Es un error innato del metabolismo que produce una disminución del metabolismo del aminoácido fenilalanina.
La fenilcetonuria no tratada puede ocasionar discapacidad intelectual, convulsiones, problemas de conducta y trastornos mentales.
También puede dar como resultado un olor a humedad y una piel más clara. Los bebés nacidos de madres que tienen fenilcetonuria mal tratada pueden tener problemas cardíacos, una cabeza pequeña y bajo peso al nacer.
La fenilcetonuria es un trastorno genético heredado de los padres de una persona. Esto resulta en la acumulación de fenilalanina en la dieta a niveles potencialmente tóxicos.
Existen dos tipos principales, la fenilcetonuria clásica y la fenilcetonuria variante, dependiendo de si queda alguna función enzimática.
Aquellos con una copia de un gen mutado generalmente no tienen síntomas. Muchos países tienen programas de detección de la enfermedad en recién nacidos.
El tratamiento es con una dieta baja en alimentos que contienen fenilalanina y suplementos especiales. Los bebés deben usar una fórmula especial.
La efectividad se controla a través de análisis de sangre periódicos. El medicamento sapropterin dihydrochloride puede ser útil en algunos.
La enfermedad fue descubierta en 1934 por Ivar Asbjørn Følling con la importancia de la dieta determinada en 1953. La terapia génica, aunque prometedora, requiere mucho más estudio a partir de 2014.
Signos y síntomas de la fenilcetonuria
La fenilcetonuria no tratada puede ocasionar discapacidad intelectual, convulsiones, problemas de conducta y trastornos mentales. También puede dar como resultado un olor a humedad y una piel más clara.
Los bebés nacidos de madres que tienen fenilcetonuria mal tratada pueden tener problemas cardíacos, una cabeza pequeña y bajo peso al nacer.
Debido a que el cuerpo de la madre puede descomponer la fenilalanina durante el embarazo, los bebés con fenilcetonuria son normales al nacer. La enfermedad no es detectable mediante el examen físico en ese momento, porque aún no se ha producido ningún daño.
Sin embargo, un análisis de sangre puede revelar niveles elevados de fenilalanina después de uno o dos días de alimentación normal para bebés.
Este es el propósito del examen de detección en el recién nacido, para detectar la enfermedad con un análisis de sangre antes de que se realice cualquier daño, para que el tratamiento pueda evitar que ocurra el daño.
Si no se diagnostica a un niño durante la prueba de detección sistemática de recién nacidos (generalmente realizada 2-7 días después del nacimiento, usando muestras extraídas por punción del talón neonatal) y no se introduce una dieta restringida en fenilalanina, los niveles de fenilalanina en la sangre aumentarán con el tiempo.
Los niveles tóxicos de fenilalanina (y niveles insuficientes de tirosina) pueden interferir con el desarrollo infantil de maneras que tienen efectos permanentes.
La enfermedad puede presentarse clínicamente con convulsiones, hipopigmentación (cabello y piel excesivamente claros) y un «olor a humedad» en el sudor y la orina del bebé (debido al fenilacetato, un ácido carboxílico producido por la oxidación de la fenilcetona).
La hiperactividad, las anormalidades electroencefalográficas y las convulsiones y las discapacidades graves de aprendizaje son problemas clínicos importantes más adelante en la vida.
Un olor característico a «mohoso o mousoso» en la piel, así como una predisposición para el eccema, persiste durante toda la vida en ausencia de tratamiento.
El daño causado al cerebro si la fenilcetonuria no se trata durante los primeros meses de vida no es reversible. Es crítico controlar la dieta de los bebés con fenilcetonuria con mucho cuidado para que el cerebro tenga la oportunidad de desarrollarse normalmente.
Los niños afectados que se detectan al nacer y reciben tratamiento tienen muchas menos probabilidades de desarrollar problemas neurológicos o de sufrir convulsiones y discapacidad intelectual (aunque tales trastornos clínicos aún son posibles).
En general, sin embargo, los resultados para las personas tratadas por fenilcetonuria son buenos. Las personas tratadas pueden no tener ningún problema físico, neurológico o de desarrollo detectable.
Muchos adultos con fenilcetonuria que fueron diagnosticados mediante pruebas de detección en recién nacidos y que han recibido tratamiento desde su nacimiento tienen un alto rendimiento académico, carreras exitosas y vidas familiares satisfactorias.
