Son un tipo de célula que se encuentran en la parte superior de las glándulas oxínticas del estómago.
Las células parietales, o células oxínticas, son las células del epitelio del estómago que secretan ácido gástrico y factor intrínseco acetilcolina (receptores M3) y gastrina (receptores CCK2).
Función
Las células parietales son responsables de la secreción de ácido clorhídrico concentrado en la luz gástrica. Para cumplir esta tarea, está equipada con una amplia variedad de proteínas de transporte iónico apical y basolateral acopladas funcionalmente.
El esfuerzo científico concertado en los últimos años por una variedad de investigadores nos ha proporcionado la identidad molecular de muchos de estos mecanismos de transporte, contribuyendo así a la aclaración de las controversias persistentes en el campo.
Fisiología de las células parietales y transporte de iones en particular
Como un órgano, el estómago cumple una función única, ya que es el sitio principal para la digestión y esterilización de alimentos y agua.
Para producir su ambiente ácido y al mismo tiempo generar una barrera protectora, el epitelio gástrico está compuesto por una compleja colección de células especializadas que secretan ácido, bicarbonato, moco, hormonas y enzimas digestivas.
Durante el proceso digestivo, el pH interior del estómago puede caer a un pH de 1–2, por lo que las glándulas deben generar una gran cantidad de ácido para alcanzar esta concentración.
Para generar el ácido en el interior del estómago, las glándulas gástricas deben tener células especializadas que pueden producir rápidamente grandes cantidades de ácido clorhídrico (HCl) a pedido.
Estas células especializadas son las células parietales y se encuentran en gran abundancia en la glándula gástrica, con típicamente 70-90 células parietales por glándula.
Dado que la secreción de HCl es un proceso que consume energía, la célula parietal depende de la generación de grandes cantidades de ATP.
Para satisfacer estas altas demandas, es particularmente rico en mitocondrias; de hecho, es la célula con una de las densidades más altas de mitocondrias en el cuerpo humano con volúmenes fraccionarios que alcanzan hasta el 40% del volumen celular total comparado con un mero 5% en las células principales.
Cuando la célula parietal es estimulada por secretagogos, el polo apical sufre una transformación morfológica a medida que la bomba secretora de ácido (H + -K + -ATPasa) se desplaza a la superficie de la célula permitiendo la secreción de un protón a cambio de un potasio.
Al mismo tiempo, el estómago debe evitar la autodigestión mediante la secreción de moco protector de las células del cuello del moco, que se encuentran en el cuello de la glándula gástrica más cercana al interior del estómago.
Las células superficiales que también pueden secretar moco pero tienen una capacidad adicional para HCO 3 -ayudan a la secreción en este proceso.
Esto permite que el pH del estómago permanezca ácido sin exponer las células de la superficie al ambiente de ácido cáustico proveniente del orificio de las glándulas.
Otras células especializadas que se encuentran en la glándula son las células principales que se ubican en la base de la glándula y liberan pepsinógeno, que es escindido por el ácido en el lumen de la glándula para producir pepsina, la enzima digestiva activa que facilita la digestión de los alimentos.
Además, las células de tipo enterocromafina secretoras de histamina (ECL) y las células G secretoras de gastrina, que promueven la secreción de ácido, hacen del estómago un órgano endocrino y grupos de células inmunocompetentes que están expuestas al contacto temprano con antígenos. las diversas tareas que tiene que realizar el estómago.
El proceso de secreción de ácido está estrechamente regulado, en parte por las células ECL y G mencionadas anteriormente, pero también por la estimulación neuronal a través del nervio vago y la liberación de sustancias inhibitorias como la somatostatina.
Un desequilibrio en esta regulación puede conducir a afecciones patológicas relacionadas con la hipersecreción de ácido, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) o la enfermedad de úlcera gástrica (GUD).
Actualmente, hasta el 20% de las personas en los países occidentales sufren de ERGE, experimentando síntomas como acidez estomacal, regurgitación, disfagia o una combinación de los anteriores, al menos tres veces por semana.
Por lo tanto, GERD no solo representa una preocupación importante para la salud, sino que también tiene un impacto económico masivo en nuestros sistemas de atención médica.
Mientras que los episodios cortos de reflujo de ácido gástrico hacia el esófago son fisiológicos, la fisiopatología básica de la ERGE puede atribuirse a la exposición prolongada de la mucosa esofágica a cargas de ácido. La consecuencia más fatal de esta exposición crónica al ácido es el cáncer de esófago.
