La apariencia a nivel cromosómico puede revelar los genes específicos detrás de ciertos rasgos y trastornos, a la vez que proporciona información sobre la organización del genoma.
La presentación de las secuencias de ADN de los cromosomas humanos representa un nuevo capítulo en la historia de la genómica en desarrollo, pero uno con raíces en el campo de citogenética de medio siglo de antigüedad.
El diminuto cromosoma 21, el más pequeño del humano, a pesar de su número como penúltimo, es el cuarto que se describe.
El cromosoma 21 es un cromosoma con un factor de familiaridad, en forma de síndrome de Down, generalmente causado por una copia extra del cromosoma.
La secuenciación del cromosoma 21 proporciona una nueva y poderosa herramienta para la investigación en curso de las causas y componentes del síndrome de Down.
Esta es la aberración más comúnmente observada de un cromosoma no sexual, presumiblemente porque involucra la menor cantidad de genes.
Por lo tanto, es menos severa que tener copias adicionales de otros autosomas, lo que desvía drásticamente el desarrollo que típicamente produce el aborto espontáneo.
Historia
El síndrome de Down toma su nombre de Sir John Langdon Haydon Down, un superintendente médico de un centro para personas con retraso mental profundo.
En 1886, se le dio el término de «mongolismo» para denotar el 10 por ciento de los pacientes con rasgos faciales distintivos.
La conexión cromosómica vino más tarde.
En 1914, Theodor Boveri, profesor de zoología en la Universidad de Wurzburg, sugirió que los números anormales o las estructuras de los cromosomas podrían asociarse con síndromes específicos.
El síndrome de vinculación al número anormal de cromosomas fue sugerido ya en 1932, aunque los investigadores no pudieron visualizar claramente un cromosoma extra pequeño en las células de los pacientes hasta el año de 1958.
La identificación del cromosoma extra en el síndrome de Down como el número 21 se produjo en 1959.
Este fue un momento clave en la citogenética, el campo que combina las variantes cromosómicas con rasgos o trastornos.
Las técnicas mejoradas de microscopía y tinción permitieron a los investigadores pasar de un sistema de agrupamiento de cromosomas a unos pocos grupos basados en tamaños para ordenarlos individualmente.
Los citogenéticos desarrollaron tinciones y sondas de ADN cada vez más específicas para resaltar y distinguir los cromosomas, revelando las guías que ayudarían a anclar los datos de vinculación para construir los primeros mapas genéticos.
Algunas de estas técnicas estimaron la densidad de genes que la secuenciación del genoma hoy aborda directamente. Muchas bandas R significan, en términos generales, muchos genes. Pero el cromosoma 21 es tan pequeño que produce una banda R no muy significativa.
El aumento de la clonación posicional en la década de 1980 permitió gradualmente a los investigadores completar los mapas cromosómicos.
Las 33.5 millones de bases, que representan el 97 por ciento del brazo largo del cromosoma 22, con 11 espacios.
Introdujeron 545 genes que codifican proteínas y 134 pseudogenes, que son secuencias muy similares a las de genes activos pero no expresadas, como cementerios genéticos.
El cromosoma 22 contiene genes para la esquizofrenia, la leucemia mieloide crónica, la enfermedad cardiovascular y el síndrome de DiGeorge.
Su alta densidad de genes es consistente con las estimaciones de larga data de que el genoma completo tiene al menos 80,000 genes que codifican proteínas.
Anatomía del cromosoma 21
En general, el cromosoma 21 tiene características típicas: secuencias repetidas de ADN en las puntas y en el centrómero, y genes que codifican proteínas dispersos a lo largo de su brazo largo.
La secuenciación de 33.546.361 pares de bases reveló 225 genes que codifican proteínas, que incluyen 127 genes conocidos y 98 genes predichos a partir del análisis de secuencias computarizado, más 59 pseudogenes.
Los genes conocidos codifican proteínas de señalización, moléculas de adhesión celular, factores de transcripción y canales iónicos.
Los genes que causan enfermedades incluyen aquellos para la forma beta-amiloide de la enfermedad de Alzheimer, susceptibilidad al trastorno afectivo bipolar; y formas de epilepsia, pérdida de audición, leucemia e hiperlipidemia.
El número 21 también está plagado de duplicaciones y otras repeticiones.
Una secuencia de 93 bases se produce en 10 copias y también en otros cromosomas, y una secuencia de seis bases se repite 17 veces.
Un tramo de siete millones de bases alberga solo un gen que codifica proteínas, y tres áreas de un millón de bases carecen de genes.
Combinados, estos «agujeros negros» representan un tercio del cromosoma.
Varias líneas de evidencia habían llevado a los genetistas a esperar que el cromosoma 21 fuera ligero como el gen, pero tal vez no tanto como revelaba la secuencia.
Síndrome de Down
El cromosoma 21, abarca alrededor de 47 millones de pares de bases (los componentes básicos del ADN) y representa aproximadamente el 1,5 por ciento del ADN total de las células.
La región crítica para el desarrollo del síndrome de Down ha sido asignada a un pequeño segmento del brazo largo (21q).
Las formas más comunes de cambio cromosómico en el síndrome de Down son:
- La no disyunción surgió durante la primera división meiótica de la gametogénesis (95% de los casos); la incidencia aumenta drásticamente con la edad materna, de 1 en 1000 durante los primeros años de reproducción a 1 en 30 a los 45 años.
- Translocación de un brazo extralargo del cromosoma 21 a otro cromosoma (5% de los casos).
La trisomía del cromosoma humano 21 es la base genética del síndrome de Down.
Este es un trastorno prototípico del neurodesarrollo asociado con un espectro de discapacidades del desarrollo.
La triplicación de un cromosoma humano completo ha dificultado mucho la investigación básica sobre la genética molecular subyacente, la biología celular y la neuropatología.
Estos han permitido la identificación de regiones cromosómicas críticas y genes específicos que subyacen a los aspectos neurológicos y no neurológicos del síndrome de Down.
Se espera que tales hallazgos culminen en terapias novedosas que mejorarán la cognición y neurodegeneración dañadas, observadas en muchos individuos con el síndrome de Down.