Causas
La fenilcetonuria es un trastorno genético metabólico autosómico recesivo. Como un trastorno autosómico recesivo, se requieren dos alelos de fenilcetonuria para que un individuo experimente los síntomas de la enfermedad.
Si ambos padres son portadores de fenilcetonuria, hay un 25% de posibilidades de que cualquier niño que nazca con el trastorno, un 50% de posibilidades de que el niño sea portador y un 25% de posibilidades de que el niño no se desarrolle ni sea portador por la enfermedad
La fenilcetonuria se caracteriza por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (PAH, por sus siglas en inglés), lo que la hace no funcional.
Esta enzima es necesaria para metabolizar el aminoácido fenilalanina (Phe, por sus siglas en inglés) en el aminoácido tirosina (Tyr, por sus siglas en inglés). Cuando la actividad del gen fenilalanina hidroxilasa se reduce, la fenilalanina se acumula y se convierte en fenilpiruvato (también conocido como fenilcetona), que puede detectarse en la orina.
Los portadores de un único alelo de fenilcetonuria no muestran síntomas de la enfermedad, pero parecen estar protegidos en cierta medida contra la toxina fúngica ocratoxina A.
Esto explica la persistencia del alelo en ciertas poblaciones, ya que confiere una ventaja selectiva, en otras palabras ser un heterocigoto es ventajoso
El gen fenilalanina hidroxilasa se encuentra en el cromosoma 12 en las bandas 12q22-q24.1. Se han encontrado más de 400 mutaciones causantes de enfermedad en el gen fenilalanina hidroxilasa.
La fenilcetonuria puede existir en ratones, que se han utilizado ampliamente en experimentos para encontrar un tratamiento efectivo para ella.
Fisiopatología de la fenilcetonuria
Cuando la fenilalanina no puede ser metabolizada por el cuerpo, una dieta típica que sería saludable para las personas sin fenilcetonuria causa niveles anormalmente altos de fenilalanina para acumularse en la sangre, que es tóxica para el cerebro.
Si no se trata, las complicaciones de la fenilcetonuria incluyen discapacidad intelectual grave, anormalidades de la función cerebral, microcefalia, trastornos del estado de ánimo, funcionamiento motor irregular y problemas de conducta como el trastorno de hiperactividad y déficit de atención, así como síntomas físicos como un olor «mohoso», eccema, y una coloración inusual de la piel y el cabello.
Fenilcetonuria clásica
La fenilcetonuria clásica, y sus formas menos graves, «fenilcetonuria leve» e «hiperfenilalaninemia leve», son causadas por un gen mutado de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH, por sus siglas en inglés), que convierte el aminoácido fenilalanina (Phe, por sus siglas en inglés) en otros compuestos esenciales del cuerpo, en particular tirosina.
La tirosina es un aminoácido condicionalmente esencial para pacientes con fenilcetonuria porque sin fenilalanina hidroxilasa no se puede producir en el cuerpo a través de la descomposición de la fenilalanina.
La tirosina es necesaria para la producción de neurotransmisores como epinefrina, norepinefrina y dopamina.
La deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa causa un espectro de trastornos, que incluyen la fenilcetonuria clásica (PKU, por sus siglas en inglés) y la hiperfenilalaninemia leve (también conocida como «hyperphe» o » fenilalanina hidroxilasa leve»), una acumulación menos grave de fenilalanina.
Los pacientes con «hiperphe» pueden tener una enzima fenilalanina hidroxilasa más funcional y tolerar mayores cantidades de fenilalanina en sus dietas que aquellos con fenilcetonuria clásica, pero a menos que la ingesta dietética sea al menos algo restringida, sus niveles de fenilalanina en sangre son aún más altos que los niveles en personas con actividad normal de fenilalanina hidroxilasa.
La fenilalanina es un aminoácido grande y neutral (LNAA, por sus siglas en inglés).
Las investigaciones recientes sugieren que la neurocognitiva, psicosocial, la calidad de vida, el crecimiento, la nutrición y la patología ósea son ligeramente inferiores a los ideales para los pacientes que reciben tratamiento y mantienen sus niveles de fenilalanina en el rango objetivo, si su dieta no se complementa con otros aminoácidos.
La fenilcetonuria clásica afecta dramáticamente la mielinización y los tractos de sustancia blanca en los bebés no tratados; esta puede ser una de las principales causas de los trastornos neurológicos asociados con la fenilcetonuria.