El tratamiento actual de vanguardia para la ERGE se centra en la reducción de la secreción de ácido gástrico mediante la administración de inhibidores de la bomba de protones (IBP) [aunque este enfoque ha sido criticado recientemente].
Los IBP perjudican específicamente la función de H + -K + -ATPasa, que se puede encontrar en la membrana apical de las células parietales durante la fase secretora de ácido activo.
Sin embargo, estudios recientes sugieren que hasta el 40% de los pacientes en tratamiento con IBP desarrollan una secreción ácida revolucionaria mientras toman estos medicamentos, por lo que siguen siendo sintomáticos y susceptibles a complicaciones a largo plazo, como el carcinoma de Barrett o esofágico.
A pesar de los conocimientos recientes sobre la fisiología de la célula parietal, este alto porcentaje de avances plantea la cuestión de si el proceso de la secreción de ácido gástrico se entiende completamente.
Membrana apical
Tres mecanismos apicales independientes son necesarios para secretar éxito HCl en la luz gástrica:
- Extrusión de protones a través de H + -K + -ATPasa.
- Cl – secreción.
- K + reciclaje.
Aunque uno podría considerar intuitivamente que H + -K + -ATPase es el contribuyente más importante, la interrupción de cualquiera de los mecanismos mencionados anteriormente conduce a la aclorhidria, lo que no solo subraya el impresionante grado de regulación mutua en este sistema, sino que también abre nuevos horizontes en el sistema.
H + -K + -ATPASE
La célula parietal H + -K + -ATPase transporta protones (H + ) a cambio de K + mientras consume ATP. El producto de esta reacción libera H + concentrado en el lumen del estómago y, por lo tanto, contribuye esencialmente a la formación de HCl concentrado.
El transporte se logra mediante cambios conformacionales de la ATPasa que son impulsados por la fosforilación cíclica y la desfosforilación de la subunidad α catalítica. H + -K + -ATPasa consta de dos subunidades (α y β) y es un miembro de la familia ATPasa de ion iónico de tipo P de catión alcalino, que también incluye Na + -K +-ATPase y Ca 2+ -ATPase.
Aunque el transporte es específico para un catión particular, todas las ATPasas comparten un grado significativo de homología.
Se encuentra aproximadamente un 63% de homología de secuencia entre las subunidades α de H + -K + -ATPase y Na + -K + -ATPase, mientras que los genes de la subunidad β comparten el 35% de los nucleótidos.
Esta homología también se manifiesta en las características funcionales de ambas proteínas. El ciclo catalítico de Na + -K + -ATPase, que ya se estableció en la década de 1970, muestra una similitud significativa con la de H + -K + -ATPase.
La subunidad α de H + -K + -ATPasa gástrica consiste en 1,035 aminoácidos que forman 10 segmentos transmembrana y la subunidad β de 291 aminoácidos con un segmento transmembrana.
Ambas subunidades están vinculadas en la región M7 / loop / M8 (M7 describe la séptima región transmembrana) de la subunidad α, con una unión adicional presente en la región M5 / loop / M6 de la subunidad α cuando K + está presente.
Secreción de cloruro
El cloruro es el segundo componente, que debe ser secretado en la luz gástrica, para permitir la formación de HCl. La importancia de la secreción de cloruro intacta para la extrusión exitosa de protones se estableció muy temprano.
Se demostró que la inhibición farmacológica de los canales de cloruro inhibe eficazmente la secreción de ácido gástrico, lo que sugiere un acoplamiento funcional cercano entre estos canales y H + -K + -ATPasa.
El regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es un candidato potencial para la secreción de cloruros en la célula parietal.
Aunque su grado de expresión es menor que en otros tejidos, como en los epitelios intestinales o de las vías respiratorias, se demostró que desempeña un papel fundamental durante la secreción de ácido en el estómago murino.
La actividad de H + -K + -ATPasa podría inhibirse en ratones de tipo salvaje mediante la exposición a un inhibidor de CFTR de molécula pequeña específico.
Además, los ratones portadores de la mutación homocigótica ΔF508 (la mutación CFTR más común responsable de la fibrosis quística) tienen una capacidad significativamente menor para secretar ácido gástrico.
El canal de cloruro tipo 2 (ClC-2) se ha propuesto como una ruta alternativa para la secreción de cloruro a CFTR y los canales de cloruro activados por calcio en el intestino.
Reciclaje de potasio
La secreción de K + en la luz gástrica es fundamental para mantener la actividad sostenida de H + -K + -ATPasa.
