Los linfocitos se multiplican y se agrandan de forma anómala, en lugar de morir de manera natural y dejando espacio para nuevas células.
El tipo más común de cáncer de sangre es el linfoma, que se desarrolla por un defecto en los linfocitos de los glóbulos blancos, y se puede clasificar como linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, según sus características.
El linfoma folicular es un tipo de linfoma no Hodgkin, que se origina en los linfocitos B, o células B, y es la forma más común de enfermedad de crecimiento lento.
Se define como un linfoma de células B del centro del folículo (centrocitos y centroblastos), que tiene al menos un patrón parcialmente folicular. Es positivo para los marcadores de células B CD10, CD19, CD22 y, por lo general, CD20, pero casi siempre es negativo para CD5.
Aproximadamente el 20 por ciento de todos los linfomas no Hodgkin son linfomas foliculares, que pueden desarrollarse en cualquier parte del cuerpo y causar síntomas como ganglios linfáticos inflamados.
La edad promedio de las personas que desarrollan la enfermedad es de 60, según la Sociedad Americana del Cáncer.
Los pacientes que padecen la enfermedad generalmente no experimentan síntomas fuertes u obvios durante mucho tiempo antes del diagnóstico debido a la naturaleza indolente de este linfoma.
La progresión de la enfermedad depende de muchos factores, pero generalmente no es una amenaza para la vida de los pacientes hasta que se encuentra en una etapa avanzada, lo cual puede llevar años.
Existen varios términos sinónimos y obsoletos para esta enfermedad, como el linfoma CB/CC (linfoma centroblástico y centrocítico), el linfoma nodular y la enfermedad de Brill-Symmers; y el subtipo, linfoma folicular de células grandes.
Desarrollo del linfoma folicular y factores de riesgo
El linfoma folicular gana su nombre debido a su apariencia. La enfermedad afecta principalmente a los ganglios linfáticos, como otros linfomas, y bajo el microscopio, muestra estructuras redondeadas que se asemejan a los folículos.
Casi todos los pacientes que lo padecen tienen una mutación en el gen BCL-2 y translocación entre los cromosomas 14 y 18, alteraciones que dan como resultado una producción anormalmente alta de la proteína BCL2, responsable de la apoptosis o del ciclo natural de vida y muerte de las células.
Las razones de estas mutaciones no se conocen por completo, pero se sabe que la enfermedad afecta a hombres y mujeres por igual, aunque los pacientes mayores son más propensos a padecer linfoma folicular. Los asiáticos y las personas de África tienen menos probabilidades de desarrollarlo.
Síntomas
El linfoma folicular es un tipo de cáncer de sangre. Es el linfoma no Hodgkin más lento e indolente (de crecimiento lento) y la segunda forma más común de linfomas no Hodgkin en general.
Los signos más comunes de un linfoma comienzan con hinchazones indoloras en los ganglios linfáticos, particularmente en el cuello y las axilas.
La mayoría de los linfomas se originan en el tejido de los ganglios linfáticos y con frecuencia pueden afectar a otros órganos.
Los linfomas pueden afectar cualquier órgano, incluso la piel y el tracto gastrointestinal, y pueden causar efectos perjudiciales por la invasión de órganos y por la obstrucción de las estructuras anatómicas por una masa tumoral.
Por ejemplo, la obstrucción ureteral por ganglios linfáticos agrandados puede provocar insuficiencia renal.
Sudores nocturnos, fiebre, pérdida de peso inexplicable, fatiga y otros síntomas también pueden ocurrir, principalmente en etapas avanzadas.
Los pacientes con linfoma folicular corren un riesgo particular de desarrollar tumores abdominales que pueden obstruir la digestión y la micción normales.
Debido a que el linfoma folicular progresa lentamente, los síntomas pueden pasar desapercibidos durante años.
Los síntomas relacionados con la disfunción de la médula ósea, como la anemia, la leucopenia o la trombocitopenia, son poco frecuentes en el momento de la presentación, pero también se pueden observar en las últimas etapas de la enfermedad.
