Síndrome De Noonan: Fisiopatología, Causas, Síntomas, Complicaciones, Diagnóstico y Tratamiento 

diagnóstico del síndrome de noonan

Es un trastorno genético que está presente desde el nacimiento. Incluye una variedad de características distintivas y problemas de salud.

A menudo se asocia con enfermedades congénitas del corazón, baja estatura y características faciales inusuales.

De acuerdo con la Organización Nacional de Trastornos Raros, se cree que el síndrome de Noonan afecta aproximadamente a 1 en 1,000 a 1 en 2,500 personas.

Algunos informes sugieren que puede ser más común que esto, pero el diagnóstico erróneo o subdiagnóstico hace que sea difícil determinar la verdadera prevalencia.

El síndrome de Noonan fue reconocido por primera vez como una entidad única en 1963 cuando Noonan y Ehmke describieron una serie de pacientes con facies inusual y múltiples malformaciones, incluida la enfermedad cardíaca congénita.

Anteriormente se pensaba que estos pacientes tenían una forma de síndrome de Turner, con la cual el síndrome de Noonan comparte numerosas características clínicas.

La observación de que los pacientes con síndrome de Noonan tienen cariotipos normales fue importante para permitir la distinción entre los síndromes de Turner y Noonan.

Las características cardinales del síndrome de Noonan incluyen facies inusual (es decir, hipertelorismo, ojos oblicuos hacia abajo, cuello palmeado), enfermedad cardíaca congénita, baja estatura y deformidad del tórax.

Aproximadamente el 25% de las personas con síndrome de Noonan tienen retraso mental. La diátesis hemorrágica está presente en hasta la mitad de todos los pacientes con síndrome de Noonan.

Los hallazgos esqueléticos, neurológicos, genitourinarios, linfáticos, oculares y cutáneos pueden estar presentes en diversos grados.

Fisiopatología

La fisiopatología del síndrome de Noonan no se conoce por completo, pero se asocia con mutaciones en genes que son parte de la vía de transducción de señales RAS/RAF/MEK/ERK, un importante regulador del crecimiento celular.

Aproximadamente el 50% de los pacientes tienen mutaciones genéticas en PTPN11, con mutaciones SOS1 y RAF1 identificadas en otro 13% y 5-17% de los pacientes, respectivamente. También se han identificado mutaciones en KRAS, NRAS, BRAF y MAP2K1, pero en un número menor de pacientes.

Morbilidad y Mortalidad

La principal fuente de morbilidad y mortalidad en pacientes con síndrome de Noonan depende de la presencia y el tipo de enfermedad cardíaca congénita.

El síndrome de Noonan también se caracteriza por un ligero aumento en el riesgo de ciertos cánceres.

En una revisión de la literatura que abarcó 1937-2010, Kratz et al encontraron los cánceres informados con más frecuencia en el síndrome de Noonan, como se diagnosticaron en un total de 1.051 pacientes, que eran neuroblastoma (8 casos), leucemia linfoblástica aguda (8 casos).

También bajo grado de glioma (6 casos) y rabdomiosarcoma (6 casos); como el síndrome de Noonan, todos estos cánceres se asocian con mutaciones de la ruta de señalización de RAS.

La leucemia mielomonocítica juvenil y el trastorno mieloproliferativo también se han asociado con el síndrome de Noonan.

Un estudio de Jongmans et al también demostró un elevado riesgo de cáncer en pacientes con síndrome de Noonan. Doce de los 297 pacientes con una mutación PTPN11 desarrollaron una malignidad, un riesgo 3,5 veces mayor en comparación con los individuos sanos.

Las neoplasias malignas hematológicas se produjeron con mayor frecuencia, mientras que se detectaron 2 tumores malignos no observados previamente en el síndrome de Noonan: una mastocitosis maligna y un angiosarcoma epitelioide maligno.

El síndrome de Noonan se presenta de forma esporádica o autosómica dominante. En cualquier caso, los machos y las hembras se ven igualmente afectados.

El trastorno está presente desde el nacimiento, pero la edad afecta el fenotipo facial. Los bebés con síndrome de Noonan pueden ser difíciles de reconocer solo por la apariencia facial.

El fenotipo se vuelve más llamativo en la primera infancia, pero con el avance de la edad, puede volverse bastante sutil. El examen cuidadoso de los padres de un niño afectado de hecho puede revelar que están levemente afectados.

Causas del Síndrome de Noonan

El síndrome de Noonan es causado por una anomalía o mutación en uno de varios genes.

