Son un gran grupo de proteínas, péptidos o glicoproteínas que son secretadas por células específicas del sistema inmunológico.
Las citoquinas son una categoría de moléculas de señalización que median y regulan la inmunidad, la inflamación y la hematopoyesis.
Las citoquinas son producidas en todo el cuerpo por células de diverso origen embriológico.
El termino citoquina es un nombre general; otros nombres se definen según su función presumida, célula de secreción u objetivo de acción.
Por ejemplo, las citoquinas producidas por linfocitos también pueden denominarse linfocinas.
Muchas de las linfocinas también se conocen como interleucinas (IL), ya que no solo son secretadas por los leucocitos sino que también pueden afectar las respuestas celulares de los leucocitos.
Las cotiquinas o citocinas secretadas por monocitos o macrófagos se denominan monocinas. Y las quimiocinas son citoquinas con actividades quimiotácticas.
Las citocinas y sus receptores muestran una afinidad muy alta entre sí. Debido a esta alta afinidad, las concentraciones picomolares de citoquinas pueden mediar un efecto biológico.
Una citoquina particular puede exhibir:
- Acción autocrina al unirse al receptor en la membrana de la misma célula que lo secretó.
- La acción paracrina se une a los receptores en una célula diana cerca de la célula productora.
La actividad endocrina viaja a través de la circulación y actúa sobre las células diana en partes distantes del cuerpo.
Atributos de las citoquinas
Las citoquinas pueden regular la actividad celular de una manera interactiva coordinada debido a los siguientes atributos:
- Pleiotrofia: una citoquina tiene muchas funciones diferentes.
- Redundancia: varias citoquinas diferentes pueden mediar las mismas funciones o funciones similares.
- Sinergismo: se produce cuando el efecto combinado de dos citoquinas sobre la actividad celular es mayor que los efectos aditivos de citoquinas individuales.
- Antagonismo: los efectos de una citocina inhiben o compensan los efectos de otra citocina.
Familias de citoquinas
Varias células del cuerpo producen una gran familia de citoquinas.
También la superfamilia de citoquinas incluye interleucinas, quimiocinas, factores estimulantes de colonias (LCR), interferones y factores de transformación (TNF) y familias de factor de necrosis tumoral (TGF).
Las citoquinas existen en familias amplias que están relacionadas estructuralmente pero que pueden contener funciones de citoquinas bastante diversas.
Las familias de citoquinas comparten similitudes de secuencia y exhiben homología y cierta promiscuidad en sus sistemas de receptores recíprocos. No exhiben similitud funcional.
Las familias de citoquinas también contienen importantes pares reguladores de membrana y receptor de membrana celular.
Esto que refleja las presiones evolutivas que utilizan motivos estructurales comunes en diversas funciones inmunitarias en mamíferos superiores.
La superfamilia de receptores de TNF / TNF contiene citoquinas inmunorreguladoras, incluyendo TNF-α; linfotoxinas.
Y además los ligandos celulares, tales como CD40L, que media la activación de células B y T, y FasL (CD95), que promueve la apoptosis.
De manera similar, la superfamilia de receptores de IL-1 / IL-1 contiene citoquinas, que incluyen IL-1 β, IL-1 α, antagonista del receptor de IL, IL-18 e IL-33
Estos son los que median la función fisiológica y de defensa del huésped, pero esta familia también incluye los receptores tipo Toll, una serie de moléculas de reconocimiento de patrones de mamíferos.
Los receptores tienen un papel crucial en el reconocimiento de especies microbianas desde el principio en respuestas innatas.
Producción de citoquinas
Las citocinas se sintetizan en el Golgi y pueden transitar a través del retículo endoplásmico para ser liberadas como mediadores solubles.
También pueden permanecer unidas a la membrana, o pueden procesarse en formas citosólicas que pueden transitar intracelularmente incluso regresando al núcleo.
En el núcleo pueden actuar como reguladores transcripcionales.
Numerosos factores promueven la expresión de citoquinas in vivo, incluido:
- El contacto célula-célula.
- Complejos inmunes / autoanticuerpos.
- Activación del complemento local.
