Funciona mediante la unión de potasio en el intestino.
El patiromer (nombre comercial Veltassa) es un medicamento utilizado para el tratamiento de la hiperpotasemia (niveles elevados de potasio en sangre), una afección que puede provocar palpitaciones y arritmia (latidos cardíacos irregulares).
El resto activo de patirómero para suspensión oral es un polímero no absorbido que se une al potasio a cambio de calcio, predominantemente en el colon distal, donde la concentración de potasio libre es mayor, lo que aumenta la excreción de potasio fecal y disminuye los niveles séricos de potasio.
Usos médicos
El patiromer se usa para el tratamiento de la hiperpotasemia, pero no como tratamiento de emergencia para la hiperpotasemia potencialmente mortal, ya que actúa de manera relativamente lenta.
Tal condición necesita otros tipos de tratamiento, por ejemplo, infusiones de calcio, infusiones de insulina más glucosa, inhalación de salbutamol y hemodiálisis.
Las razones típicas de la hiperpotasemia son la insuficiencia renal y la aplicación de medicamentos que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
También los inhibidores de la ECA, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II o los diuréticos ahorradores de potasio, o que interfieren con la función renal en general, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE, por sus siglas en inglés).
Hipercalemia
La hiperpotasemia, también llamada hipercaliemia, es un nivel elevado de potasio (K +) en el suero sanguíneo. Los niveles normales de potasio están entre 3.5 y 5.0 mmol/L (3.5 y 5.0 mEq / L) con niveles por encima de 5.5 mmol/L definidos como hiperpotasemia.
Normalmente esto no produce síntomas. Ocasionalmente, cuando es grave, produce palpitaciones, dolor muscular, debilidad muscular o entumecimiento. Se puede producir una frecuencia cardíaca anormal que puede provocar un paro cardíaco y la muerte.
Las causas comunes incluyen insuficiencia renal, hipoaldosteronismo y rabdomiolisis. Varios medicamentos también pueden causar potasio en la sangre alto, como la espironolactona, los antiinflamatorios no esteroideos y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
La gravedad se divide en leve (5.5–5.9 mmol/L), moderada (6.0–6.4 mmol/L) y severa (> 6.5 mmol/L).
También se pueden detectar niveles altos en un electrocardiograma (ECG). Se debe descartar la pseudohipercalemia, debido a la descomposición de las células durante o después de tomar la muestra de sangre.
El tratamiento inicial en aquellos con cambios en el electrocardiograma es gluconato de calcio. Se deben suspender los medicamentos que podrían empeorar la enfermedad y se recomienda una dieta baja en potasio.
Otros medicamentos utilizados incluyen dextrosa con insulina, salbutamol y bicarbonato de sodio. Las medidas para eliminar el potasio del cuerpo incluyen furosemida, sulfonato de poliestireno y hemodiálisis.
La hemodiálisis es el método más eficaz. El uso de sulfonato de poliestireno, aunque es común, está mal respaldado por la evidencia.
La hiperpotasemia es rara entre las personas sanas. Entre los que están en el hospital, las tasas se encuentran entre el 1% y el 2,5%. Aumenta el riesgo general de muerte al menos diez veces.
La palabra «hiperpotasemia» proviene de hiper-significado alto; kalium significa potasio; y -emia, que significa «en la sangre».
Efectos adversos
El patiromer fue generalmente bien tolerado en los estudios.
Los efectos secundarios que ocurrieron en más del 2% de los pacientes incluidos en ensayos clínicos fueron principalmente problemas gastrointestinales como:
- Estreñimiento, diarrea, náuseas y flatulencia, y también hipomagnesemia (niveles bajos de magnesio en la sangre) en el 5% de los pacientes, porque el patirómero se une al magnesio en el intestino también.
Seguridad y tolerabilidad reportados en los estudios
En general, 51 de 113 pacientes evaluables por seguridad tuvieron al menos una EA durante el estudio (24 en el grupo sin alimentos y 27 en el grupo con alimentos).