En la célula parietal activada, la apertura de los canales de K + apical permite a la célula mantener concentraciones constantes de K + citosólico y proporciona a la H + -K + -ATPasa un sustrato suficiente para la extrusión recíproca de protones.
Uno puede pensar en este proceso como K + reciclaje. Una fuerte evidencia apoya la suposición de que el canal K + KCNQ1 es responsable de esta tarea. KCNQ1 pertenece a una gran familia de K + regulados por voltajecanales y se identificó originalmente en el corazón, donde, si está mutado, es responsable del síndrome de QT largo.
Posteriormente, se encontró que el canal se expresaba tanto en la mucosa gástrica del ratón como en la humana. La creación de modelos KCNQ1 (- / -) ha proporcionado recientemente una visión más detallada de su papel funcional en la célula parietal.
La producción de ácido en los ratones afectados se redujo hasta en un 90% en comparación con los animales de tipo salvaje.
Los ratones que carecían de la subunidad reguladora del KCNE2 mostraron un grado similar de aclorhidria y desarrollaron hipergastrinemia e hiperplasia glandular masiva debido a la proliferación de células no parietales.
El KCNE2 puede cambiar dramáticamente las propiedades de conductancia de KCNQ1 al disminuir su sensibilidad a los cambios en el voltaje y al alterar su respuesta biofísica a las condiciones de pH extracelular bajo.
Mientras que el KCNQ1 solo es inhibido por un bajo pH extracelular, la conductancia de K + aumenta en un ambiente ácido cuando se forma el complejo KCNQ1 / KCNE2 .
Naturalmente, esto es de particular importancia en el estómago. Este interesante cambio mediado por KCNE2 de la activación y la conductancia de KCNQ1 durante la acidificación externa puede explicar la falta observada de secreción de ácido en ratones KCNE2 (- / -).
Transporte de iones
Membrana basolateral
El propósito del transporte de iones basolaterales es compensar los iones secretados apicalmente y mantener la homeostasis del pH intracelular y el volumen celular durante la secreción de ácido activo.
Por consiguiente, la célula parietal está equipado con capacidades basolateral de K + y Cl – captación en la forma de la Na + -2Cl – K + cotransportador (NKCC), Cl – / HCO 3 – intercambiadores, y el Na + -K + -ATPasa .
La regulación del pH se produce principalmente a través de Cl – / HCO 3 -Intercambiadores e intercambiadores de sodio-hidrógeno (NHE).
Por lo tanto, el transporte de iones basolaterales proporciona la base para la formación de HCl funcional en el estómago y, por lo tanto, desempeña un papel integral en el proceso de secreción de ácidos.
Entrada de cloruro
La familia de transportadores SLC4 comprende tres tipos de intercambiadores diferentes, uno de los cuales es el electroneutral y Na + -independiente Cl – / HCO 3 – subgrupo intercambiador que incluye SLC4A1 (AE1), SLC4A2 (AE2), y SLC4A3 (AE3).
Como consecuencia de múltiples observaciones, el intercambio basolateral de Cl – / HCO 3 – de células parietales se ha asignado principalmente a la actividad de AE2.
Se demostró que la expresión de AE2 se encuentra en niveles más altos en las células parietales que en cualquier otro tipo de célula, y la localización de tres variantes diferentes de AE2 (AE2a, b, c) se ha confirmado en la membrana basolateral .
Además, las células parietales exhiben una -inhibitable Cl ácido 4,4-diisothiocyanostilbene-2,2-disulfónico (DIDS) – y HCO 3 – patrón de transporte que está de acuerdo con la de AE2.
La importancia de AE2 como participante principal en la secreción de ácido gástrico también se destaca en los estudios sobre los nocauts AE2.
Los ratones AE2 (- / -) presentaron aclorhidria y degeneración crónica leve de la mucosa gástrica, mientras que experimentos posteriores en AE2a, b (- / -) demostraron una secreción de ácido basal normal pero una respuesta reducida en un 70% en la producción de ácido a estimulantes como la histamina o el carbacol.
Las tres variantes de polipéptidos AE2 demostraron ser inhibidas por protones con rangos ligeramente diferentes pero aún superpuestos en el pH extracelular e intracelular. La activación de AE2 puede ocurrir a través de la hipertonicidad, NH 4 + y calmidazolium.
