El rastreo de la investigación de la ruta de la COX es esencial para comprender la deficiencia de COX, y es ventajoso examinar los efectos variables de la inhibición.
Independientemente de la etiología, una deficiencia de ciclooxigenasa (COX), una enzima reguladora clave en la ruta sintética de la producción de eicosanoides, da como resultado condiciones fisiológicas beneficiosas y perjudiciales en relación con los desequilibrios de los eicosanoides.
Los eicosanoides, que incluyen prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos y lipoxinas, son responsables de múltiples actividades inflamatorias, mitogénicas y angiogénicas en diversos sistemas de tejidos y órganos.
Por lo tanto, la ciclooxigenasa, también conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa (PTGS), COX de ácidos grasos, prostaglandina H (PGH) sintasa y EC 1.14.99.1 está implicada en la producción de fiebre, inflamación y dolor.
Historia
En 1930, los ginecólogos estadounidenses Kurzok y Lieb describieron por primera vez los efectos estimulantes del líquido seminal en el tejido muscular uterino humano.
Unos años más tarde, von Euler de Suecia, de forma independiente, descubrió efectos similares del fluido seminal humano en el tejido muscular liso. Él localizó la actividad biológica en una fracción de ácidos liposolubles que denominó «prostaglandina», con la hipótesis de que estas sustancias se originan en la glándula prostática.
Dos décadas más tarde, las prostaglandinas se dedujeron como una familia de compuestos relacionados que contienen ácidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos con un anillo de ciclopentano, como se representa a continuación:
- Ácido graso poliinsaturado de veinte carbonos con ciclón.
- Ácido graso poliinsaturado de veinte carbonos con anillo de ciclopentano.
En 1964, después del reconocimiento de esta estructura básica, Bergstrom y sus colegas sintetizaron con éxito las prostaglandinas de la serie 2 a partir del ácido araquidónico utilizando fluido seminal de oveja.
Sin embargo, la importancia fisiológica de la producción de prostaglandinas no se desarrolló hasta 1971, cuando Vane, Smith y Willis descubrieron que la aspirina y la indometacina inhibían la biosíntesis de prostaglandinas.
Investigaciones adicionales de Smith llegaron a la conclusión de que la aspirina y la indometacina inhibían la síntesis bloqueando específicamente la oxigenación del ácido araquidónico.
Colectivamente, estos descubrimientos históricos proporcionaron información inicial sobre la ruta ciclooxigenasa del metabolismo de araquidonato.
Etiología
La deficiencia de ciclooxigenasa típicamente denota una relación de causa y efecto adquirida entre la actividad enzimática de la proteína y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Sin embargo, Nyman y co-investigadores, mientras estudiaban las familias de sangrado en las Islas Aland, informaron un patrón de herencia autosómico dominante para la deficiencia de ciclooxigenasa.
Además, Horellou y sus colegas describieron 3 miembros de la familia de 2 generaciones sucesivas con tendencias hemorrágicas y concluyeron que sus plaquetas eran compatibles con una deficiencia de ciclooxigenasa.
Este estudio también describió un patrón de herencia autosómico dominante, pero dedujo que la COX no era imprescindible para la agregación y la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) frente a las altas concentraciones de colágeno.
Los trastornos hemorrágicos constitucionales y familiares documentados esporádicamente se han asociado con la deficiencia de COX-1 plaquetaria.
Fisiopatología en la deficiencia de ciclooxigenasa
Se han reconocido dos tipos de deficiencia de COX-1 plaquetaria. El defecto de tipo 1 se caracteriza por una ausencia completa de proteína COX-1 en las plaquetas. En la deficiencia de tipo 2, por otro lado, existe un nivel normal de proteína, pero la actividad enzimática de COX-1 está alterada.
Las consecuencias fisiológicas de la deficiencia de ciclooxigenasa, sin embargo, se describen mejor como trastornos adquiridos, en lugar de heredados.
El efecto de la deficiencia de COX-1 varía de un tejido a otro y en gran medida está determinado por el destino de los productos finales.
Varios estudios han concluido que la inhibición directa de COX-1 coincide con una pérdida de citoprotección. A su vez, la deficiencia de COX-1 se ha considerado como un participante significativo en la patología gástrica y renal.
Sin embargo, Langenbach y sus colegas informaron que los ratones deficientes en COX-1 viven vidas sin incidentes a pesar de una reducción del 99% en la producción general de prostaglandinas.
También hizo hincapié en que existía una falta de patología gástrica y renal a pesar de la deficiencia observada de prostaglandinas. Confirmando la literatura anterior, Langenbach informó que los ratones hembra deficientes en COX-1 tenían dificultades con el parto, mientras que los ratones machos deficientes en COX-1 no estaban afectados.
Langenbach también ha demostrado que, contrariamente a la creencia popular, la deficiencia de COX-1 se correlaciona con edema reducido frente a los mediadores inflamatorios que aumentan el araquidonato, lo que ilumina su importancia en la cascada inflamatoria.
Sin controversia significativa, el consenso ha sido que la inhibición de la COX-2 es responsable, en parte, de las propiedades antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias de los AINE.
Sin embargo, las investigaciones novedosas que usan ratones COX knockout genéticamente alterados han descubierto nuevas ramificaciones asociadas con COX-2.
En primer lugar, Lim y sus colegas observaron que los ratones hembra deficientes en COX-2 incurrieron en fallas reproductivas a través de anomalías de la ovulación, fertilización.
Sin emabargo, muchos estudios están en curso por lo que habrá que esperar los resultado que estos arrojen.