Los eventos adversos más comunes (que ocurren en ≥3 pacientes en total); estos incluyeron diarrea leve en 3 pacientes, cada uno en los grupos sin alimentos y con alimentos, estreñimiento leve a moderado en 2 pacientes en cada grupo, y aumento leve de creatina fosfoquinasa en 1 y 3 pacientes.
Los eventos adversos considerados por los investigadores relacionados con patiromer se informaron en 13 pacientes; la clase más común de eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron gastrointestinales, que se presentaron en 7 pacientes en general.
Cuatro pacientes tuvieron un total de 5 eventos adversos graves no fatales, ninguno de los cuales los investigadores consideraron relacionados con patiromer.
Estos incluyeron 2 eventos adversos de angina de pecho en un paciente en el grupo con alimentos y lesión renal aguda en un paciente en el grupo sin alimentos; ambos pacientes fueron descontinuados del estudio.
Otros dos pacientes en el grupo sin alimentos tuvieron eventos adversos graves que no llevaron a la interrupción de la administración de patirómeros: claudicación intermitente en un paciente que se resolvió con tratamiento y anemia en otro paciente que se resolvió sin tratamiento.
Se reportó una muerte; el paciente, en el grupo sin alimentos, falleció el día 9 del estudio de un paro cardiopulmonar que el investigador consideró que no estaba relacionado con el tratamiento patiromérico.
El paciente había tenido diabetes mellitus tipo 2, hipertensión e hipercolesterolemia y no había asistido a la visita programada del estudio de la semana 1 debido a hipoglucemia.
El potasio sérico medido en la última visita antes de la muerte (día 3) fue de 5,1 mEq/L, por debajo de 5,4 mEq/L al inicio del estudio.
La junta de revisión de seguridad evaluó la muerte en relación con las causas cardiovasculares (muerte súbita cardíaca) y es poco probable que esté relacionada con la hipopotasemia o hipercaliemia.
Interacciones
El patiromer se probó para detectar interacciones farmacológicas con 28 fármacos y mostró unión o interacción con 14 de estos fármacos.
Esto podría reducir su disponibilidad y, por lo tanto, su efectividad, por lo que patiromer ha recibido una advertencia de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los EE. UU., que les dice a los pacientes que esperen al menos seis horas entre tomar patiromer y cualquier otro medicamento oral.
De los 14 fármacos que mostraron una interacción in vitro, 12 se seleccionaron para realizar pruebas adicionales en estudios de fase 1 en voluntarios sanos para evaluar si los resultados observados in vitro se tradujeron en un efecto en las personas.
Estos estudios mostraron que el patirómero no alteró la absorción de nueve de los 12 fármacos cuando se administraron conjuntamente.
El patiromer redujo la absorción de tres fármacos cuando se administraron conjuntamente, sin embargo, no hubo interacción cuando se administró patiromer y estos tres fármacos se tomaron con 3 horas de diferencia.
Esta información se envió a la administración de alimentos y medicamentos en forma de una nueva solicitud de medicamento complementario (sNDA, por sus siglas en inglés).
Y, como resultado, en noviembre de 2016, la administración de alimentos y medicamentos aprobó la eliminación de la advertencia en el recuadro sobre la separación de patiromer y otros medicamentos orales.
La etiqueta actualizada recomienda que los pacientes tomen Patiromer al menos 3 horas antes o 3 horas después de otros medicamentos orales.
Farmacología
Mecanismo de acción
El patiromer actúa uniendo iones de potasio libres en el tracto gastrointestinal y liberando iones de calcio para el intercambio, reduciendo así la cantidad de potasio disponible para la absorción en el torrente sanguíneo y aumentando la cantidad que se excreta a través de las heces.
El efecto neto es una reducción de los niveles de potasio en el suero sanguíneo. La disminución de los niveles de potasio es detectable 7 horas después de la administración.
Los niveles continúan disminuyendo durante al menos 48 horas si el tratamiento continúa, y permanecen estables durante 24 horas después de la administración de la última dosis. Después de esto, los niveles de potasio comienzan a aumentar nuevamente en un período de al menos cuatro días.