El gen defectuoso asociado con el síndrome de Noonan puede ser:

  • Heredado de un padre: Aproximadamente el 50 por ciento de las personas con la afección tienen un padre afectado. El padre que porta la anormalidad genética puede o no tener características obvias del trastorno.
  • Una nueva mutación que ocurre al azar en niños sin ninguna predisposición genética.

Tener un padre con síndrome de Noonan es el mayor factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. El riesgo de pasar el gen defectuoso de padres a hijos es del 50 por ciento para cada embarazo.

Signos y Síntomas del Síndrome de Noonan

Los signos y síntomas asociados con el síndrome de Noonan varían mucho de persona a persona. Pueden ser leves, moderados o graves y pueden variar según el gen en cuestión. Sin embargo, hay una serie de signos y síntomas comunes.

Rasgos Faciales Inusuales

Este es uno de los signos más obvios del síndrome de Noonan, y esta es una consideración clave en el diagnóstico.

Las características faciales tienden a ser más obvias en los niños, pero se vuelven más sutiles a medida que las personas avanzan hacia la adultez. Las características más comunes del síndrome de Noonan son:

  • Ojos grandes.
  • Párpados caídos.
  • Iris pálido.
  • Cabeza grande.
  • Frente ancha.
  • Una nariz corta y ancha.
  • Cara caída que parece carecer de expresión.
  • Una pequeña mandíbula.
  • Un cuello corto.
  • Exceso de piel en el cuello.
  • Orejas bajas y giradas hacia la parte posterior de la cabeza.
  • Problemas con crecimiento y desarrollo.

Las personas con esta afección pueden:

  • Tener un peso normal al nacer, pero experimentar un retraso en el crecimiento con el tiempo.
  • Mostrar bajos niveles de hormonas de crecimiento.
  • Ir a la pubertad unos años más tarde que el promedio.
  • Fallar al experimentar un crecimiento normal durante la pubertad.

Algunas personas con el síndrome de Noonan alcanzan la estatura normal en la edad adulta, pero la estatura promedio es de 5 pies y 3 pulgadas para los hombres con esta afección, y 5 pies para las mujeres.

Defectos Cardíacos

La mayoría de las personas con síndrome de Noonan tienen alguna forma de enfermedad cardíaca congénita. Algunos ejemplos de los tipos de defectos cardíacos que pueden tener son:

Estenosis pulmonar: un estrechamiento de la válvula pulmonar, que ayuda a controlar el flujo sanguíneo del corazón a los pulmones. El corazón está bajo mayor presión para asegurar que la sangre se bombee a los pulmones. Esto puede ocurrir solo en aquellos con síndrome de Noonan o con otros defectos cardíacos.

Miocardiopatía hipertrófica: los músculos del corazón se agrandan y ejercen presión sobre el corazón.

Defectos septales: un agujero en el corazón que separa las dos cámaras inferiores del corazón. Los pequeños defectos no causan síntomas, pero los más grandes hacen que el corazón y los pulmones trabajen más.

Latido cardíaco irregular: esto ocurre en la mayoría de las personas con síndrome de Noonan, con o sin estructuras cardíacas anormales.

Otros signos y Síntomas del Síndrome de Noonan

Pueden surgir una variedad de otros problemas. Algunos niños experimentan dificultades de alimentación ya que es más difícil para ellos chupar y masticar.

Los problemas oculares pueden incluir estrabismo u ojos cruzados, donde los ojos apuntan en diferentes direcciones, ojo vago, donde un ojo es menos capaz de enfocar, y visión ligeramente borrosa.

Los problemas de audición pueden surgir debido a anomalías estructurales o problemas nerviosos.

Las dificultades de aprendizaje a veces ocurren. La inteligencia normalmente no se ve afectada, pero algunas personas pueden tener dificultades de aprendizaje o discapacidades intelectuales leves. Los problemas con la audición y la vista pueden contribuir a esto.

Los problemas de alimentación pueden afectar a los bebés, que pueden tener dificultades para masticar y masticar o pueden vomitar poco después de comer.

Los moretones y las hemorragias pueden ser el resultado de la coagulación de la sangre o problemas de plaquetas.

Pueden presentarse problemas de comportamiento, incluidas las dificultades con la atención y los desafíos emocionales. Un niño puede parecer inmaduro en comparación con sus compañeros.

La disminución del tono muscular puede ocasionar que se alcancen hitos del desarrollo más tarde de lo esperado. Las personas con síndrome de Noonan informan disminución de la fuerza muscular y la torpeza.

