o aquellos en extrema angustia.
Se debe tener precaución en esta situación debido a la aparición ocasional de depresión respiratoria, y se recomienda que las instalaciones para el tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas estén disponibles.
Las benzodiazepinas son efectivas como medicamentos administrados un par de horas antes de la cirugía para aliviar la ansiedad. También producen amnesia, que puede ser útil, ya que los pacientes pueden no recordar lo desagradable del procedimiento.
También se usan en pacientes con fobia dental, así como en algunos procedimientos oftálmicos como la cirugía refractiva; aunque tal uso es controvertido y solo se recomienda para aquellos que están muy ansiosos.
El midazolam es el más recetado para este uso debido a sus fuertes acciones sedantes y al rápido tiempo de recuperación, así como a su solubilidad en agua, que reduce el dolor al momento de la inyección.
El diazepam y lorazepam a veces se usan. Lorazepam tiene propiedades amnésicas particularmente marcadas que pueden hacerlo más efectivo cuando la amnesia es el efecto deseado.
Las benzodiazepinas son bien conocidas por sus fuertes propiedades relajantes musculares y pueden ser útiles en el tratamiento de los espasmos musculares, aunque la tolerancia a menudo se desarrolla por sus efectos relajantes musculares.
El baclofeno o tizanidina a veces se usan como una alternativa a las benzodiazepinas. Se ha encontrado que la tizanidina tiene una tolerabilidad superior en comparación con el diazepam y el baclofeno.
Las benzodiazepinas también se usan para tratar el pánico agudo causado por la intoxicación por alucinógenos. Las benzodiazepinas también se usan para calmar a las personas con agitación aguda y, de ser necesario, se pueden administrar a través de una inyección intramuscular.
A veces pueden ser efectivos en el tratamiento a corto plazo de emergencias psiquiátricas como la psicosis aguda como en la esquizofrenia o la manía, produciendo una tranquilización rápida y sedación hasta que los efectos del litio o los neurolépticos (antipsicóticos) tengan efecto.
El lorazepam se usa con mayor frecuencia, pero a veces se receta clonazepam para la psicosis o la manía aguda; no se recomienda su uso a largo plazo debido a los riesgos de dependencia.
Se necesitan investigaciones adicionales que investiguen el uso de benzodiazepinas solos y en combinación con medicamentos antipsicóticos para tratar la psicosis aguda.
El clonazepam, una benzodiazepina se usa para tratar muchas formas de parasomnia. El trastorno del comportamiento del movimiento ocular rápido responde bien a dosis bajas de clonazepam.
El síndrome de piernas inquietas puede tratarse con clonazepam como una opción de tratamiento de tercera línea ya que el uso de clonazepam aún está en fase de investigación.
Las benzodiazepinas a veces se utilizan para el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), aunque en general se cree que son ineficaces para esta indicación. Sin embargo, se encontró efectividad en un pequeño estudio. Las benzodiazepinas se pueden considerar como una opción de tratamiento en casos resistentes al tratamiento.
Los antipsicóticos generalmente son un tratamiento de primera línea para el delirio; sin embargo, cuando el delirio es causado por el alcohol o la abstinencia hipnótica del sedante, las benzodiazepinas son un tratamiento de primera línea.
Existe cierta evidencia de que dosis bajas de benzodiazepinas reducen los efectos adversos de la terapia electroconvulsiva.
Contraindicaciones
Debido a su acción relajante muscular, las benzodiazepinas pueden causar depresión respiratoria en individuos susceptibles. Por esa razón, están contraindicados en personas con miastenia grave, apnea del sueño, bronquitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Se debe tener precaución cuando se usan benzodiazepinas en personas con trastornos de personalidad o discapacidad intelectual debido a reacciones paradójicas frecuentes. En la depresión mayor, pueden precipitar tendencias suicidas y a veces se usan para sobredosis suicidas.
Las personas con antecedentes de abuso de alcohol, opiáceos y barbitúricos deben evitar las benzodiacepinas, ya que existe el riesgo de interacciones potencialmente mortales con estas drogas.