Las diferencias en el desarrollo de la sustancia blanca se observan con la resonancia magnética. También se pueden detectar anormalidades en la materia gris, particularmente en la corteza motora y premovil, el tálamo y el hipocampo.
Recientemente se sugirió que la fenilcetonuria puede parecerse a las enfermedades amiloides, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, debido a la formación de conjuntos tóxicos de fenilalanina similares a amiloide.
Otras mutaciones que no son fenilalanina hidroxilasa también pueden causar fenilcetonuria.
Hiperfenilalaninemia deficiente en tetrahidrobiopterina
Una forma más rara de hiperfenilalaninemia es la deficiencia de tetrahidrobiopterina, que ocurre cuando la enzima fenilalanina hidroxilasa es normal y se encuentra un defecto en la biosíntesis o el reciclaje del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4).
El BH4 es necesario para la actividad adecuada de la enzima fenilalanina hidroxilasa, y esta coenzima se puede complementar como tratamiento.
Aquellos que sufren de esta forma de hiperfenilalaninemia pueden tener una deficiencia de tirosina (que se crea a partir de fenilalanina por fenilalanina hidroxilasa), en cuyo caso el tratamiento es la administración de suplementos de tirosina para explicar esta deficiencia.
Los niveles de dopamina se pueden usar para distinguir entre estos dos tipos. La tetrahidrobiopterina es necesaria para convertir la fenilalanina en tirosina y se requiere para convertir tirosina a L-DOPA (aminoácido) a través de la enzima tirosina hidroxilasa.
L-DOPA, a su vez, se convierte en dopamina. Los bajos niveles de dopamina conducen a niveles altos de prolactina. Por el contrario, en la fenilcetonuria clásica (sin implicación de dihidrobiopterina), los niveles de prolactina serían relativamente normales.
Vías metabólicas
La enzima fenilalanina hidroxilasa normalmente convierte el aminoácido fenilalanina en el aminoácido tirosina.
Los niveles elevados de fenilalanina en la sangre y la detección de fenilcetonas en la orina son diagnósticos, sin embargo, la mayoría de los pacientes se diagnostican a través de la detección de recién nacidos.
Detección de recién nacidos
La fenilcetonuria se incluye comúnmente en el panel de detección de recién nacidos de muchos países, con diversas técnicas de detección.
Las mediciones realizadas usando MS/MS determinan la concentración de fenilalanina y la proporción de fenilalanina a tirosina, la relación será elevada en la fenilcetonuria.
Tratamiento para la fenilcetonuria
La fenilcetonuria no es curable. Sin embargo, si se diagnostica la fenilcetonuria con la suficiente anticipación, un recién nacido afectado puede crecer con un desarrollo cerebral normal administrando y controlando los niveles de fenilalanina («Phe») a través de la dieta o una combinación de dieta y medicamentos.
Dieta
Las personas que siguen el tratamiento dietético prescrito desde el nacimiento pueden no tener síntomas. Su fenilcetonuria sería detectable solo por un análisis de sangre. Las personas deben cumplir con una dieta especial baja en fenilalanina para un desarrollo cerebral óptimo.
Para las personas que no tienen fenilcetonuria, el conjunto del Instituto de Medicina de EE. UU. Recomendó al menos 33mg/kg de peso corporal/día de fenilalanina más tirosina para adultos de 19 años en adelante.
Para las personas con fenilcetonuria, una recomendación para niños de hasta 10 años es de 200mg a 500 mg/día; para niños mayores y adultos de 220mg a 1200 mg/día. Donde en el rango depende del peso corporal y la edad, y de controlar la concentración sanguínea.
Los rangos de salud óptimos (o «rangos objetivo») están entre 120μmol y 360μmol/L o equivalentemente de 2mg a 6mg/dL, y se pretende lograr durante al menos los primeros 10 años, para permitir que el cerebro se desarrolle normalmente.
La edad a la que las personas con fenilcetonuria pueden dejar la dieta de manera segura está sujeta a cierto debate. La dieta debe mantenerse al menos hasta la edad de ocho o diez.
Algunas pruebas respaldan la interrupción después de 10 años como una dieta normal después de que no parece tener efectos negativos. Sin embargo, un estudio ha demostrado efectos perjudiciales temporalmente cuando no está en la dieta.
No hay evidencia de daño cerebral permanente en personas que han dejado la dieta en la edad adulta. En caso de deterioro neurocognitivo leve, está indicada la reintroducción de la dieta.
Por lo general, se guarda un diario de alimentos para registrar la cantidad de fenilalanina que se consume con cada comida, refrigerio o bebida.
