También es conocido como ácido ursodesoxicólico (UDCA, por sus siglas en inglés).
Es uno de los ácidos biliares secundarios, que son subproductos metabólicos de bacterias intestinales.
El ácido ursodesoxicólico en el Ursobilane es un epímero del ácido quenodesoxicólico (DB06777). Es un ácido biliar aparentemente precursor o un producto de chenodeoxicolato.
Su administración modifica la composición de la bilis y puede disolver los cálculos biliares. Se utiliza como colagogo y colerético.
Estructura química y características
Los ácidos biliares son esteroides ácidos que se sintetizan a partir del colesterol dentro de los hepatocitos. El ácido ursodesoxicólico representa un dihidroxi hidrofílico (es decir, ácido 3a, 7b-dihidroxi-5b-cholan24-oico) ácido biliar.
La solubilidad de su ácido forursodeoxicólico protonado representa hasta el 4% de la reserva de ácidos biliares y, debido a que no se sintetiza en el hígado, probablemente se origina en el colon por la epimerización bacteriana del quenodeoxicólico primario.
Después de su formación, el ácido ursodeoxicólico es absorbido pasivamente por la mucosa colónica para entrar en la circulación portal y posteriormente en el conjunto de ácidos biliares.
Usos del ursobilane
El ursobilane se ha utilizado para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas y otras. Revisamos aquí los principales estudios realizados para estos trastornos hepáticos y discutimos el uso de ursobilane en la práctica clínica.
Cirrosis biliar primaria
La terapia con ursobilane durante 2 años conduce a la reducción de la enfermedad clínicamente manifiesta, la mejora de los análisis de sangre del hígado, retrasa la tasa de progresión de la cirrosis biliar primaria, lo que resulta en una menor necesidad de trasplante de hígado.
Además, un análisis multicéntrico combinado reveló que la terapia a largo plazo con ursobilano (13 ± 15 mg/kg por día) mejoró la supervivencia sin trasplante hepático en pacientes con cirrosis biliar primaria con enfermedad moderada o grave.
Los pacientes con cirrosis biliar primaria que toman ursobilane tienen una menor incidencia de complicaciones mayores y menores costos médicos.
Colangitis esclerosante primaria (CEP)
Inicialmente, los estudios no controlados y los estudios controlados revelaron efectos prometedores de ursobilane en pacientes con colangitis esclerosante primaria.
Sin embargo, el estudio más grande, con colangitis esclerosante primaria y el uso de ursobilane (13 ± 15 mg/kg por día) durante una mediana de seguimiento de 2,2 años no reveló resultados clínicamente beneficiosos.
Aunque el tratamiento con ursobilane mejoró el perfil bioquímico de los pacientes a 1 y 2 años, no hubo diferencias significativas.
La falta de un efecto clínico notable del ursobilano en pacientes con colangitis esclerosante primaria puede relacionarse con la etapa de la enfermedad, la duración del tratamiento y probablemente con otros factores pertinentes al proceso de la enfermedad en sí.
Recientemente, informaron que el tratamiento de pacientes con colangitis esclerosante primaria con ursobilane en dosis altas (25 ± 30 mg/kg por día) durante 1 año condujo a mejores bioquímicos.
Por lo tanto, la terapia de pacientes con colangitis esclerosante primaria con altas dosis de ursobilano (25 ± 30 mg/kg por día) es prometedora.
Colestasis intrahepática del embarazo
La colestasis intrahepática del embarazo es una entidad colestásica rara de etiología desconocida que afecta a las mujeres embarazadas durante el tercer trimestre.
La colestasis intrahepática del embarazo se caracteriza por prurito severo, un patrón colestático de enzimas hepáticas y se asocia con un aumento en la tasa de sufrimiento fetal, parto prematuro y mortalidad perinatal.
Aunque el pronóstico materno es excelente después del parto, el potencial efecto desfavorable en la salud fetal dicta la intervención médica.
En el primer estudio ursobilane mejoró el prurito, la colestasis y pareció ser segura tanto para las madres como para los bebés antes y después del parto.
Posteriormente, en un estudio de pacientes con colestasis intrahepática del embarazo, ursobilane (16 mg/kg por día) durante un período de 3 semanas mejoró el prurito y la bioquímica hepática en el grupo de tratamiento.
Además, tres meses después de los partos no se observaron efectos adversos en las madres o los bebés.
Se ha postulado que ursobilane tiene un efecto estimulante sobre la excreción biliar de los esteroides 3a-sulfoxados y disulfatados en la colestasis intrahepática del embarazo, además de facilitar la excreción de ácidos biliares.