La linfocitosis, que refleja la participación de sangre, también puede estar presente. A pesar del hecho de que la mayoría de los linfomas foliculares están avanzados en el momento del diagnóstico.
Muchos pacientes pueden no requerir tratamiento por periodos prolongados de tiempo, y la mediana de supervivencia de los pacientes con linfomas foliculares ha sido históricamente de aproximadamente 8-10 años.
La literatura desde la era del rituximab ha mostrado un aumento adicional en la supervivencia general.
Causas del linfoma folicular
Una translocación entre los cromosomas 14 y 18 da como resultado la sobreexpresión del gen bcl-2. Como la proteína bcl-2 normalmente está involucrada en la prevención de la apoptosis, las células con una sobreexpresión de esta proteína son básicamente inmortales.
El gen bcl-2 se encuentra normalmente en el cromosoma 18, y la translocación mueve el gen cerca del sitio del elemento potenciador de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14.
Las translocaciones de BCL6 en 3q27 también pueden estar involucradas.
Morfología
El tumor está compuesto de folículos que contienen una mezcla de centrocitos (nomenclatura Kiel adoptada por expertos de la Organización Mundial de la Salud) o células del centro del folículo segmentadas (nomenclatura estadounidense más antigua), «células pequeñas».
Y centroblastos (nomenclatura Kiel adoptada por expertos de la Organización Mundial de la Salud) o células grandes del centro del folículo no quebradas (nomenclatura americana más antigua), «células grandes».
Estos folículos están rodeados por células no malignas, en su mayoría células T. En los folículos, los centrocitos generalmente predominan; Los centroblastos generalmente están en minoría. El frotis periférico también revelará células de glúteos.
Diagnóstico del linfoma folicular
Como un cáncer silencioso con síntomas sutiles, el diagnóstico es más difícil y a menudo se realiza en etapas posteriores de la enfermedad.
Cuando un médico sospecha que un paciente sufre de linfoma, el primer paso es realizar un examen físico completo y solicitar un historial médico.
Durante la evaluación física, se deben examinar todas las áreas de los ganglios linfáticos y el sistema reticuloendotelial. Los nodos implicados son generalmente no resistentes, firmes y de consistencia gomosa.
Además, se debe examinar la garganta para detectar la afectación del tejido linfoide orofaríngeo (es decir, anillo de Waldeyer) y se debe prestar especial atención al examen abdominal (como por ejemplo, hígado y bazo).
La esplenomegalia está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes en el momento de la presentación, y puede producirse la hepatoesplenomegalia.
El método de diagnóstico más común es una biopsia, pero es posible que se necesiten otras pruebas para evaluar el tipo, extensión y etapa de la enfermedad, incluido:
Pruebas de laboratorio de rutina
Debe obtenerse un conteo completo de células sanguíneas (CBC) y diferencial, junto con el examen del frotis de sangre periférica si el diferencial es anormal. Con frecuencia, los linfocitos anormales se pueden identificar en el frotis de sangre, lo que refleja la participación de la sangre
Deben evaluarse las químicas sanguíneas, incluidas las concentraciones de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles de ácido úrico, las pruebas de función hepática y las mediciones de creatinina. El lactato deshidrogenasa es un indicador de carga tumoral y un nivel elevado es un factor pronóstico negativo.
La hiperuricemia se puede observar en el momento de la presentación o durante el tratamiento. El alopurinol se debe considerar en pacientes con hiperuricemia y antes del tratamiento para prevenir la nefropatía por ácido úrico.
Se pueden observar niveles de creatinina aumentados en pacientes con obstrucción renal causada por linfadenopatía, y se pueden observar mediciones aumentadas de fosfatasa alcalina y bilirrubina en pacientes con obstrucción biliar debido a linfadenopatía o afectación del hígado.
Si se está considerando el tratamiento con rituximab, se debe obtener una serología para la hepatitis B (es decir, antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpo central y anticuerpo de superficie) y hepatitis C.