Los análisis de sangre regulares se utilizan para determinar los efectos de la ingesta de fenilalanina en la dieta en el nivel de fenilalanina en la sangre.
Suplementos
Las fórmulas suplementarias de «sustituto de proteínas» se recetan típicamente para personas con fenilcetonuria (comenzando en la infancia) para proporcionar los aminoácidos y otros nutrientes necesarios que de otro modo faltarían en una dieta baja en fenilalanina.
La tirosina, que normalmente se deriva de la fenilalanina y que es necesaria para la función normal del cerebro, generalmente se complementa.
El consumo de las fórmulas sustitutivas de la proteína en realidad puede reducir los niveles de fenilalanina, probablemente porque detiene el proceso de catabolismo proteico al liberar la fenilalanina almacenada en los músculos y otros tejidos en la sangre.
Muchos pacientes con fenilcetonuria tienen sus niveles más altos de fenilalanina después de un período de ayuno (como durante la noche), porque el ayuno desencadena el catabolismo.
Una dieta baja en fenilalanina pero que no incluye sustitutos proteicos tampoco puede disminuir los niveles de fenilalanina en la sangre, ya que una dieta nutricionalmente insuficiente también puede desencadenar el catabolismo.
Por todos estos motivos, la fórmula de prescripción es una parte importante del tratamiento para pacientes con fenilcetonuria clásica.
La administración oral de tetrahidrobiopterina (o BH4) (un cofactor para la oxidación de la fenilalanina) puede reducir los niveles sanguíneos de este aminoácido en algunas personas. La mayoría de las personas, sin embargo, con la secuencia «clásica» de mutaciones, tendrán poco o ningún beneficio.
La evidencia tentativa apoya la suplementación dietética con aminoácidos neutros grandes (LNAA).
Los aminoácidos neutros grandes (p. Ej. Leu, tyr, trp, met, his, ile, val, thr) pueden competir con la fenilalanina por proteínas transportadoras específicas que transportan grandes aminoácidos neutros a través de la mucosa intestinal hacia la sangre y el cerebro sanguíneo barrera en el cerebro.
Su uso solo está indicado en adultos que no seguirán una dieta adecuada. Otra estrategia de tratamiento interesante es el glicomacéptido de caseína (CGMP), que es un péptido de leche naturalmente libre de fenilalanina en su forma pura.
El glicomacropéptido de caseína puede sustituir la parte principal de los aminoácidos libres en la dieta de fenilcetonuria y proporciona varios efectos nutricionales beneficiosos en comparación con aminoácidos.
El hecho de que el glicomacropéptido de caseína sea un péptido asegura que la velocidad de absorción de sus aminoácidos es prolongada en comparación con los aminoácidos libres y, por lo tanto, da como resultado una mejor retención de proteínas y una mayor saciedad en comparación con los aminoácidos libres.
Otro beneficio importante del glicomacropéptido de caseína es que el sabor mejora significativamente cuando el glicomacropéptido de caseína sustituye parte de los aminoácidos libres y esto puede ayudar a garantizar un mejor cumplimiento de la dieta de fenilcetonuria.
Además, la caseína glicomacropéptida contiene una gran cantidad de fenilalanina que reduce los aminoácidos neutros grandes, lo que constituye aproximadamente 41g por 100g de proteína y, por lo tanto, ayudará a mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina en el intervalo objetivo.
Madres
Para las mujeres con fenilcetonuria, es importante para la salud de sus hijos mantener bajos los niveles de fenilalanina antes y durante el embarazo.
El niño puede desarrollar una enfermedad cardíaca congénita, retraso del crecimiento, microcefalia y discapacidad intelectual como resultado.
Las mujeres afectadas por la fenilcetonuria por sí mismas no corren el riesgo de complicaciones adicionales durante el embarazo.
Las mujeres con fenilcetonuria que desean tener hijos deben reducir sus niveles de fenilalanina en sangre, esto se logra realizando análisis de sangre periódicos y cumpliendo estrictamente con una dieta, en general monitoreada diariamente por un dietista especialista en metabolismo metabólico.
En muchos casos, a medida que el hígado del feto comienza a desarrollar y produce fenilalanina hidroxilasa normalmente, los niveles de fenilalanina en la sangre de la madre disminuirán, lo que requerirá un aumento de la ingesta para permanecer dentro del rango seguro de 2-6 mg/dL.