Recientemente, informaron que las dosis altas de ursobilane (1.5 ± 2.0 g/d) podrían ser aún más efectivas en el tratamiento de la colestasis intrahepática del embarazo sin presentar efectos tóxicos para las madres y los bebés.
Por lo tanto, el tratamiento de la colestasis intrahepática del embarazo con ursobilano puede ser justificable.
Fibrosis quística (FQ)
La fibrosis quística causa secreciones biliares gruesas que dan como resultado tapones y obstrucción del conducto biliar. Con el tiempo, las lesiones conducen a fibrosis biliar focal y, posteriormente, a cirrosis focal/multilobular.
Dada la supervivencia actualmente prolongada de pacientes con fibrosis quística, se espera que aumente la prevalencia de enfermedad hepatobiliar en estos pacientes. Por lo tanto, la terapia que atenúa la progresión de la enfermedad hepática en la fibrosis quística sería beneficiosa.
Los estudios observaron una mejoría de la función hepática y del estado nutricional de los pacientes con fibrosis quística después de la terapia con ursobilano. Ursobilane (15 mg/kg por día) mejoró los parámetros bioquímicos y clínicos de la fibrosis quística.
Recientemente, se informó que el tratamiento de pacientes con fibrosis quística con ursobilano (10 ± 15 mg/kg por día) durante 2 años produce una mejoría en la histología hepática.
La dosis ideal de ursobilane en la fibrosis quística ha sido el foco de dos estudios, que demostraron que la dosis de 20 mg/kg por día proporciona una mejoría mayor de las bioquímicas hepáticas que las dosis más bajas.
En general, el ursobilane debe considerarse como potencialmente eficaz en pacientes con fibrosis quística.
Se desconoce si ursobilane afecta la progresión de la enfermedad y la supervivencia de los pacientes con fibrosis quística y los estudios futuros deben abordar estos problemas.
Colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC)
La colestasis intrahepática familiar progresiva o la enfermedad de Byler, un trastorno hereditario recesivo, se caracteriza por el prurito, la colestasis intrahepática con eventual progresión a cirrosis y falla hepatocelular que en última instancia causa la muerte antes de la adolescencia.
Usando ursobilane a 20 ± 30 mg/kg por día durante 2 a 4 años y muestra una mejoría en la función hepática y el estado clínico en estos pacientes, lo que sugiere que se debe considerar ursobilane en niños con colestasis intrahepática familiar progresiva.
Síndromes de insuficiencia de conductos biliares
Estos síndromes incluyen atresia biliar, síndrome de Alagille y otros síndromes de la desaparición de los conductos biliares.
La terapia con ursobilano debe ser beneficiosa para los pacientes en la mejora/estabilización de la colestasis antes del trasplante de hígado.
Disolución de cálculos biliares
El ursobilane puede disolver los cálculos de colesterol dada su relación química y estructural con el ácido quenodesoxicólico, un agente que se estudió ampliamente en la década de 1970 para este propósito.
En un estudio fundamental, Makino et al. informó por primera vez la disolución del cálculo biliar con ursobilane. Desde entonces, el ursobilane se ha utilizado en el tratamiento de los cálculos de la vesícula biliar como alternativa a la colecistectomía.
El mecanismo de acción propuesto implica la insaturación de la bilis por el ursobilano que conduce a la disolución de los cálculos biliares mediante la solubilización del colesterol de la superficie de la piedra.
Los candidatos para el tratamiento con ursobilano deben tener cálculos biliares radiotransparentes de menos de 20 mm de diámetro y un conducto cístico permeable.
La dosis recomendada de ursobilane para los cálculos de la vesícula biliar es de 8 ± 10 mg/kg por día con dosis más altas que no proporcionan un beneficio adicional en el resultado.
Se ha reportado una tasa de disolución de 30 a 60%. La ausencia o el cambio mínimo en el diámetro del cálculo biliar dentro de los 6 a 12 meses de tratamiento con ursobilane representa un signo de mal pronóstico para la disolución.
Después de la disolución completa, el ursobilano debe continuarse durante 3 meses adicionales para confirmar la descomposición de los cálculos microscópicos que pueden escapar a la ultonografía.
Se informó que la recurrencia de cálculos biliares era de 50 a 70% 12 años después de un tratamiento exitoso que limita el entusiasmo por este tipo de terapia.
La dosis baja de ursobilano (300 mg/día) como terapia de mantenimiento disminuyó la tasa de recurrencia de cálculos biliares durante 90 años en casi un 50% en comparación con un grupo de control.