El embarazo
En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos ha categorizado las benzodiazepinas en la categoría D o X, lo que significa que se ha demostrado el potencial de daño en el feto.
La exposición a las benzodiazepinas durante el embarazo se ha asociado con un riesgo levemente aumentado (de 0.06 a 0.07%) de paladar hendido en recién nacidos, una conclusión polémica ya que algunos estudios no encuentran ninguna asociación entre las benzodiazepinas y el paladar hendido.
Su uso por las mujeres embarazadas poco antes del parto puede dar como resultado un síndrome de bebé flácido, con los recién nacidos que sufren de hipotonía, hipotermia, letargo y dificultad para respirar y alimentarse.
Se han descrito casos de síndrome de abstinencia neonatal en niños expuestos crónicamente a las benzodiazepinas en el útero. Este síndrome puede ser difícil de reconocer, ya que comienza varios días después del parto, por ejemplo, tan tarde como 21 días para clordiazepóxido.
Los síntomas incluyen temblores, hipertonía, hiperreflexia, hiperactividad y vómitos y pueden durar hasta tres a seis meses. Disminuir la dosis durante el embarazo puede disminuir su gravedad.
Si se usan durante el embarazo, se recomiendan las benzodiazepinas con un registro de seguridad mejor y más prolongado, como el diazepam o el clordiazepóxido, en lugar de las benzodiazepinas potencialmente más dañinas, como el temazepam o el triazolam.
El uso de la dosis efectiva más baja durante el período de tiempo más corto minimiza los riesgos para el feto.
Personas mayores
Los beneficios de las benzodiazepinas son menores y los riesgos son mayores en los ancianos.
Los ancianos tienen un mayor riesgo de dependencia y son más sensibles a los efectos adversos tales como problemas de memoria, sedación diurna, coordinación motora deteriorada y mayor riesgo de accidentes y caídas de vehículos motorizados, y un mayor riesgo de fracturas de cadera.
Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas y la dependencia de las benzodiazepinas en los ancianos pueden parecerse a la demencia, la depresión o los síndromes de ansiedad, y empeoran progresivamente con el tiempo.
Los efectos adversos sobre la cognición se pueden confundir con los efectos de la vejez. Los beneficios de la abstinencia incluyen cognición mejorada, estado de alerta, movilidad, incontinencia de riesgo reducido y un riesgo reducido de caídas y fracturas.
El éxito de las benzodiazepinas de disminución gradual es tan grande en los ancianos como en las personas más jóvenes. Las benzodiazepinas deben prescribirse a los ancianos solo con precaución y solo por un corto período a dosis bajas.
Las benzodiazepinas de acción corta a intermedia son preferidas en ancianos, como oxazepam y temazepam. Las benzodiazepinas de alta potencia alprazolam y triazolam y las benzodiazepinas de acción prolongada no se recomiendan en los ancianos debido a un aumento de los efectos adversos.
Las no benzodiazepinas como zaleplon y zolpidem y dosis bajas de antidepresivos sedantes a veces se usan como alternativas a las benzodiazepinas. El uso a largo plazo de las benzodiazepinas se ha asociado con un mayor riesgo de deterioro cognitivo, pero su relación con la demencia sigue sin ser concluyente.
La asociación de antecedentes de uso de benzodiazepinas y deterioro cognitivo no está clara, y algunos estudios informaron un menor riesgo de deterioro cognitivo en los antiguos usuarios, algunos no encontraron asociación y otros indicaron un mayor riesgo de deterioro cognitivo.
Las benzodiazepinas a veces se recetan para tratar los síntomas conductuales de la demencia. Sin embargo, al igual que los antidepresivos, tienen poca evidencia de efectividad, aunque los antipsicóticos han demostrado algún beneficio.
Los efectos perjudiciales cognitivos de las benzodiazepinas que ocurren con frecuencia en los ancianos también pueden empeorar la demencia.