Tomografía computarizada y tomografía por emisión de positrones
Se deben realizar tomografías computarizadas del tórax, el abdomen y la pelvis para determinar si hay adenopatía presente. Las tomografías computarizadas permiten la visualización de los riñones, los uréteres y el sistema hepatobiliar.
Una tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis puede determinar si hay adenopatía abdominal o pélvica. La exploración con tomografía por emisión de positrones también puede ser útil en ciertos contextos clínicos, como la enfermedad localizada o cuando se sospecha una enfermedad transformada.
En algunos casos, esos órganos se ven afectados por obstrucción debido a linfadenopatía o por afectación del parénquima con linfoma.
La tomografía por emisión de positrones complementa las pruebas radiológicas estándar, pero solo a una minoría de pacientes se les diagnosticará un estadio más avanzado de la enfermedad.
Esta modalidad de imágenes puede distinguir entre tumor viable y fibrosis en pacientes con linfadenopatía residual después de la terapia, pero debido a que la mayoría de los casos de linfoma folicular no son curables, tal hallazgo puede no cambiar el tratamiento.
Esto contrasta con el linfoma de Hodgkin y el linfoma de grado intermedio, en el que una tomografía por emisión de positrones positiva puede provocar quimioterapia de rescate o radiación porque el objetivo del tratamiento en esas enfermedades es la curación.
Biopsias
El papel del cirujano es obtener una biopsia excisional adecuada para establecer el diagnóstico.
El cirujano debe ser instruido sobre el manejo apropiado de la muestra y las pruebas especiales que pueden requerirse. Una discusión de estos problemas con el patólogo antes de realizar la biopsia a menudo es útil.
Diagnóstico patológico a partir de una muestra de biopsia
La biopsia es esencial para establecer un diagnóstico de linfoma. Obtenga una biopsia por escisión de un nodo involucrado. Tenga en cuenta que una aspiración con aguja no es adecuada para el diagnóstico inicial de linfoma.
Si la enfermedad es extranodal, se debe obtener una muestra de biopsia quirúrgica del órgano afectado. Si no se puede obtener una biopsia por escisión o por incisión debido a la ubicación, una biopsia central puede ser aceptable.
Aspiración de médula ósea de la cresta ilíaca posterior bilateral y biopsias
Aunque se puede establecer un diagnóstico de linfoma folicular basándose en los hallazgos histológicos de los ganglios linfáticos y la afectación de la médula ósea se puede diagnosticar mediante criterios morfológicos.
Se debe realizar un análisis citogenético de las células de la médula ósea porque la translocación t (14; 18) se encuentra en la mayoría de los pacientes con linfoma folicular y puede ayudar a establecer el diagnóstico.
La prueba de hibridación fluorescente in situ (FISH por sus siglas en ingles) para una translocación de cromosomas t (14; 18) también puede ser útil.
Translocaciones cromosómicas no aleatorias adquiridas
La translocación cromosómica no aleatoria adquirida más común en pacientes con linfomas foliculares es la translocación t (14; 18), que se encuentra en más del 80% de los casos.
Esta translocación cromosómica lleva al protooncogén bcl-2 bajo la influencia transcripcional del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina, lo que conduce a la sobreexpresión de una proteína bcl-2 funcionalmente normal.
La sobreexpresión de la proteína bcl-2, una proteína de la membrana mitocondrial, confiere una ventaja de supervivencia a las células cancerosas al inhibir la muerte celular programada (apoptosis).
Aunque el mecanismo exacto de acción de bcl-2 no está claro, se cree que su interacción con otros homólogos determina la probabilidad de que una célula experimente apoptosis.
La detección del producto t (14; 18) por reacción en cadena de la polimerasa se usa con frecuencia en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con linfomas foliculares. Sin embargo, esta translocación se ha detectado en pacientes sanos y en pacientes con otros tipos de tumores.
Estadificación y clasificación
La mayoría de los pacientes con linfoma folicular se encuentran en una etapa avanzada, y la mayoría de los pacientes tienen afectación de la médula ósea en el momento del diagnóstico. La estadificación es la siguiente:
- Etapa I: uno involucró ganglio linfático o área de ganglio linfático.