- Especies microbianas y sus productos solubles.
- Intermediarios reactivos de oxígeno y nitrógeno.
- Trauma.
- Estrés total.
- Isquemia.
- Radiación.
- Luz ultravioleta.
Receptor de citoquinas
Familia de receptores de citoquinas, señalización y tratamiento terapéutico de enfermedades.
Las citocinas actúan sobre sus células diana uniéndose a receptores específicos de membrana. Muchas funciones celulares están reguladas por miembros de la superfamilia de receptores de citoquinas.
La señalización de los receptores de citoquinas depende de su asociación con las Janus quinasas (JAK) que unen la unión del ligando a la fosforilación de tirosina de proteínas de señalización reclutadas para el complejo receptor de citoquinas.
Entre estas proteínas de señalización se encuentran una familia única de factores de transcripción llamados transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT).
Los receptores y sus citoquinas correspondientes se han dividido en varias familias según su estructura y actividades, que incluyen:
- Receptores de citoquinas tipo I.
- Receptores de citoquinas tipo II.
- Receptores de quimioquinas.
- Superfamilia De Receptor Del Factor De Necrosis Tumoral (TNFR).
- Receptores de TGF-beta.
- Superfamilia de inmunoglobulina (Ig).
Terapia de citoquinas
La terapia ha sido tomada como una alternativa natural para el control de la enfermedad.
El control de enfermedades en los animales de producción de alimentos normalmente está mediado por el uso de vacunas, productos químicos y antibióticos.
Sin embargo, el uso extensivo de antibióticos y productos químicos en el ganado ha resultado en problemas para la salud humana y ambiental, en particular con respecto a la aparición de bacterias resistentes a los medicamentos en la cadena alimentaria.
De hecho, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha instado a los productores de carne a utilizar métodos alternativos respetuosos con el medio ambiente para controlar las enfermedades.
Las citocinas, como mediadores naturales de la respuesta inmune, ofrecen alternativas interesantes a las terapias convencionales.
La utilización de citoquinas es cada vez más factible con la reciente clonación de varios genes de citoquinas.
La terapia con citoquinas ha demostrado ser un enfoque terapéutico novedoso en el tratamiento de pacientes con tumores malignos avanzados.
El propósito de este tipo de terapia es manipular la respuesta inmune de tal manera que genere las células efectoras inmunes apropiadas para erradicar tumores sólidos.
La terapia con citocinas se administra solo después de que se hayan realizado las terapias convencionales, como la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía.
Se han implementado diversos regímenes de administración de citocinas para erradicar tumores sólidos en pacientes con melanoma y cáncer de células renales.
Se han realizado ensayos clínicos que involucran la administración de interferón gamma, interferón alfa, interleuquina 2, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 12.
Los avances en la terapia con citoquinas se han visto frustrados por el nivel relativamente alto de toxicidad asociado con la administración de citoquinas.
La dosis máxima tolerada de la citoquina se designa como la dosis anterior. A su vez, determinar el programa de tratamiento es otro desafío para los médicos.
Se ha observado una regresión parcial o completa del tumor en algunos ensayos clínicos, lo que ofrece esperanzas de encontrar la citoquina o combinación de citocinas adecuadas y el nivel de dosis para tratar de manera efectiva las neoplasias malignas avanzadas.
De estar manera puede ser menos tóxico para el paciente.
Las toxicidades comunes incluyen:
- Náuseas.
- Vómitos.
- Fiebre / escalofríos.
- Fatiga.
- Dolor de cabeza.
La escalada de la dosis de una citoquina particular se detiene una vez que tres pacientes con un nivel de dosis particular experimentan toxicidad de grado tres. La dosis máxima tolerada de la citoquina se designa como la dosis anterior.
A su vez, determinar el programa de tratamiento es otro desafío para los médicos.
Se ha observado una regresión parcial o completa del tumor en algunos ensayos clínicos, lo que ofrece esperanzas de encontrar la citoquina o combinación de citocinas adecuadas.
Los avances en la comprensión del papel de las citoquinas en los trastornos inmunológicos e inflamatorios han llevado al desarrollo de terapias basadas en citoquinas.