Efectos adversos
Los efectos secundarios más comunes de las benzodiazepinas están relacionados con su acción sedante y relajante muscular. Incluyen somnolencia, mareos y disminución del estado de alerta y la concentración.
La falta de coordinación puede provocar caídas y lesiones, en particular en los ancianos. Otro resultado es el deterioro de las habilidades de conducción y la mayor probabilidad de accidentes de tráfico.
Disminución de la libido y problemas de erección son un efecto secundario común. La depresión y la desinhibición pueden surgir. La hipotensión y la respiración suprimida (hipoventilación) se pueden encontrar con el uso intravenoso.
Los efectos secundarios menos comunes incluyen náuseas y cambios en el apetito, visión borrosa, confusión, euforia, despersonalización y pesadillas. Se han descrito casos de toxicidad hepática, pero son muy raros.
Los efectos a largo plazo del uso de benzodiazepinas pueden incluir deterioro cognitivo, así como problemas afectivos y de comportamiento.
También pueden ocurrir sentimientos de confusión, dificultad para pensar constructivamente, pérdida del deseo sexual, agorafobia y fobia social, aumento de la ansiedad y la depresión, pérdida de interés en actividades e intereses de ocio e incapacidad para experimentar o expresar sentimientos.
No todos, sin embargo, experimentan problemas con el uso a largo plazo. Además, puede producirse una percepción alterada del yo, el entorno y las relaciones.
En comparación con otros sedantes-hipnóticos, las visitas al hospital con benzodiazepinas tuvieron un 66% más de probabilidades de un resultado de salud adverso grave.
Esto incluyó la hospitalización, la transferencia del paciente o la muerte, y las visitas que incluyeron una combinación de benzodiazepinas y agonistas del receptor que no son de benzodiapina tuvieron casi cuatro veces mayores probabilidades de un resultado de salud grave.
Efectos cognitivos
El uso de benzodiazepinas a corto plazo afecta adversamente múltiples áreas de la cognición, la más notable es que interfiere con la formación y consolidación de recuerdos de material nuevo y puede inducir amnesia anterógrada completa.
Sin embargo, los investigadores tienen opiniones contrarias con respecto a los efectos de la administración a largo plazo. Una opinión es que muchos de los efectos a corto plazo continúan en el largo plazo e incluso pueden empeorar, y no se resuelven después de suspender el uso de benzodiazepinas.
Otra opinión sostiene que los déficits cognitivos en usuarios de benzodiazepinas crónicas ocurren solo por un corto período después de la dosis, o que el trastorno de ansiedad es la causa de estos déficits.
Si bien faltan los estudios definitivos, la primera opinión recibió apoyo de un metanálisis de 2004 de 13 estudios pequeños.
Este metanálisis encontró que el uso a largo plazo de las benzodiazepinas se asoció con efectos adversos de moderados a grandes en todas las áreas de la cognición, siendo la memoria visoespacial la alteración más comúnmente detectada.
Algunas de las otras deficiencias reportadas fueron cociente de inteligencia disminuido (CI), coordinación visualomotora, procesamiento de la información, aprendizaje verbal y concentración.
Los autores del metanálisis y un revisor posterior observaron que la aplicabilidad de este metanálisis es limitada porque los sujetos fueron tomados principalmente de clínicas de abstinencia.
La droga coexistente, el consumo de alcohol y los trastornos psiquiátricos no se definieron; y varios de los estudios incluidos realizaron las mediciones cognitivas durante el período de retiro.
Efectos paradójicos
A veces se producen reacciones paradójicas, como aumento de las crisis epilépticas, agresión, violencia, impulsividad, irritabilidad y comportamiento suicida.
Estas reacciones se han explicado como las consecuencias de la desinhibición y la posterior pérdida de control sobre el comportamiento socialmente inaceptable.
Las reacciones paradójicas son poco frecuentes en la población general, con una tasa de incidencia inferior al 1% y similar a placebo. Sin embargo, ocurren con mayor frecuencia en abusadores recreativos, individuos con trastorno límite de la personalidad, niños y pacientes en regímenes de altas dosis.