Hoy en día, ursobilane puede ser útil en el tratamiento de cálculos biliares en pacientes con alto riesgo de intervenciones quirúrgicas.
Lodo biliar
El uso generalizado de la ecografía en la actualidad ha conducido a la descripción frecuente de lodos biliares en muchos pacientes.
La formación de lodos en el sistema biliar puede precipitarse por la pérdida rápida de peso, el embarazo, la nutrición parenteral total, la terapia con ceftriaxona u octreotida y el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos.
El ursobilane a 10 mg/kg por día eliminA la ‘microlitiasis’ de vesícula biliar en un plazo de 3 a 6 meses.
Además, la terapia de mantenimiento con ursobilane (300 mg/día) evitA la recurrencia de cálculos biliares y más episodios de pancreatitis.
Por lo tanto, ursobilane puede desempeñar un papel en pacientes seleccionados con lodo biliar, especialmente cuando los abordajes quirúrgicos están prohibidos y la terapia es necesaria.
Enfermedad injerto contra huésped, que afecta al hígado
La enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante alogénico de médula ósea puede involucrar al hígado y causar una imagen colestásica y una enfermedad venooclusiva.
Los estudios han demostrado una mejoría de la colestasis en la enfermedad de injerto contra huésped hepática después del tratamiento a corto plazo con ursobilane.
Se informó que el uso profiláctico de ursobilane (600 ± 900 mg/día) condujo a una menor incidencia de enfermedad venooclusiva en el grupo de tratamiento.
Si bien estos hallazgos son prometedores, se requieren estudios adicionales para definir el beneficio a largo plazo de ursobilane en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped hepática.
Rechazo de aloinjerto hepático
Dadas sus propiedades inmunomoduladoras propuestas, se sugirió el ursobilano en el tratamiento del rechazo celular agudo y se apoyó en datos prometedores de estudios no controlados.
Posteriormente, ensayos aleatorios, probaron el ursobilano como un régimen profiláctico para reducir la incidencia de rechazo celular agudo después del trasplante de hígado.
En un estudio, la adición de ursobilane en el régimen de inmunosupresión dio como resultado menos episodios de rechazo celular agudo, una estancia hospitalaria más corta y una mejor supervivencia de 90 días y 1 año.
En este punto, el uso profiláctico de ursobilane en el rechazo celular agudo después del trasplante de hígado aún no se ha establecido.
Colestasis inducida por drogas
Los informes de casos publicados han mostrado el efecto beneficioso del ursobilane en la colestasis inducida por fármacos. Por lo tanto, ursobilane en casos de colestasis prolongada inducida por fármacos es razonable.
Colestasis inducida por nutrición parenteral total
Aunque la patogenia de la colestasis inducida por la nutrición parenteral total permanece oscura, representa un desafío clínico, particularmente en bebés prematuros y adultos con antecedentes de enfermedad de Crohn que requieren reposo intestinal a largo plazo.
Se informó la mejoría satisfactoria de la hiperbilirrubinemia en un paciente que presentaba ictericia durante la nutrición parenteral total. Posteriormente, se demostró que el ursobilano a 30 mg/kg por día produce la desaparición de los perfiles bioquímicos y los signos clínicos de colestasis.
Colestasis intrahepática recurrente benigna
Este raro síndrome familiar se caracteriza por episodios recurrentes de colestasis asociados con ictericia, prurito, fatiga, anorexia y pérdida de peso que pueden persistir de 3 a 4 meses con una recuperación completa posterior.
Aunque la experiencia con ursobilane en la colestasis intrahepática recurrente benigna es limitada, se debe considerar un tratamiento empírico controvertido con ursobilane.
Esteatohepatitis no alcohólica
La esteatohepatitis no alcohólica se caracteriza por hallazgos histopatológicos de daño por alcohol en la biopsia hepática a pesar de la falta de abuso de alcohol.
El reciente aumento en la frecuencia en el diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica y su posible progresión a cirrosis ha llevado a los investigadores a un estudio que informa que ursobilano (13 ± 15 mg/kg por día) pero no el agente hipolipemiante clofibrato mejoró el perfil bioquímico y esteatosis hepática de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica.
Enfermedad hepática alcohólica
El ursobilane protegió el daño inducido por etanol en una línea celular de hepatocitos humanos y en mitocondrias de hígado de rata.
En un estudio de pacientes con cirrosis alcohólica, ursobilane (15 mg/kg por día) durante 4 semanas causó una mejoría de las pruebas hepáticas.