Se han desarrollado terapias con el objetivo expreso de bloquear / inhibir o restaurar la actividad de citoquinas específicas.
También se están evaluando las citocinas administradas mediante terapia génica y tratamiento con oligonucleótidos antisentido.
Actualmente, el enfoque más utilizado para la terapia con citoquinas es bloquear o neutralizar la acción de citoquinas con anticuerpos monoclonales (mAbs).
Los fármacos que bloquean las citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF) -, se encuentran entre las terapias más exitosas aprobadas para uso clínico.
Inmunoterapia con las citocinas
La inmunoterapia es un término médico que se define como «tratamiento de la enfermedad al inducir, potenciar o suprimir una respuesta inmunitaria».
Los agentes activos de la inmunoterapia se denominan colectivamente inmunomoduladores.
Son una variedad de preparaciones recombinantes, sintéticas y naturales, a menudo citoquinas, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interferones, imiquimod y fracciones de la membrana celular de las bacterias que ya están autorizadas para su uso en pacientes.
Otros estudios que incluyen IL-2, IL-7, IL-12, varias quimiocinas, fosfato de citosina sintético-guanosina (CpG), oligodeoxinucleótidos y glucanos se están investigando ampliamente en estudios clínicos y preclínicos.
Tipos de citoquinas
Las citocinas son una categoría amplia y suelta de proteínas pequeñas (~ 5–20 kDa) que son importantes en la señalización celular.
Son liberados por las células y afectan el comportamiento de otras células, y algunas veces la propia célula liberadora.
Hay muchos tipos de citocinas, incluidas las quimiocinas, los interferones, las interleuquinas, las linfocinas, el factor de necrosis tumoral, pero en general no son hormonas ni factores de crecimiento (a pesar de algunos solapamientos terminológicos).
Todos esos tipos de citoquinas son producidos por una amplia gama de células, incluidas células inmunes como macrófagos, linfocitos B, linfocitos T y mastocitos, así como células endoteliales, fibroblastos y diversas células estromales.
Una citocina dada puede ser producida por más de un tipo de célula.
Citocinas inflamatorias
La inflamación está mediada por una variedad de factores solubles, incluido un grupo de polipéptidos secretados conocidos como citoquinas.
Las citoquinas inflamatorias se pueden dividir en dos grupos: los involucrados en la inflamación aguda y los responsables.
La inflamación, la respuesta del tejido a la lesión, se caracteriza en la fase aguda por el aumento del flujo sanguíneo y la permeabilidad vascular, junto con la acumulación de fluidos, leucocitos y mediadores inflamatorios como las citoquinas.
Varias citoquinas juegan un papel clave en la mediación de reacciones inflamatorias agudas, a saber, IL-1, TNF-a , IL-6 , IL-11 , IL-8 y otras quimioquinas, G-CSF y GM-CSF.
Las citoquinas que se sabe que median en los procesos inflamatorios crónicos se pueden dividir en aquellas que participan en la inflamación humoral.
Estas son IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-7 , IL-9 , IL-10 , IL- 13 , y el factor de crecimiento transformante b (TGF-b), y aquellos que contribuyen a la inflamación celular como IL-1, IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-10, IL-12, interferones (IFN), factor inductor de IFN-g (IGIF), TGF-b, y TNF-a y -b.
Las anomalías inflamatorias son un gran grupo de trastornos que subyacen a una gran variedad de enfermedades humanas.
Las citoquinas son reguladores de las respuestas del huésped a la infección, las respuestas inmunes, la inflamación y el trauma.
Algunas citoquinas actúan para empeorar la enfermedad (citoquinas proinflamatorias), mientras que otras sirven para reducir la inflamación y promover la curación (citoquinas antiinflamatorias).
Citoquinas proinflamatorias
Una citoquina proinflamatoriaEs una citoquina que promueve la inflamación sistémica.
Los ejemplos incluyen IL-1 y TNF alfa. La interleucina (IL) -1 y el factor de necrosis tumoral (FNT) son citoquinas proinflamatorias, y cuando se administran a humanos, producen fiebre, inflamación, destrucción de tejidos y, en algunos casos, conmoción y muerte.