- Etapa II: dos o más ganglios linfáticos afectados o áreas de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma.
- Etapa III: ganglios linfáticos o áreas de ganglios linfáticos afectados en ambos lados del diafragma.
- Etapa IV: enfermedad diseminada, como la participación de la médula ósea, el hígado o el sistema nervioso central.
El linfoma folicular se clasifica en grados según el número de centroblastos por campo de alta potencia (HPF, por sus siglas en inglés), de la siguiente manera:
- Grado 1 – 0-5 centroblastos por hpf.
- Grado 2 – 6-15 centroblastos por hpf.
- Grado 3 -> 15 centroblastos por hpf.
La enfermedad de grado 3 se subdivide en grado 3A, en la que están presentes los centrocitos, y grado 3B, en la que están presentes los folículos compuestos de centrocitos.
La actualización de la Organización Mundial de la Salud 2008 clasifica los grados 1 y 2 ahora como linfoma folicular de grado bajo, grado 3A como linfoma folicular de grado alto y grado 3B como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés).
Tratamiento
No hay consenso con respecto al mejor protocolo de tratamiento. El tratamiento del linfoma folicular difiere según la etapa de la enfermedad, entre otros factores.
Dado que crece tan lentamente, la espera vigilante puede recomendarse en etapas tempranas. La radioterapia y la quimioterapia son las opciones más comunes para tratar la enfermedad, que ayudan a controlar el linfoma más que a curarlo.
La mayoría de los casos de linfoma folicular son incurables, pero la supervivencia promedio en las etapas avanzadas del linfoma folicular es de aproximadamente 20 años.
Se deben tener en cuenta varias consideraciones, incluidas la edad, el estadio y los puntajes de pronóstico.
Los pacientes con enfermedad avanzada que son asintomáticos podrían beneficiarse de un enfoque de observación y espera, ya que el tratamiento temprano no proporciona un beneficio de supervivencia.
Cuando los pacientes son sintomáticos, se requiere tratamiento específico, que puede incluir varias combinaciones de alquilantes, análogos de nucleósidos, regímenes de quimioterapia que contienen:
Antraciclina (como por ejemplo, CHOP el acrónimo de un régimen de quimioterapia), anticuerpos monoclonales (como por ejemplo, Rituximab), radioinmunoterapia, autólogo (propio) y alogénico (donante) trasplante de células madre hematopoyéticas.
El linfoma folicular se considera incurable, a menos que la enfermedad esté localizada, en cuyo caso se puede curar mediante irradiación local.
Sin embargo, el linfoma folicular que es CD20 negativo no se beneficiará de Rituximab, que se dirige a CD20.
El estudio «Linfoma folicular – tratamiento y factores pronósticos«, publicado en 2012, reveló que los resultados del tratamiento del linfoma folicular mejoraron drásticamente en los últimos años «debido al uso de regímenes de inmunoquimioterapia muy efectivos».
Los investigadores también creen que las mejoras en el campo seguir produciéndose, lo que lleva a anticuerpos monoclonales nuevos y más efectivos, la identificación de regímenes de quimioterapia más seguros y nuevas terapias de mantenimiento.
Los resultados de los ensayos publicados en junio de 2012 muestran que la bendamustina, un fármaco desarrollado por primera vez en Alemania Oriental en la década de 1960, duplicó con creces la supervivencia libre de progresión de la enfermedad cuando se administró junto con rituximab.
Esta terapia de combinación también dejó a los pacientes con menos efectos secundarios que el tratamiento anterior (una combinación de cinco fármacos: rituximab, ciclofosfamida (Cytoxan), doxorrubicina (Adriamicina), vincristina y prednisona, denominados colectivamente R-CHOP).
Hay muchos ensayos clínicos recientes y actuales para el linfoma folicular.