En resumen, la familia AE2 parece ser el principal jugador en la célula parietal Cl – / HCO 3 – intercambio y, como se demuestra por los experimentos de knock-out, puede ser visto como un requisito previo necesario para la secreción de ácido funcional.
Intercambiador de sodio-hidrógeno
Casi todas las células procariotas y eucariotas muestran la actividad del NHE, lo que proporciona el intercambio electroneutral de hidrógeno y sodio. Se ha demostrado que las isoformas de NHE NHE1–4 se expresan en células parietales gástricas y contribuyen a múltiples funciones celulares.
Recientemente se demostró que el NHE1 desempeña un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis del volumen de las células parietales después de la secreción de ácido estimulada y la consiguiente contracción celular inducida por el secretagogo.
Sin embargo, la expresión de este transportador en células parietales es relativamente baja. Los estudios de eliminación de NHE1 sugieren que esta isoforma no parece estar directamente involucrada en la secreción de ácido gástrico.
El NHE2, al igual que el NHE1, no parece ser esencial para la producción de HCl, pero parece desempeñar un papel importante en la viabilidad y supervivencia a largo plazo de las células parietales, ya que los knockouts del NHE1 y NHE2 presentan atrofia de la mucosa gástrica.
La localización y la actividad funcional de NHE3 en el proceso de extrusión de protones de células parietales ha sido examinada últimamente por Kirchhoff et al. Los autores pudieron localizar la proteína en la membrana apical de las células parietales y demostrar su función putativa.
Se demostró que el NHE3 está regulado a la baja por la histamina en la fase activa de la estimulación con H + -K + -ATPasa y que es activo en condiciones de reposo, lo que proporciona un mecanismo auxiliar potencial para la secreción de protones en la célula parietal no estimulada. A pesar de la localización apical, el NHE3 se trató en esta sección por simplicidad.
El NHE4 exhibe una expresión muy alta en la membrana basolateral del estómago con niveles particularmente altos en las células parietales y principales.
La interrupción dirigida del NHE4 conduce a un número reducido de células parietales, una diferenciación y maduración deficientes y un desarrollo defectuoso de la membrana secretora.
Es la isoforma de la NHE más abundante en las células parietales y, a la luz de la evidencia actual, aclara su papel como una proteína importante responsable de la actividad basolateral de intercambio Na + / H +.
El NHE4 está acoplado funcionalmente a Cl mediada por AE2 – / HCO 3 – intercambio. Por lo tanto, el NHE4 en relación con AE2 ofrece un mecanismo para la entrada de NaCl en la célula parietal, lo que proporciona una fuerza impulsora electroquímica importante para la secreción de HCl.
Na + -K + -ATPasa
La ubicua Na + -K + -ATPasa, originalmente descrita en 1957, es, como la H + -K + -ATPasa gástrica, un miembro de la familia ATPasa de tipo P.
Su estructura cristalina ha sido recientemente revelada por Morth et al. la bomba de sodio es responsable de la generación del gradiente electroquímico a través de la membrana celular, que a su vez alimenta la absorción de nutrientes, la regulación del pH y el transporte de iones en la célula parietal.
La eliminación de Na + de la solución de baño serosa o la inhibición de la Na + -K + -ATPasa por parte de ouabain conduce a una disminución de la secreción de HCl.
Señalización
La secreción de ácido gástrico es estimulada por una variedad de señales endocrinas, paracrinas y neuronales in vivo.
Dos vías de señalización intracelular se han postulado para desempeñar un papel clave en la acción de H + -K + -ATPasa reclutamiento:
La ruta de activación de PKA cAMP mediada, típicamente inducida por la estimulación histaminérgicos del H 2 receptor, y el Ca i 2+ vía, inducida típicamente por estimulación colinérgica de la muscarínico M 3 receptor o gastrina unión a la CCK B receptor.
Sin embargo, se cree que existe cierta superposición entre las dos vías y que incluso puede ser necesaria para desencadenar efectivamente la secreción de ácido.
Aunque la estimulación colinérgica por el nervio vago desempeña un papel importante en la estimulación de la secreción ácida, que se refleja en el hecho de que la vagotomía quirúrgica fue un tratamiento ampliamente utilizado para la GUD, se cree que la histamina liberada de las células ECL estimuladas por la gastrina circundante es esencial.
La importancia de la histamina para la secreción de ácido intacta está subrayada por la incapacidad de los ratones H 2 (- / -) para secretar ácido en respuesta a la gastrina y la histamina.