Farmacocinética
El patirómero no se absorbe desde el intestino, no se metaboliza y se excreta en forma inalterada con las heces.
Química
La sustancia es un polímero reticulado de ácido 2-fluoroacrílico (91% en términos de cantidad de sustancia) con divinilbencenos (8%) y 1,7-octadieno (1%).
Se usa en forma de su sal de calcio (proporción 2: 1) y con sorbitol (una molécula por dos iones de calcio o cuatro unidades de ácido fluoroacrílico), una combinación llamada patirómero sorbitex calcio.
El patiromer sorbitex calcio es un polvo amorfo blanquecino a marrón claro, que fluye libremente. Es insoluble en agua, ácido clorhídrico 0,1 M, heptano y metanol.
Estudios
En un ensayo clínico multicéntrico de fase III que incluyó a 237 pacientes con hipercaliemia bajo el tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el 76% de los participantes alcanzó niveles séricos normales de potasio en cuatro semanas.
Después de la aleatorización posterior de 107 respondedores en un grupo que recibió un tratamiento patiromérico continuo y un grupo de placebo, la reaparición de hiperpotasemia fue del 15% frente al 60%, respectivamente.
Aprobación
La administración de drogas y alimentos de EE. UU. Aprobó el patirómero en octubre de 2015. La droga ahora también está aprobada en Europa a partir de julio de 2017.
Formas de dosis y fortalezas
Polvo oral para suspensión
- 4g/paquete.
- 8g/paquete.
- 2g/paquete.
El patiromer no está indicado para la hiperpotasemia aguda y potencialmente mortal debido a su acción más lenta.
El patirómero de dosificación está disponible en paquetes de un solo uso de 8.4 g, 16.8 g, o 25.5 g. La dosis recomendada es de 8.4 g diarios, titulada semanalmente por 8.4 g para alcanzar el nivel de potasio deseado, hasta un máximo de 25.2 g por día.
El patiromer se debe tomar con alimentos en su forma reconstituida y no se debe tomar seco, calentado o mezclado con cualquier alimento o líquido calentado. Los pacientes deben seguir las instrucciones de preparación recomendadas por el fabricante.
No se requieren ajustes de dosis en la insuficiencia renal. El patiromer debe ser refrigerado; Si se almacena a temperatura ambiente, debe utilizarse dentro de los tres meses.
El patiromer es igualmente eficaz y bien tolerado cuando se toma sin alimentos o con alimentos, ofreciendo así el potencial de flexibilidad de dosificación.
Estudios del medicamento patiromer
En octubre, la administración de alimentos y medicamentos aprobó patiromer (Veltassa; Relypsa) para tratar a los pacientes.
El patirómero es un aglutinante oral de potasio que no se absorbe sistémicamente. Funciona como un polímero de intercambio catiónico con calcio como contraión, lo que lleva a la excreción fecal de potasio.
Patiromer y la Hiperpotasemia
Un ensayo de fase III (OPAL-HK) estudió el patirómero en pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 3 o 4 (CKD, por sus siglas en inglés) que tomaron una dosis estable de al menos un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y tenían un potasio sérico de 5,1 a <6,5 mmol/l en la selección.
Una fase de tratamiento de un solo ciego y un solo ciego de cuatro semanas permitió que el tratamiento con patirómero se administrara a 4,2 g o 8,4 g dos veces al día, según los niveles de potasio.
Aquellos con un potasio de 5,5 mmol/L o más al inicio del estudio y entre 3,8 y <5,1 mmol/L al final de la fase aguda se asignaron al azar para continuar su dosis o recibir placebo, en un estudio doble de cegamiento de ocho semanas.
En la fase aguda, se trataron 243 pacientes, la mayoría (62,1%) con hiperpotasemia de moderada a grave.