En estos grupos, los problemas de control de los impulsos son quizás el factor de riesgo más importante para la desinhibición; las discapacidades de aprendizaje y los trastornos neurológicos también son riesgos significativos.
La mayoría de los informes de desinhibición implican altas dosis de benzodiazepinas de alta potencia. Los efectos paradójicos también pueden aparecer después del uso crónico de las benzodiazepinas.
Declinación a largo plazo de los síntomas psiquiátricos
Mientras que las benzodiazepinas pueden tener beneficios a corto plazo para la ansiedad, el sueño y la agitación en algunos pacientes, el uso a largo plazo (es decir, más de 2-4 semanas) puede empeorar los síntomas que los medicamentos deben tratar.
Las posibles explicaciones incluyen problemas cognoscitivos que ya son comunes en trastornos de ansiedad:
- Causan o empeoran la depresión y tendencias suicidas.
- Alteran la arquitectura del sueño al inhibir el sueño profundo.
- Los síntomas de abstinencia o los síntomas de rebote entre dosis que imitan o exacerban la ansiedad subyacente o trastornos del sueño.
- Inhibiendo los beneficios de la psicoterapia al inhibir la consolidación de la memoria y reducir la extinción del miedo.
- Reducir el enfrentamiento con el trauma/estrés y aumentar la vulnerabilidad al estrés futuro.
La ansiedad, el insomnio y la irritabilidad se pueden exacerbar temporalmente durante la abstinencia, pero los síntomas psiquiátricos después de la interrupción generalmente son menores que cuando se toman benzodiazepinas.
Afortunadamente, para aquellos con problemas inducidos por las benzodiazepinas, el funcionamiento mejora significativamente dentro de 1 año de la interrupción.
Desórdenes de refuerzo
Tolerancia
El principal problema del uso crónico de las benzodiazepinas es el desarrollo de la tolerancia y la dependencia. La tolerancia se manifiesta como un efecto farmacológico disminuido y se desarrolla con relativa rapidez a las acciones sedantes, hipnóticas, anticonvulsivantes y relajantes musculares de las benzodiazepinas.
La tolerancia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente con poca evidencia de efectividad continua más allá de cuatro a seis meses de uso continuo. En general, la tolerancia a los efectos amnésicos no ocurre.
Sin embargo, existe controversia en cuanto a la tolerancia a los efectos ansiolíticos con alguna evidencia de que las benzodiazepinas retienen la eficacia y se oponen a la evidencia de una revisión sistemática de la literatura que la tolerancia ocurre con frecuencia y alguna evidencia de que la ansiedad puede empeorar con el uso a largo plazo.
La cuestión de la tolerancia a los efectos amnésicos de las benzodiazepinas tampoco es clara. Alguna evidencia sugiere que la tolerancia parcial se desarrolla, y que, «el deterioro de la memoria se limita a una ventana estrecha dentro de los 90 minutos después de cada dosis».
Una desventaja importante de las benzodiazepinas es que la tolerancia a los efectos terapéuticos se desarrolla relativamente rápido mientras persisten muchos efectos adversos.
La tolerancia se desarrolla a los efectos hipnóticos y miorelexantes en días o semanas, y a los efectos anticonvulsivos y ansiolíticos en semanas o meses. Por lo tanto, es poco probable que las benzodiazepinas sean tratamientos efectivos a largo plazo para el sueño y la ansiedad.
Mientras que los efectos terapéuticos de las benzodiazepinas desaparecen con la tolerancia, la depresión y la impulsividad con alto riesgo suicida comúnmente persisten.
Varios estudios han confirmado que las benzodiazepinas a largo plazo no son significativamente diferentes del placebo para el sueño o la ansiedad.
Esto puede explicar por qué los pacientes comúnmente aumentan las dosis con el tiempo y muchos finalmente toman más de un tipo de benzodiazepina después de que la primera pierde efectividad.