Puede ocurrir infertilidad masculina, particularmente si uno o ambos testículos no caen dentro del escroto, y esto no se corrige a una edad temprana. La fertilidad femenina generalmente no se ve afectada.

Las afecciones linfáticas pueden ocurrir si se acumula exceso de líquido en el sistema linfático. Esto puede notarse en el dorso de las manos o la parte superior de los pies.

Se pueden desarrollar problemas en la médula ósea, como un conteo anormal de glóbulos blancos. Esto es poco común. Puede resolverse por sí mismo o puede provocar leucemia o cáncer de las células sanguíneas.

A veces surgen afecciones renales, pero estas son raras y leves.

Complicaciones del Síndrome de Noonan

Otras complicaciones que pueden necesitar atención especial e intervenciones médicas u otras incluyen:

Mayor riesgo de cáncer: según el Instituto Nacional del Cáncer, las personas con síndrome de Noonan tienen un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer, incluidos los tumores de tejidos blandos, el cáncer de las células nerviosas y algunas formas de leucemia.

Demoras en el desarrollo: si las dificultades de aprendizaje, la discapacidad intelectual u otros problemas de desarrollo son importantes, los niños con el síndrome de Noonan pueden necesitar un plan especial para satisfacer sus necesidades educativas y de desarrollo.

Problemas de sangrado: el sangrado excesivo puede ser común, pero puede no descubrirse hasta que se realice el trabajo dental o la cirugía. Es importante conocer este riesgo antes de cualquier procedimiento.

Exceso de acumulación de líquido: el exceso de líquido que se acumula en las condiciones linfáticas puede acumularse alrededor del corazón y los pulmones, y esto puede ser peligroso.

Diagnóstico

Un médico diagnosticará el síndrome de Noonan basándose en los signos y síntomas principales. El diagnóstico a menudo puede ser difícil debido a la sutileza de algunas de las características asociadas con la condición.

En algunos casos, el trastorno no se diagnostica hasta que alguien con síndrome de Noonan tenga un hijo con signos y síntomas más evidentes. Un diagnóstico puede confirmarse a través de pruebas genéticas moleculares.

Cuanto antes se diagnostica el síndrome de Noonan, más temprano se pueden implementar estrategias de prevención y tratamiento, lo que lleva a mejores resultados para los pacientes.

Tratamiento

Como el síndrome de Noonan proviene de un defecto genético, no hay cura. El objetivo del tratamiento es controlar los síntomas y complicaciones asociados, por lo que varía para cada individuo.

Los niños con síndrome de Noonan pueden necesitar tratamiento para problemas cardíacos. Los tratamientos potenciales incluyen:

Condiciones del corazón: medicamentos o cirugía, o ambos, pueden ser necesarios para tratar los defectos cardíacos. Los chequeos regulares también pueden ser recomendados.

Cuestiones de crecimiento: la altura y el peso deben controlarse de forma rutinaria durante la infancia y la adolescencia. Se pueden solicitar exámenes de sangre y se sugiere la terapia con hormona de crecimiento como una opción de tratamiento.

Dificultades de aprendizaje: los programas de estimulación infantil, la fisioterapia, la terapia del habla y las intervenciones educativas pueden ser necesarias para abordar los problemas de aprendizaje en la infancia.

Sangrado y moretones excesivos: se pueden recetar medicamentos para ayudar a la coagulación de la sangre, y se puede recomendar evitar la aspirina y los productos que la contienen.

Testículo no descendido: es posible que se requiera cirugía si uno o ambos testículos no se pueden mover a su posición.

Problemas con los ojos y el oído: se pueden recomendar exámenes regulares de la vista y la audición de la salud ocular y la audición. Se recomendarán anteojos, lentes de contacto y audífonos según corresponda.

Prevención y Perspectivas del Síndrome de Noonan

Como muchos casos del síndrome de Noonan ocurren al azar, actualmente no hay forma conocida de prevenir el desarrollo de la enfermedad.

Aquellos con un historial familiar de la condición deben hablar con su médico o un asesor genético antes de tratar de concebir.

Según el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales, las personas con síndrome de Noonan tienen una tasa de mortalidad tres veces mayor que la población general.

Sin embargo, los síntomas varían ampliamente de persona a persona, y las perspectivas varían en consecuencia. El pronóstico a largo plazo tiende a depender de la presencia y la gravedad de los defectos cardíacos.

El Centro de información sobre enfermedades genéticas y raras aconseja que, con la intervención temprana y el tratamiento adecuado de los síntomas, la mayoría de las personas con el síndrome de Noonan alcanzan la edad adulta y llevan una vida independiente.