El bloqueo farmacológico del receptor de H 2 fue, por lo tanto, la terapia más avanzada para las enfermedades relacionadas con la hipersecreción de ácido antes de que se desarrollaran los IBP.
Aunque su eficacia en la eliminación de la producción de ácido es menor en comparación con los IBP, el H 2Los bloqueadores todavía están en uso clínico para los pacientes que experimentan un gran avance bajo la terapia con IBP y para los pacientes en un régimen de clopidogrel inhibidor de la agregación plaquetaria.
Este último es el resultado de una interacción farmacodinámica adversa entre los IBP y el clopidogrel.
Aunque se ha demostrado que esta interacción existe, no parece imponer un mayor riesgo en términos de un peor resultado clínico, razón por la cual las directrices clínicas actuales sobre la administración conjunta de IBP y clopidogrel están en proceso de revisión.
Tráfico H + -K + -ATPasa
En la célula parietal no secretora, la H + -K + -ATPasa se almacena en tubulovesículas intracelulares, las cuales, al estimular la secreción de ácido, se fusionan con la membrana canalicular apical, para permitir el transporte de protones hacia el lumen del estómago.
Una interacción compleja entre las proteínas unidas a la vesícula y la membrana externa es necesaria para que tenga lugar el proceso de fusión de la membrana.
El grupo de proteínas que interviene en el proceso de acoplamiento y fusión de vesículas se denomina complejo soluble del receptor de proteína de unión al factor sensible a N -etilmaleimida (SNARE) y consiste básicamente en tres proteínas: SNAP-25, la proteína de membrana asociada a la vesícula (VAMP) alternativamente llamado sinaptobrevin, y sintaxina.
La sintaxina 3 y VAMP2 demostraron que ambas estaban específicamente asociadas a tubulovesículas que contenían H + -K + -ATPasa.
La sintaxina 3 también fue identificada por Karavar et al. para trasladar desde el compartimento citosólico a la membrana apical, donde se colocaliza con H + -K + -ATPasa, sintaxina 1 y F-actina en células parietales estimuladas.
Mediante el etiquetado fluorescente de VAMP2 unido a vesícula y SNAP-25 unido a membrana apical, el mismo grupo demostró la fusión de ambas señales fluorescentes en el polo apical de la célula parietal después de la estimulación con histamina, consistente con la formación del complejo SNARE en el proceso de fusión vesicular.
Además, los mutantes defectuosos de SNAP-25 mostraron una capacidad de secreción ácida significativamente menor.
Una investigación proteómica reciente de tubulovesículas de células parietales humanas ha establecido un gran número de proteínas adicionales involucradas en el proceso de tráfico de H + -K + -ATPasa, incluyendo Rab10, VAMP8, sintaxina 7 y sintaxina 12/13, todas las cuales fueron mostrado para colocalizar con H + -K + -ATPasa .
Conclusión
Teniendo en cuenta la gran cantidad de interacciones entre receptores, mensajeros, proteínas de transporte, canales y bombas de iones que son un requisito previo para la secreción de ácido y para mantener la secreción, uno no puede dejar de admirar el ingenio de la altamente especializada maquinaria celular parietal.
Como hemos visto, la interrupción de un solo componente en esta compleja cascada puede hacer que la célula parietal sea funcionalmente inútil en términos de su función para secretar. El esfuerzo científico de los últimos años nos ha proporcionado las identidades potenciales de los canales y transportadores de iones previamente anónimos.
Así, por ejemplo, ha sido posible identificar KCNQ1 como el canal principal responsable de K +Reciclar y establecer la contribución de diversos actores como CFTR o SLC26A9 al proceso de secreción de cloruros.
Con la llegada de varios modelos de ratones knockout, nuevos anticuerpos y estudios funcionales, nuestra comprensión de la regulación fisiológica de la secreción de ácido ha mejorado notablemente.
Estos modelos han contribuido significativamente a nuestro conocimiento sobre la regulación de la secreción ácida de la membrana apical y han ayudado a descubrir posibles dianas terapéuticas novedosas para el tratamiento de trastornos relacionados con el ácido.
A la luz de las altas tasas de avance que se producen con la terapia convencional con IBP, un enfoque farmacológico alternativo o complementario es altamente deseable y brindaría alivio a la creciente población de pacientes que sufren enfermedades como la ERGE.
No hay duda sobre el alto grado de eficacia de la PPI; sin embargo, también es obvio que todavía existe un margen de mejora y que este potencial debe ser explotado con algunas de las nuevas proteínas y receptores de transporte que se han descrito en esta revisión.