Además, debido a que la tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiazepinas se desarrolla más rápidamente que la tolerancia a los efectos depresores del tronco del encéfalo, los que toman más benzodiazepinas para lograr los efectos deseados pueden sufrir depresión respiratoria repentina, hipotensión o la muerte.
La mayoría de los pacientes con trastornos de ansiedad y trastorno de estrés postraumático (TEPT) tienen síntomas que persisten durante al menos varios meses.
Lo que hace que la tolerancia a los efectos terapéuticos sea un problema específico y requiera un tratamiento más eficaz a largo plazo (como por ejemplo, Psicoterapia, antidepresivos serotoninérgicos).
Síntomas y gestión de abstinencia
La interrupción de las benzodiazepinas o la reducción abrupta de la dosis, incluso después de un ciclo de tratamiento relativamente corto (de tres a cuatro semanas), puede provocar dos grupos de síntomas: rebote y abstinencia.
Los síntomas de rebote son el regreso de los síntomas por los cuales el paciente fue tratado pero peor que antes. Los síntomas de abstinencia son los nuevos síntomas que ocurren cuando se suspende la benzodiazepina. Ellos son el principal signo de dependencia física.
Los síntomas más frecuentes de abstinencia de las benzodiazepinas son insomnio, problemas gástricos, temblores, agitación, temores y espasmos musculares.
Los efectos menos frecuentes son irritabilidad, sudoración, despersonalización, desrealización, hipersensibilidad a estímulos, depresión, comportamiento suicida, psicosis, convulsiones y delirium tremens.
Los síntomas severos generalmente ocurren como resultado de una abstinencia abrupta o demasiado rápida. La retirada brusca puede ser peligrosa, por lo tanto, se recomienda un régimen de reducción gradual.
Los síntomas también pueden ocurrir durante una reducción gradual de la dosis, pero generalmente son menos severos y pueden persistir como parte de un síndrome de abstinencia prolongado durante meses después del cese de las benzodiazepinas.
Aproximadamente el 10% de los pacientes experimentan un síndrome de abstinencia prolongado notable, que puede persistir durante muchos meses o, en algunos casos, durante un año o más.
Las benzodiazepinas tienen una reputación entre pacientes y médicos por causar un retiro severo y traumático; sin embargo, esto se debe en gran parte a que el proceso de retirada se gestiona de forma deficiente.
La retirada excesiva de las benzodiazepinas aumenta la gravedad del síndrome de abstinencia y aumenta la tasa de fracaso. Un retiro lento y gradual personalizado para el individuo y, si se indica, el apoyo psicológico es la forma más efectiva de manejar el retiro.
La opinión sobre el tiempo necesario para completar el retiro oscila entre cuatro semanas y varios años.
Se ha sugerido un objetivo de menos de seis meses, pero debido a factores como la dosis y el tipo de benzodiazepina, las razones de la prescripción, el estilo de vida, la personalidad, las tensiones ambientales y la cantidad de apoyo disponible, puede ser necesario un año o más para retirar.
La retirada se gestiona mejor transfiriendo al paciente físicamente dependiente a una dosis equivalente de diazepam porque tiene la semivida más larga de todas las benzodiacepinas.
Esta se metaboliza en metabolitos activos de acción prolongada y está disponible en tabletas de baja potencia, que pueden descuartizado para dosis más pequeñas.
Otra ventaja es que está disponible en forma líquida, lo que permite reducciones aún más pequeñas. El clordiacepóxido, que también tiene una semivida larga y metabolitos activos de acción prolongada, se puede utilizar como alternativa.
Las no benzodiazepinas están contraindicadas durante la abstinencia de benzodiazepinas ya que son tolerantes a la tolerancia con las benzodiazepinas y pueden inducir dependencia.
El alcohol también es tolerante con las benzodiazepinas y más tóxico, por lo que se necesita precaución para evitar reemplazar una dependencia con otra.
Durante la abstinencia, es mejor evitar los antibióticos a base de fluoroquinolonas si es posible; desplazan a las benzodiazepinas de su sitio de unión y reducen la función del ácido gamma-aminobutírico y, por lo tanto, pueden agravar los síntomas de abstinencia.