Farmacocinética
Cuando se administra por vía oral, ursobilane es absorbido y extraído por el hígado donde se conjuga con glicerina y taurina.
Estos complejos se secretan luego en la bilis, y se someten a circulación enterohepática de la misma manera que los ácidos biliares endógenos.
Debido a que el ácido ursodeoxicólico en el ursobilane está confinado dentro del sistema de circulación enterohepático en pacientes con función hepática normal, las concentraciones séricas de ácido ursodeoxicólico son muy bajas y el fármaco se excreta en las heces como fármaco sin cambios o metabolitos bacterianos.
Sin embargo, en pacientes con cirrosis biliar primaria, el ácido ursodeoxicólico se absorbe de manera eficiente, pero su captación hepática y la secreción biliar están alteradas.
Esto conduce a altas concentraciones séricas de ácido ursodeoxicólico y reduce el enriquecimiento biliar.
Esto podría potencialmente resultar en una disminución de la eficacia en pacientes con enfermedad más avanzada.
Además, en pacientes con obstrucción grave del conducto biliar, la depuración renal del ácido ursodesoxicólico puede ser importante. Esto se facilita por sulfatación o conjugación con glucosa y N-acetilglucosamina.
El ursobilane es típicamente un ácido biliar que se usa para tratar problemas de cálculos biliares. Los cálculos biliares pueden provocar síntomas como ictericia, dolor, inflamación del páncreas y vesícula biliar también.
La vesícula biliar crea piedras cuando la bilis (generalmente un líquido) se endurece. Los depósitos de calcio en la vesícula biliar también pueden dar lugar a la formación de cálculos. Esto puede causar dolor severo.
Mientras que los médicos generalmente recomiendan la cirugía a los pacientes que sufren un problema grave de cálculos biliares, los cálculos más pequeños pueden tratarse con ursobilane (ácido ursodesoxicólico).
Esos cálculos que se forman a partir del colesterol generalmente se tratan con ursobilane (ácido ursodesoxicólico), ya que el medicamento puede disolverlos fácilmente. El medicamento también se puede usar en el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
Administración del ursobilane
Antes de comenzar con el ursobilane (ácido ursodesoxicólico), hable sobre su historial médico con su médico e infórmele sobre cualquier alergia o problema de salud que tenga. También dele una lista de los medicamentos que está tomando actualmente.
Dígale a su médico si está embarazada o está tratando de concebir. Las madres lactantes también deben hablar sobre los pros y los contras de tomar el medicamento con su médico antes de comenzar el curso.
El ursobilane se debe tomar exactamente como lo indique su médico. Su dosis dependerá de la gravedad de su condición. El médico generalmente le aconsejará que tome el medicamento a la hora de acostarse diariamente.
El medicamento funciona mejor cuando se toma directamente después de una comida o con un refrigerio ligero. El medicamento debe mantenerse alejado de los niños y almacenarse en un lugar fresco y seco.
Mecanismo de acción
El ácido ursodesoxicólico en el ursobilane reduce los niveles elevados de enzimas hepáticas facilitando el flujo de bilis a través del hígado y protegiendo las células hepáticas. El mecanismo principal es anticolinélico.
Aunque el proceso exacto de la acción anticolinámica del ursodiol no se comprende completamente, se cree que el fármaco se concentra en la bilis y disminuye el colesterol biliar al suprimir la síntesis hepática y la secreción de colesterol e inhibir su absorción intestinal.
La reducción de la saturación de colesterol permite la solubilización gradual del colesterol de los cálculos biliares, lo que resulta en su disolución final.
Después de la administración oral, aproximadamente del 30 al 60% de ursobilane se absorbe en el intestino. La absorción se produce en todo el intestino delgado (~ 80%) y menos en el colon (~ 20%).
La absorción oral de ursobilane se ve reforzada por la solubilización de los ácidos biliares, lo que sugiere que se debe tomar durante las comidas.
Después de la absorción intestinal, el ursobilano ingresa a la circulación portal y luego es captado por los hepatocitos en su dominio sinusoidal a través de transportadores específicos de ácidos biliares.
A saber, polipéptido transportador de taurocolato de sodio y polipéptido transportador de aniones orgánico.
Dentro del hepatocito, el ácido ursodesoxicólico se conjuga con glicina (principalmente) o taurina y posteriormente se transporta a través de su dominio canalicular a los conductos biliares a través de otra molécula portadora de ácido biliar, denominada bomba de exportación de sales biliares.