El cambio medio en el potasio desde el inicio hasta la semana cuatro fue de -1.01 mmol/L (IC del 95%, -1.07 a -0.95), con un cambio mayor observado en aquellos con un nivel de potasio de referencia más alto.
El setenta y seis por ciento de los pacientes lograron un potasio objetivo de 3.8 a <5.1 mmol/L al final de la fase aguda, con una dosis diaria promedio de 12.8 gy 21.4 g en aquellos con hipercaliemia leve y moderada a severa, respectivamente.
Un total de 107 pacientes fueron asignados al azar a la fase de abstinencia, donde se encontró que una diferencia en el cambio de potasio entre los asignados al azar a patiromer frente a placebo fue de 0,72 mmol/L (0,46 a 0,99).
El tiempo hasta la primera recidiva hipercaliémica se prolongó en aquellos que continuaron con patiromer.
Al final de la fase de abstinencia, la mayoría de los pacientes en el grupo patiromérico (94%) pudieron continuar con su terapia del sistema renina-angiotensina-aldosterona, a diferencia del 44% en el grupo placebo.
La eficacia a largo plazo del patirómero se demostró en un estudio abierto de 52 semanas (AMETHYST-DN) en pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes mellitus tipo 2, en quienes se indicó la optimización de la terapia antihipertensiva.
Los pacientes se manejaron con combinaciones de losartán y espironolactona, y los que desarrollaron hiperpotasemia durante esta fase inicial se asignaron al azar a uno de los seis grupos de tratamiento patiromérico, estratificados por los niveles de potasio de referencia.
Las dosis se ajustaron a un potasio objetivo de 5.0 mEq/L o menos. Los niveles de potasio disminuyeron en todos los grupos de patirómeros en la semana 4 y se mantuvieron durante 52 semanas.
En PEARL-HF, el uso de patirómeros provocó una disminución significativa del potasio, una menor incidencia de hiperpotasemia y un logro más frecuente de la dosis diaria de 50 mg de espironolactona en comparación con el placebo, en pacientes normokalémicos con insuficiencia cardíaca que comenzaron a tomar espironolactona.
Los datos a largo plazo del ensayo AMETHYST-DN indican que los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes incluyen hipomagnesemia, estreñimiento leve o moderado, diarrea, hipomagnesemia, náuseas, malestar abdominal o flatulencia.
La etiqueta del medicamento sugiere monitoreo de magnesio en pacientes que toman patiromer y suplementos de magnesio si es necesario. Patiromer está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco.
La unión de patiromer con otros medicamentos administrados por vía oral puede disminuir su absorción y eficacia, por lo que la administración de otros medicamentos orales debe ocurrir seis horas antes o después de la dosis de patiromer.
Además, se debe evitar el tratamiento con patirómero en pacientes con estreñimiento severo, obstrucción intestinal o impactación, ya que la condición gastrointestinal puede empeorar con el tratamiento con patirómero.
Patiromer y enfermedad del riñón
Entre los pacientes con enfermedad renal crónica que tomaban inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con patirómero se asoció con una reducción desde el inicio en niveles elevados de potasio sérico.
Posteriormente, la normokalemia se mantuvo con mayor eficacia que entre los pacientes que recibieron placebo. La incidencia de hipopotasemia fue baja, hubo pocos efectos secundarios gastrointestinales y la dosis de patirómero tuvo que ajustarse con poca frecuencia.
Los pacientes en los que se desarrolla una hiperpotasemia persistente o sostenida suelen tener múltiples factores de riesgo, los más importantes de los cuales son la enfermedad renal crónica y la diabetes y el uso concomitante de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Aproximadamente el 85% de los pacientes tenían una eGFR de 15 a menos de 60 ml por minuto por 1,73 m2; todos estaban recibiendo inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y proporciones sustanciales tenían hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca o enfermedad coronaria.
Por lo tanto, la población del estudio fue representativa de pacientes que generalmente se benefician de la terapia con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Se utilizó un rango de niveles séricos elevados de potasio (5,1 a <6,5 mmol por litro) para calificar a los pacientes para su inclusión en el estudio, con un 62% de los pacientes que tenían un nivel basal de potasio de 5,5 mmol por litro o más.