Los antipsicóticos no se recomiendan para la abstinencia de benzodiazepina (u otros estados depresivos depresores del sistema nervioso central) especialmente clozapina, olanzapina o fenotiazinas de baja potencia, p. clorpromazina.
Ya que reducen el umbral convulsivo y pueden empeorar los efectos de abstinencia; si se usa, se requiere extrema precaución. La retirada de las benzodiazepinas a largo plazo es beneficiosa para la mayoría de las personas.
La retirada de las benzodiazepinas de los usuarios a largo plazo, en general, conduce a una mejora de la salud física y mental, especialmente en los ancianos; aunque algunos usuarios a largo plazo informan sobre el beneficio continuo de tomar benzodiazepinas, esto puede ser el resultado de la supresión de los efectos de abstinencia.
Asociaciones polémicas
Más allá del vínculo bien establecido entre las benzodiazepinas y la deficiencia psicomotora que resulta en accidentes automovilísticos y caídas que conducen a la fractura.
La investigación en los años 2000 y 2010 ha planteado la asociación entre las benzodiazepinas (y los hipnóticos que no son benzodiazepínicos) y otros efectos adversos aún no probados, como la demencia, el cáncer, las infecciones, la pancreatitis y las exacerbaciones de las enfermedades respiratorias.
Demencia
Varios estudios han establecido una asociación entre el uso de benzodiazepinas a largo plazo y las enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la mayoría de estos estudios han sido retrospectivos y observacionales, lo que limita la confianza en la inferencia causal.
Los críticos expertos de este cuerpo de investigación han especulado consistentemente que la asociación puede ser atribuible al sesgo protopato o la confusión por indicación.
Por lo que los individuos que experimentan etapas tempranas de demencia (o que han sido diagnosticados previamente) reciben benzodiazepinas para controlar la agitación y la alteración del comportamiento.
Se necesita más evidencia de un gran estudio prospectivo de larga duración de seguimiento junto con la investigación neuro-farmacológica para confirmar o refutar esta asociación.
Infecciones
Algunos estudios observacionales han detectado asociaciones significativas entre las benzodiazepinas y las infecciones respiratorias, como la neumonía, donde otras no lo han hecho.
Un gran metaanálisis de ensayos controlados aleatorios previos a la comercialización sobre hipnóticos no benzodiazepínicos relacionados con la farmacología sugiere un pequeño aumento en el riesgo de infección también.
Un efecto de la inmunodeficiencia de la acción de las benzodiazepinas sobre los receptores del tipo γ-aminobutírico tipo A (GABA-A) se ha postulado a partir de estudios en animales.
Cáncer
Un metaanálisis de estudios observacionales ha determinado una asociación entre el uso de benzodiazepinas y el cáncer, aunque el riesgo entre diferentes agentes y diferentes tipos de cáncer varió significativamente.
Además, la mayoría de estos estudios no pudieron controlar las variables de confusión que pueden haber influido en la relación, como las exposiciones al estilo de vida (es decir, tabaco, alcohol).
En términos de evidencia científica básica experimental, un análisis de los datos de carcinogénesis y genotoxicidad para varias benzodiazepinas ha sugerido una pequeña posibilidad de carcinogénesis para un pequeño número de benzodiazepinas.
Para confirmar estos hallazgos preliminares, se necesita un gran ensayo controlado aleatorizado, adecuadamente diseñado, con un seguimiento adecuado, además de una investigación farmacológica/toxicológica adicional.
Pancreatitis
La evidencia que sugiere un vínculo entre las benzodiazepinas (y los hipnóticos que no son benzodiazepínicos) y la inflamación pancreática es muy escasa y se limita a unos pocos estudios observacionales de Taiwán.
Una crítica a la confusión se puede aplicar a estos hallazgos como con las otras asociaciones controvertidas anteriores. Se requieren investigaciones adicionales bien diseñadas de otras poblaciones, así como un mecanismo biológicamente plausible para confirmar esta asociación.