Después de la secreción en el aparato biliar, el ácido ursodesoxicólico alcanza el intestino delgado y luego entra en la circulación enterohepática junto con los otros ácidos biliares.
El ursobilane tiene un alto metabolismo de primer paso que se acerca al 70%, lo que lleva a su bajo nivel de sangre en la circulación sistémica.
En la bilis, la concentración de ácido ursodeoxicólico alcanza un pico de 1 ± 3 h después de la administración. El grado de enriquecimiento de ácido ursodeoxicólico en la bilis biliar después de una ingestión crónica se correlaciona con su dosis diaria administrada.
El ursobilane administrado a 8 ± 10 mg/kg por día produce un enriquecimiento esperado de aproximadamente 40% en los ácidos biliares biliares.
La dosis de ursobilano por encima de 10 ± 12 mg/kg por día no aumenta aún más su proporción en la bilis debido a su epimerización al ácido quenodesoxicólico y la incapacidad de inhibir la síntesis hepática de los ácidos biliares primarios.
En los seres humanos, la vida media de ursobilane es de 3.5 a 5.8 días y la vía de eliminación predominante del cuerpo es por las heces.
En el colon, el ursobilane no absorbido sufre principalmente conversión microbiana en ácido litocólico, que probablemente permanece insoluble en el contenido de colon y se excreta posteriormente a través de las heces.
Sin embargo, en estudios de individuos sanos y pacientes colestásicos tratados con ursobilano, se encontró que los conjugados de ácido ursodeoxicólico aumentaban en la orina de este último grupo en comparación con los sujetos normales.
De hecho, en pacientes colestásicos, el aumento del aclaramiento renal de los conjugados de ácido ursodesoxicólico representa una vía importante para la eliminación del ácido ursodesoxicólico.
Efectos secundarios
Los cálculos biliares comúnmente contienen grumos de material graso (similar al colesterol) que se ha solidificado y endurecido.
El ácido ursodesoxicólico es un ácido biliar que el cuerpo produce naturalmente, por esto el medicamento es generalmente bien tolerado.
Las interacciones de absorción de fármacos con resinas de intercambio aniónico merecen consideración. Se esperan interacciones metabólicas con compuestos metabolizados por el citocromo P4503A.
Los efectos secundarios ocurren cuando usted toma cualquier tipo de medicamento. De manera similar, el ácido ursodeoxicólico puede causar algunos efectos secundarios comunes como diarrea, erupciones en la piel que pueden causar mucha picazón y una sensación de enfermedad.
Si alguno de estos síntomas se vuelve más complicado, es mejor que consulte a un médico.
Efectos con otros medicamentos
En contraste, el uso simultáneo de otros medicamentos como el carbón activado, los antiácidos que contienen aluminio, la colestiramina y el colestipol pueden disminuir la captación intestinal de ursobilane debido a la unión intraluminal.
Por consiguiente, se recomienda que se administre 5 horas aparte de aquellos agentes como la colestiramina que pueden interferir con su absorción intestinal. Es de destacar que la absorción y la biodisponibilidad del ursobilano pueden disminuir en la colestasis avanzada.
Efectos secundarios en ensayos clínicos
No se informaron efectos adversos graves de la administración de ácido ursodeoxicólico en ensayos clínicos tempranos controlados en pacientes con enfermedad biliar, o en ensayos controlados con placebo a gran escala a largo plazo en pacientes con enfermedad hepática colestásica.
Una revisión reciente de Cochrane sobre el ácido ursodeoxicólico en la cirrosis biliar primaria reveló que no hubo un aumento significativo en los eventos adversos totales o eventos adversos graves en 10 ensayos clínicos controlados.
El grupo Cochrane identificó un solo efecto adverso grave entre 990 pacientes con cirrosis biliar primaria. Este paciente fue retirado del tratamiento con ácido ursodeoxicólico debido a un episodio recurrente de anemia hemolítica.
Sin embargo, la anemia hemolítica positiva de Coombs ya había sido diagnosticada y tratada en este paciente 5 años antes de su inclusión en el ensayo de ácido ursodeoxicólico.
Después de 6 meses de tratamiento con ácido ursodeoxicólico, se diagnosticó un nuevo episodio de anemia hemolítica, se suspendió el tratamiento con ácido ursodeoxicólico y se administraron esteroides durante 4 meses.
El tratamiento con ácido ursodeoxicólico se reintrodujo el año siguiente y la paciente no experimentó efectos secundarios del ácido ursodeoxicólico hasta su muerte después de otros 12 años.
Según el investigador clínico, este evento adverso grave aparentemente no estaba relacionado con el fármaco del estudio.