Un hallazgo que es representativo de la amplia gama de elevaciones de potasio observadas en pacientes con enfermedad renal crónica e hiperpotasemia que toman inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
En general, el 76% de los pacientes calificados con hiperpotasemia que fueron tratados con patirómero en la fase de tratamiento inicial tenían niveles normales de potasio en la semana 4.
Entre los pacientes con hiperpotasemia de moderada a grave, el nivel medio de potasio era inferior a 5,5 mmol por litro 2 días después del inicio del tratamiento, que fue el momento de la primera evaluación posterior a la línea de base.
Un nivel sérico de potasio de 5,5 mmol por litro es el umbral en el que muchos clínicos inician estrategias para controlar la hipercaliemia.
Entre los pacientes con hiperpotasemia leve, los niveles medios de potasio se redujeron a menos de 5,1 mmol por litro después de 2 días de tratamiento.
En la fase de abstinencia aleatoria, la incidencia de hiperpotasemia recurrente (cuando se definió como un nivel de potasio ≥5.5 mmol por litro) fue 4 veces más alta en el grupo de placebo que en el grupo de patirómeros (60% frente a 15%), con hiperpotasemia recurrente más rápidamente en el grupo placebo.
Casi 4 veces más pacientes en el grupo placebo que en el grupo patiromérico requirieron una intervención para disminuir el nivel de potasio.
En el 56% de los pacientes en el grupo placebo, en comparación con el 6% de los pacientes en el grupo patiromérico, se requirió la interrupción del tratamiento con inhibidores del sistema de renina-angiotensina-aldosterona para controlar adecuadamente los niveles séricos de potasio.
El estreñimiento de leve a moderado, el evento adverso más común con patirómero (que ocurre en el 11% de los pacientes durante la fase de tratamiento inicial y en el 4% durante la fase de retirada aleatoria), generalmente no limitó el tratamiento.
Las tasas de todos los demás eventos adversos con patirómero fueron bajas y similares a las de placebo en la fase de retirada aleatoria.
Pocos eventos adversos serios ocurrieron; los investigadores, que estaban al tanto de las asignaciones de tratamiento, no atribuyeron ninguno de estos eventos a patiromer.
La hipopotasemia fue infrecuente y reversible, lo que sugiere que puede mitigarse al controlar los niveles séricos de potasio y ajustar la dosis de patirómero según sea necesario.
Aunque este estudio mostró el beneficio del patirómero en el tratamiento de la hiperpotasemia.
Y en la reducción del riesgo de recurrencia y también mostró que más pacientes en el grupo del patirómero que en el grupo del placebo pudieron continuar tomando inhibidores del sistema de renina-angiotensina-aldosterona.
Datos adicionales que evalúan el patirómero se necesita terapia a largo plazo (> 12 semanas).
Ninguna de las fases del ensayo fue doble ciego; sin embargo, el personal de flebotomía, los monitores médicos y los pacientes desconocían las asignaciones grupales durante ambas fases.
Y el personal estadístico, los miembros del laboratorio electrocardiográfico principal y la junta de revisión de seguridad no conocían las asignaciones grupales durante la fase de retiro aleatorio.
Dado que los pacientes con niveles séricos de potasio de hasta 6,5 mmol por litro se inscribieron en la fase de tratamiento inicial, el control con placebo se consideró no ético.
El uso de un control activo (es decir, sulfonato de poliestireno de sodio o calcio) no se consideró clínicamente apropiado debido a la falta de datos prospectivos y controlados sobre estos agentes, su potencial para causar necrosis intestinal y la ausencia de un estándar de atención para su uso más allá de la configuración aguda.
En conclusión, entre los pacientes con enfermedad renal crónica que tomaban inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y que tenían hiperpotasemia, el tratamiento con patirómero se asoció con reducciones en los niveles séricos de potasio y mantenimiento de los niveles normales de potasio.