Seguimiento postratamiento
Los pacientes deben ser monitoreados periódicamente para facilitar el tratamiento temprano de las complicaciones de la enfermedad, y aquellos que impliquen obstrucción (como por ejemplo, biliar, ureteral, bronquial) debido a una mayor adenopatía.
Pronóstico
La tasa de supervivencia global a los cinco años es del 72-77%. Los avances recientes y la adición de rituximab mejoraron la supervivencia media. Informes recientes para el período 1986 y 2012 estiman la supervivencia media de más de 20 años.
La tasa de supervivencia global de los pacientes con linfoma folicular es del 72-77% a los 5 años. La mediana de supervivencia fue de aproximadamente 8-10 años, pero ha aumentado aún más desde el advenimiento de la era del rituximab.
El índice de pronóstico internacional del linfoma folicular (FLIPI, por sus siglas en ingles) es predictivo de supervivencia en pacientes con linfomas foliculares.
Los pacientes que tienen cuatro o más de los siguientes factores pronósticos adversos tienen una tasa de supervivencia a 10 años de aproximadamente 36% (en comparación con 71% para aquellos con una o ninguna de estas variables):
- Edad 60 años o más viejo.
- Ann Arbor Etapa III o IV.
- Nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) por encima del límite superior de lo normal en el momento del diagnóstico.
- Hemoglobina menos de 12g/dL.
- Presencia de más de 4 sitios nodales de enfermedad.
Epidemiología
De todos los cánceres que involucran la misma clase de células sanguíneas (trastornos linfoproliferativos), el 22% de los casos son linfomas foliculares.
El linfoma no Hodgkin (NHL) es la quinta malignidad diagnosticada con más frecuencia en los Estados Unidos. La Sociedad Americana del Cáncer estima que 72,240 casos de linfoma no Hodgkin se diagnosticarán en 2017.
Los linfomas foliculares constituyen aproximadamente el 20% de los linfomas no Hodgkin. No se ve preponderancia sexual.
En general, las tasas de incidencia de linfoma no Hodgkin ajustadas por edad son más altas en los países más desarrollados.
La incidencia de linfomas foliculares aumenta con la edad; estas condiciones son extremadamente raras en los niños, aunque la Organización Mundial de la Salud ha delineado una variante pediátrica.
La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 60-65 años. Las tasas de incidencia ajustadas según la edad del linfoma no Hodgkin variaron de 3.7-14 casos por 100,000 años persona de 1983 a 1987 en diferentes países.
Las variaciones en la incidencia racial se encuentran en todo el mundo. La incidencia de linfomas foliculares es baja en China y Japón, pero las personas de ascendencia judía asquenazí tienen una mayor incidencia de linfoma.
En los Estados Unidos, la incidencia es 2-3 veces mayor en individuos blancos que en personas negras.
Etiología y fisiopatología
Virus y productos químicos
Los virus han sido implicados como factores etiológicos para los linfomas, incluido el virus de Epstein-Barr (EBV), el virus linfotrópico de células T humano (HTLV) tipo I y el herpesvirus asociado con el sarcoma de Kaposi (es decir, virus del herpes humano [HHV] -8).
Los virus de la hepatitis B y C también están asociados con el riesgo de linfoma. Sin embargo, estos virus se han relacionado principalmente con linfomas difusos o de alto grado.
Los productos químicos, como los defoliantes (como por ejemplo, el agente naranja) y los tintes para el cabello, se han asociado con el linfoma.
Estados de inmunodeficiencia
Las inmunodeficiencias congénitas se han asociado con linfoma. Las inmunodeficiencias adquiridas pueden incluir infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
La mayoría de los linfomas asociados con el VIH son linfomas de grado intermedio o de alto grado.
Los pacientes que han estado tomando medicamentos inmunosupresores después del trasplante de órganos pueden desarrollar linfoma. La mayoría de estos linfomas son linfomas difusos o de alto grado.
Se sabe que las enfermedades autoinmunes y los tratamientos para ellos (como por ejemplo, Metotrexato) que pueden permitir la linfomagénesis están asociados con un mayor riesgo de linfoma.