Desórdenes gastrointestinales
La diarrea fue el evento adverso más frecuente en el tratamiento con ácido ursodesoxicólico en pacientes con enfermedad de cálculos biliares, y se ha informado con una incidencia de 2 a 9%.
En pacientes con cirrosis biliar primaria, la diarrea rara vez se observó y solo se informó de forma incidental en tres de cinco ensayos a gran escala.
Se puede esperar un aumento de la incidencia de diarrea por el ácido ursodesoxicólico en el tratamiento de pacientes con colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intestinal.
Dos estudios informaron diarrea severa en uno de seis y dos de 18 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal durante el tratamiento con ácido ursodeoxicólico.
La diarrea se detuvo inmediatamente después del cese de la administración de ácido ursodeoxicólico en estos pacientes.
No se documentó diarrea en el mayor ensayo aleatorizado, controlado con placebo del tratamiento de la colangitis esclerosante primaria con ácido ursodeoxicólico que incluyó 102 pacientes.
El origen de la diarrea después de la administración de ácido ursodeoxicólico no está claro.
Sin embargo, la conversión bacteriana del ácido ursodeoxicólico en ácido quenodeoxicólico, que a diferencia del ácido ursodeoxicólico es un potente secretagogo en el colon, puede contribuir a este efecto secundario.
Se notificó dolor abdominal en el cuadrante superior derecho en dos pacientes con cirrosis biliar primaria después de la administración de ácido ursodeoxicólico. Los síntomas reaparecieron después de la reexposición.
El dolor abdominal y la diarrea también se informaron en un paciente tratado con ácido ursodeoxicólico con cirrosis biliar primaria que participó en un ensayo canadiense.
Se observaron dolor abdominal, flatulencia y diarrea en nueve de 99 pacientes que recibieron ácido ursodesoxicólico y seis de 93 pacientes que recibieron placebo en un ensayo multicéntrico español.
Las náuseas y los vómitos se registraron en tres de los 111 pacientes tratados con ácido ursodeoxicólico y en uno de los 111 controles con placebo en el ensayo canadiense de cirrosis biliar primaria.
Trastornos hepatobiliares
La toxicidad hepática no se ha demostrado para el ácido ursodeoxicólico en ensayos clínicos controlados.
Esto contrasta con los efectos hepatotóxicos bien descritos del hidrofóbico 7α-epímero del ácido ursodeoxicólico, ácido quenodeoxicólico, que se administró para el tratamiento médico de la enfermedad de cálculos biliares en el pasado.
Los niveles hepáticos de ácido quenodesoxicólico en la colestasis experimental se correlacionan con el grado de daño hepático.
En estudios con animales, se ha demostrado que el ácido ursodesoxicólico revierte el daño de las células hepáticas inducido por el ácido quenodesoxicólico.
La descompensación de la cirrosis hepática se ha observado en casos únicos durante el tratamiento con ácido ursodesoxicólico de la cirrosis biliar primaria en etapa tardía.
La relación causal entre el tratamiento con ácido ursodeoxicólico y el deterioro agudo de la función hepática alterada permanece sin clasificar en la mayoría de estos casos, pero es probable que en al menos un informe.
Por lo tanto, el tratamiento con ácido ursodeoxicólico debe iniciarse con una dosis baja en pacientes ictéricos con cirrosis biliar primaria en estadio IV, y la dosis debe aumentarse con un control regular de los niveles séricos de bilirrubina.
Un aumento en la bilirrubina sérica después del inicio del tratamiento con ácido ursodeoxicólico puede requerir la interrupción de la terapia con ácido ursodeoxicólico.
Neoplasias
No existe evidencia de un potencial mutagénico o carcinogénico del ácido ursodeoxicólico en humanos.
En contraste, en pacientes con colangitis esclerosante primaria y colitis ulcerosa concomitante, que tienen un mayor riesgo de desarrollar carcinoma de colon, el tratamiento con ácido ursodeoxicólico puede incluso disminuir el riesgo de desarrollar neoplasia de colon, displasia o cáncer.
Aunque estos hallazgos interesantes aún requieren confirmación por parte de ensayos prospectivos a gran escala, están respaldados por estudios experimentales.
En un modelo de carcinogénesis de colon inducido por la administración intrarrectal de N-metilnitrosourea en ratas, la alimentación con ácido ursodesoxicólico se asoció con un menor desarrollo de carcinomas de colon.
Hasta el momento no está claro si el tratamiento de la colangitis esclerosante primaria con ácido ursodesoxicólico puede disminuir el riesgo de desarrollo de colangiocarcinoma al disminuir el grado de inflamación alrededor de los conductos biliares y conductos.