La ingesta diaria de fenilalanina de la madre puede duplicarse o incluso triplicarse al final del embarazo, como resultado.
Epidemiología
El número promedio de casos nuevos de fenilcetonuria varía en diferentes poblaciones humanas. Los caucásicos de los Estados Unidos se ven afectados a una tasa de 1 en 10,000.
Turquía tiene la tasa más alta documentada en el mundo, con 1 en 2,600 nacimientos, mientras que países como Finlandia y Japón tienen tasas extremadamente bajas con menos de un caso de fenilcetonuria en 100,000 nacimientos.
Un estudio de Eslovaquia de 1987 informa una población gitana con una incidencia extremadamente alta de fenilcetonuria (un caso en 40 nacimientos) debido a la endogamia extensa. Es el problema metabólico de aminoácidos más común en el Reino Unido.
Historia
Antes de que se entendieran las causas de la fenilcetonuria, la fenilcetonuria causaba discapacidad grave en la mayoría de las personas que heredaban las mutaciones relevantes.
La autora ganadora del Premio Nobel y Premio Pulitzer, Pearl S. Buck, tuvo una hija llamada Carol, que vivía con fenilcetonuria antes de que el tratamiento estuviera disponible, y escribió una conmovedora relación de sus efectos en un libro titulado El niño que nunca creció.
Muchos pacientes con fenilcetonuria no tratados nacidos antes del cribado generalizado en recién nacidos siguen vivos, principalmente en hogares/instituciones dependientes.
La fenilcetonuria fue descubierta por el médico noruego Ivar Asbjørn Følling en 1934 cuando notó que la hiperfenilalaninemia (HPA) se asociaba con discapacidad intelectual.
En Noruega, este trastorno se conoce como enfermedad de Følling, llamada así por su descubridor. Følling fue uno de los primeros médicos en aplicar análisis químicos detallados para el estudio de la enfermedad.
En 1934 en Rikshospitalet, Følling vio a una joven mujer llamada Borgny Egeland. Tenía dos hijos, Liv y Dag, que habían sido normales al nacer, pero posteriormente desarrollaron una discapacidad intelectual.
Cuando Dag tenía aproximadamente un año, la madre notó un fuerte olor a su orina. Følling obtuvo muestras de orina de los niños y, después de muchas pruebas, descubrió que la sustancia que causaba el olor en la orina era ácido fenilpirúvico.
Los niños, concluyó, tenían un exceso de ácido fenilpirúvico en la orina, la condición que se llamó fenilcetonuria (PKU, por sus siglas en inglés).
Su cuidadoso análisis de la orina de los dos hermanos afectados lo llevó a solicitar a muchos médicos cerca de Oslo que prueben la orina de otros pacientes afectados. Esto llevó al descubrimiento de la misma sustancia que había encontrado en otros ocho pacientes.
Realizó pruebas y encontró reacciones que dieron lugar a benzaldehído y ácido benzoico, lo que lo llevó a concluir que el compuesto contenía un anillo de benceno. Las pruebas adicionales mostraron que el punto de fusión era el mismo que el ácido fenilpirúvico, lo que indicaba que la sustancia estaba en la orina.
En 1954, Horst Bickel, Evelyn Hickmans y John Gerrard publicaron un documento que describía cómo crearon una dieta baja en fenilalanina y el paciente se recuperó. Bickel, Gerrard y Hickmans recibieron la Medalla John Scott en 1962 por su descubrimiento.
La fenilcetonuria fue el primer trastorno que se diagnosticó de forma rutinaria a través de la detección generalizada de recién nacidos. Robert Guthrie introdujo la prueba de detección de fenilcetonuria en recién nacidos a principios de la década de 1960.
Con el conocimiento de que se podía detectar la fenilcetonuria antes de que los síntomas fueran evidentes y se iniciara el tratamiento, la detección se adoptó rápidamente en todo el mundo. Austria comenzó a detectar Fenilcetonuria en 1966 e Inglaterra en 1968.
Investigación
Otras terapias están actualmente bajo investigación, incluida la terapia génica.
Actualmente Biomarin está llevando a cabo ensayos clínicos para investigar PEG-PAL (fenilalanina amoniaco liasa PEGilada o «PAL») es una terapia de sustitución enzimática en la que la enzima fenilalanina hidroxilasa faltante se reemplaza por una enzima análoga que también descompone la fenilalanina.
PEG-PAL se encuentra ahora en fase 2 de desarrollo clínico.