La reducción de las actividades biológicas de IL-1 y TNF se realiza mediante varias estrategias diferentes, pero muy específicas.
De esta manera incluyen anticuerpos neutralizantes, receptores solubles, antagonistas de receptores e inhibidores de proteasas que convierten los precursores inactivos en moléculas activas y maduras.
El bloqueo de IL-1 o TNF ha sido altamente exitoso en pacientes con artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de injerto contra huésped, pero claramente no ha tenido éxito en humanos con sepsis.
Agentes como los anticuerpos neutralizantes de TNF, Los receptores de TNF solubles y el antagonista del receptor de IL-1 se han infundido en más de 10,000 pacientes en ensayos doble ciego controlados con placebo.
Aunque ha habido un pequeño aumento altamente consistente (2 a 3%) en las tasas de supervivencia a los 28 días con el tratamiento con anticitoquina, el efecto no ha sido estadísticamente significativo.
Citoquinas antiinflamatorias
Las citoquinas antiinflamatorias son una serie de moléculas inmunorreguladoras que controlan la respuesta de las citoquinas proinflamatorias.
Las citoquinas actúan en concierto con inhibidores de citoquinas específicos y receptores de citoquinas solubles para regular la respuesta inmune humana.
Su papel fisiológico en la inflamación y el papel patológico en los estados inflamatorios sistémicos son cada vez más reconocidos. Las principales citocinas antiinflamatorias incluyen el antagonista del receptor de interleucina (IL) -1, IL-4 , IL-6 , IL-10 , IL-11 e IL-13 .
Los receptores de citoquinas específicos para la IL-1, el factor de necrosis tumoral alfa y la IL-18 también funcionan como inhibidores de la citoquina proinflamatoria.
Papel de las citoquinas
Las citocinas son pequeñas glicoproteínas producidas por varios tipos de células, predominantemente leucocitos, que regulan la inmunidad, la inflamación y la hematopoyesis.
Regulan una serie de funciones fisiológicas y patológicas que incluyen la inmunidad innata, la inmunidad adquirida y una gran cantidad de respuestas inflamatorias.
El descubrimiento de las citoquinas se inició en la década de 1950, pero la identificación precisa de su estructura y función tomó muchos años. Los descubrimientos originales fueron los de IL-I, IFN y factores de crecimiento nervioso (NGF).
Sin embargo, estas citoquinas se purificaron y recibieron sus nombres años más tarde.
La dilucidación de los efectos fisiológicos, patológicos y farmacológicos precisos de algunas de las citoquinas todavía está en progreso.
Las técnicas modernas de biología molecular fueron principalmente responsables de su identificación completa y, como consecuencia, se identificaron varios cientos de proteínas y genes de citoquinas, y el proceso continúa.
Las citocinas se producen a partir de diversas fuentes durante las fases efectoras de las respuestas inmunitarias naturales y adquiridas y regulan las respuestas inmunitarias e inflamatorias.
También se secretan durante eventos no inmunes y desempeñan un papel no relacionado con la respuesta inmune en muchos tejidos. En general, su secreción es un evento breve y autolimitado.
No solo son producidos por múltiples tipos de células, sino que también actúan sobre diferentes tipos de células y tejidos.
Las citocinas a menudo tienen múltiples efectos en la misma célula diana y pueden inducir o inhibir la síntesis y los efectos de otras citocinas.
Después de unirse a receptores específicos en la superficie celular de las células diana, las citoquinas producen sus efectos específicos. Múltiples señales regulan la expresión de los receptores de citoquinas.
Las células diana responden a las citoquinas por un nuevo ARNm y síntesis de proteínas, lo que resulta en una respuesta biológica específica.
Actúan a través de los receptores, y son especialmente importantes en el sistema inmunológico.
Las citoquinas modulan el equilibrio entre las respuestas inmunes humorales y basadas en células, y regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de poblaciones celulares particulares.
Algunas citoquinas potencian o inhiben la acción de otras citoquinas de manera compleja, lo que resulta en una respuesta biológica específica.
Actúan a través de los receptores, y son especialmente importantes en el sistema inmunológico.