Sin embargo, una dieta enriquecida con ácido ursodeoxicólico estimuló la proliferación de hepatocitos y el crecimiento de tumores en ratones transgénicos del virus de la hepatitis B.
Trastornos del sistema nervioso
No se han reportado trastornos neurológicos después de la administración de ácido ursodeoxicólico.
El ácido ursodesoxicólico es permeable a la membrana y puede pasar a través de la barrera hematoencefálica humana, aunque esto no se ha demostrado hasta ahora.
La distribución del ácido ursodesoxicólico radiomarcado en ratas se limitó a la circulación enterohepática.
El embarazo
La embriotoxicidad del ácido ursodeoxicólico no se ha informado en humanos.
Sin embargo, el ácido ursodeoxicólico no está aprobado para su uso durante el embarazo temprano porque no hay datos suficientes sobre el riesgo de ácido ursodeoxicólico para el feto en el primer trimestre del embarazo.
El ácido ursodesoxicólico se considera seguro para el feto y la madre en la colestasis intrahepática del embarazo a dosis diarias moderadas y altas27 (20–25 mg/kg).
En la colestasis intrahepática del embarazo, el ácido ursodeoxicólico se administra durante el (segundo y) tercer trimestre del embarazo solo cuando aparecen síntomas típicos, como el prurito.
Desafortunadamente, el número de pacientes embarazadas tratados con ácido ursodeoxicólico con un seguimiento cuidadosamente documentado es limitado hasta el momento.
Tres informes sobre el tratamiento con ácido ursodeoxicólico durante el período completo del embarazo describen el ácido ursodeoxicólico como una sustancia bien tolerada sin efectos teratogénicos.
En ratas preñadas, no se observaron efectos adversos fetales significativos cuando se administró ácido ursodeoxicólico a una dosis diaria de hasta 2000 mg/kg, excepto por la malformación de la cola en el grupo de dosis más alta.
El tratamiento con ácido ursodesoxicólico durante la alimentación con leche materna no está aprobado. Se desconoce si el ácido ursodeoxicólico se excreta en la leche durante la lactancia.
La sustancia no se detectó en la leche materna de un paciente con cirrosis biliar primaria durante el tratamiento con ácido ursodeoxicólico.
Trastornos de la piel
Se ha descrito la exacerbación del prurito en pacientes con cirrosis biliar primaria en diferentes estadios, aunque el ácido ursodeoxicólico mejoró el prurito en aproximadamente el 40% de los pacientes con cirrosis biliar primaria prurítica en algunos ensayos.
Se ha propuesto que el efecto anticolinestático del ácido ursodeoxicólico es responsable de la mejora del prurito en pacientes colestásicos, pero el mecanismo fisiopatológico subyacente a la exacerbación del prurito por el ácido ursodeoxicólico en pacientes colestásicos únicos durante la fase de tratamiento inicial hasta el momento no se conoce.
En pacientes con prurito distintivo, el tratamiento con ácido ursodeoxicólico debe iniciarse en dosis bajas y debe aumentarse lentamente a la dosis óptima.
El exantema alérgico y las reacciones cutáneas relacionadas pueden deberse a los adyuvantes del fármaco en lugar del ácido ursodesoxicólico.
Una erupción cutánea atribuida inicialmente al ácido ursodeoxicólico fue causada por alergia a un co-ingrediente, como lo demuestran las pruebas de estimulación de linfocitos.
Se informó una erupción de la piel liquenoide en un lactante con hepatitis neonatal tratada con ácido ursodeoxicólico, pero el componente de la preparación de ácido ursodeoxicólico responsable de la reacción de la piel aún no está claro.
Historia y comercialización
El ácido ursodesoxicólico (ursobilane, ursodesoxycholic, Urso®, Ursolvan®) es un ácido biliar hidrófilo natural que está presente en pequeñas cantidades en la bilis humana.
El uso del ácido ursodeoxicólico en el tratamiento de enfermedades del hígado se origina en la antigua medicina popular china.
De hecho, durante siglos, la droga china ‘yutan’, una preparación en polvo derivada de la bilis seca de osos adultos, se utilizó para aliviar los trastornos hepatobiliar.
En 1902, Hammarsten reportó por primera vez la presencia de un ácido biliar desconocido en la bilis del oso polar que llamó «ácido ursocoleínico».
En ese momento, dada la falta de conocimiento sobre los compuestos esteroides, Hammarsten fue incapaz de describir la estructura química de este nuevo ácido biliar.
En 1927, Shoda fue el primero en definir la forma química del ácido ursodeoxicólico de la bilis del oso negro chino.
Shoda llamó a este ácido biliar urso-ácido desoxicólico debido a su descubrimiento inicial en la bilis del oso (llamado «ursus» en latín) y su creencia de que era un isómero químico del ácido deoxicólico.
En 1936, Iwasaki, definió la estructura química del ácido ursodeoxicólico y esto llevó a su síntesis suficiente para su uso en la investigación clínica.
Fue sintetizado por primera vez en Japón en la década de 1950 por sus propiedades antagonistas del colesterol, y desde entonces se ha utilizado en el tratamiento de la enfermedad de cálculos biliares de colesterol.
En 1975, Makino informó sobre el primer estudio prospectivo de pacientes con cálculos en la vesícula biliar tratados con ácido ursodeoxicólico que demostraron la disolución de los cálculos biliares.
En 1985, Leuschner observó por primera vez pruebas hepáticas mejoradas en pacientes con hepatitis crónica activa tratados con ácido ursodeoxicólico para la disolución de cálculos biliares.
En 1987, Poupon sugirió que el uso a largo plazo del ácido ursodeoxicólico es seguro y efectivo en pacientes que sufren de cirrosis biliar primaria (CBP).
Se comercializa en Japón como Urso® por Tokyo Tanabe, un importante proveedor de ácido ursodesoxicólico para Axcan.
Desde entonces, una variedad de estudios han demostrado el efecto beneficioso del ácido ursodeoxicólico en los trastornos hepáticos.
El ácido ursodeoxicólico (Urso®) ha tenido un estado de medicamento huérfano en los EE. UU., Donde Axcan Pharma lo ha lanzado para el tratamiento de la cirrosis biliar primaria.
Axcan Schwarz tiene derechos de comercialización exclusivos para Urso® para el tratamiento de la cirrosis biliar primaria durante 7 años a partir de finales de 1997.
Se está realizando un ensayo de fase II en América del Norte para el tratamiento de la hipercolesterolemia.
El ácido ursodesoxicólico ya se lanzó en Canadá para la cirrosis biliar primaria, y también se lanzó en Canadá y los Estados Unidos (como Actigall®; Novartis) para la disolución de cálculos biliares.
Fue comercializado como Ursofalk® en Canadá por Jouveinal, pero este acuerdo de licencia se ha rescindido desde que Jouveinal fue adquirida por Parke-Davis, y la droga ahora es comercializada por Axcan Pharma como Urso®.
El ácido ursodesoxicólico también se lanza en España como Ursochol® (Zambon), Ursobilane® (Estedi) y Ursolite® (Vita) para la disolución de los cálculos biliares.
El ácido ursodesoxicólico también se está sometiendo a ensayos clínicos de fase II en la Clínica Mayo, EE. UU., Para la prevención del cáncer colorrectal y el tratamiento de la hepatitis C.
El ensayo de fase II para la hepatitis C evaluó Urso® en combinación con interferón-α. El ácido ursodesoxicólico se encuentra en un ensayo multicéntrico de fase II para la esteatohepatitis no alcohólica y para la colangitis esclerosante primaria.
El ácido ursodesoxicólico ha demostrado propiedades inmunomoduladoras, y la capacidad de Ursolvan® de Sanofi-Synthélabo para prevenir el rechazo agudo del trasplante de hígado se ha probado en ensayos clínicos en Francia.
Axcan ha renovado dos acuerdos con Sanofi-Synthélabo para el uso, fabricación y venta de Urso® debido a la expiración en el año 2000 de un acuerdo anterior de 10 años.
La nueva licencia para los EE. UU. es válida hasta el vencimiento de las patentes, en 2008, mientras que para Canadá, Axcan ha adquirido todos los derechos sobre la patente relacionada con la cirrosis biliar primaria.
Alfa Farmaceutici está desarrollando formulaciones solubles de ácido ursodeoxicólico para el tratamiento de enfermedades hepáticas y cálculos biliares.
Las formulaciones permiten la administración dirigida del fármaco en la primera porción del tracto gastrointestinal donde la absorción es óptima. El producto de Alfa se encuentra en desarrollo preclínico en Italia.
En la práctica clínica actual, el ácido ursodeoxicólico posee un papel definido en el tratamiento de pacientes con enfermedades hepáticas colestásicas.
Sin embargo, su (s) mecanismo (s) de acción no han sido completamente aclarados a pesar de muchas investigaciones.
