En términos generales, se entiende como aquel proceso que implica la transformación o degradación del glucógeno.
Sin embargo para que dicho proceso pueda darse, los médico han identificado que es necesario que en esta degradación del glucógeno intervengan al menos tres enzimas citosólicas.
Todos estos aspectos son explicados a continuación.
¿En qué consiste la glucogenolisis?
La glucogenólisis, o lo que es lo mismo: la descomposición del glucógeno, libera glucosa cuando es necesaria. En el hígado, el glucógeno es una reserva de glucosa para el mantenimiento de los niveles normales de glucosa en sangre, y su descomposición ocurre principalmente:
- En ayunas, durante el ayuno nocturno.
- Entre comidas.
- Durante una actividad física de alta intensidad.
En los hepatocitos, la glucogenólisis es estimulada o activada por el glucagón y la adrenalina, inhibida por la insulina y sujeta también a una regulación alostérica negativa por la glucosa.
Asimismo, es muy sabido que en lo que refiere a los músculos, el glucógeno es una fuente de energía para la actividad muscular; por lo tanto, la degradación del glucógeno ocurre durante la contracción, y únicamente en los músculos involucrados en la actividad.
En las células musculares la glicogenólisis es estimulada por la adrenalina y regulada por efectores tanto alostéricos positivos como efectores negativos, AMP e iones calcio (Ca2 +) y ATP y glucosa 6-fosfato, respectivamente.
Los pasos de la glucogenólisis
La glucogenólisis comienza por la acción de la glucógeno fosforilasa (EC 2.4.1.1), un homodímero que para su actividad requiere necesariamente de la presencia de piridoxal-5-fosfato, un derivado de piridoxina o vitamina B6.
La enzima cataliza la escisión fosforolítica del enlace glicosídico α- (1,4), liberando moléculas de glucosa una a la vez desde los extremos no reductores, es decir, los extremos con un grupo 4′-OH libre, de las ramificaciones externas. Esta reacción, que no consume ATP sino un ortofosfato, produce glucosa 1-fosfato.
Glucógeno (n residuos de glucosa) + Pi → Glucosa 1-fosfato + glucógeno (n-1 residuos de glucosa)
Se debe hacer la siguiente observación: en el intestino delgado, la α-amilasa pancreática (EC 3.2.1.1) cataliza la escisión hidrolítica de los enlaces α- (1,4) glicosídicos del almidón y produce moléculas de glucosa.
In vivo, el glucógeno fosforilasa cataliza una fosforolisis irreversible, una reacción que es particularmente muy ventajosa para el músculo en estado esquelético pero también para el corazón.
La irreversibilidad de la reacción está garantizada por la relación [Pi] / [glucosa 1-fosfato], que normalmente es mayor que 100. Sin emabargo, y muy por el contrario, la reacción es fácilmente reversible in vitro.
La glucógeno fosforilasa actúa repectitivamente en los extremos no reductores de las ramas y se detiene cuando se alcanza la unidad de glucosa que está a 4 residuos del punto de ramificación: este es el límite exterior del límite de dextrina.
Desglose de glucógeno
Ahora bien, téngase muy en cuenta que en este punto, dos actividades enzimáticas, presentes en la misma cadena polipeptídica, completan la degradación del glucógeno: la α- (1,4) -glucan-6-glicosiltransferasa (EC 2.4.1.24) y la amilo-α- (1,6) -glucosidasa o enzima desramificante (EC 3.2.1.33).
La primera actividad enzimática transfiere tres de las cuatro unidades de glucosa restantes de la rama al extremo no reductor de otra rama, dejando en la primera cadena solo una unidad de glucosa, que está unida a la cadena por un α- (1,6 ) enlace glicosídico.
La segunda actividad enzimática hidroliza este enlace α- (1,6) -glicosídico, liberando glucosa y una cadena no ramificada de unidades de glucosa unidas a (1,4).
Sin la rama, la glucógeno fosforilasa puede continuar eliminando unidades de glucosa hasta que alcance el siguiente límite de dextrina.
Por lo tanto, los productos de las reacciones catalizadas por las tres actividades enzimáticas son:
- Glucosa 1-fosfato (alrededor del 90% de las moléculas de glucosa liberadas).
- Una pequeña cantidad de glucosa libre, el 10% restante [estos son los 1,6 restos ligados; en el músculo, la actividad de la hexoquinasa (EC 2.7.1.1) es tan alta que cualquier molécula de glucosa libre se fosforila a glucosa 6-fosfato y, por lo tanto, se activa y se metaboliza dentro de la célula].
- Una molécula de glucógeno más pequeña y menos ramificada.
El destino metabólico de la glucosa 1-fosfato en el músculo y el hígado
La Glucosa 1-fosfato es una molécula cargada y por lo tanto está atrapada dentro de la célula.
Se convierte en glucosa 6-fosfato en la reacción catalizada por fosfoglucomutasa (EC 5.4.2.2), la misma enzima que también interviene en la síntesis de glucógeno convirtiendo la glucosa 6-fosfato en glucosa 1-fosfato.
Esta enzima cataliza una reacción reversible: la dirección está determinada por las concentraciones relativas de las dos moléculas, y en este caso mueve el grupo de fosfato de C1 a C6.
Regulación covalente de la glucogenólisis en músculo e hígado
Mecanismo en cascada de la adrenalina y la acción del glucagón
La degradación del glucógeno se encuentra bajo un control preciso a través de modificaciones covalentes y / o alostéricas de algunas proteínas clave, como la fosforilasa quinasa (EC 2.7.11.19), la glucógeno fosforilasa y la proteína fosfatasa 1.
Aquí, se analizan los efectos de dos hormonas, que actúan a través de modificaciones covalentes de proteínas diana:
- Adrenalina (también conocida como epinefrina), producida por las glándulas suprarrenales, que actúa, por ejemplo, sobre el músculo, el hígado y las células adiposas.
- Glucagón, producido por las células alfa del páncreas, que actúa sobre los hepatocitos y los adipocitos.
Estas hormonas, que se unen a sus receptores de membrana, desencadenan una cascada idéntica de eventos intracelulares que amplifican en varios órdenes de magnitud su señal, estimulando la glucogenólisis e inhibiendo la síntesis de glucógeno.
Cabe señalar que incluso la acetilcolina, al unirse al receptor ubicado en la unión neuromuscular, desencadena la misma cascada de activaciones de adrenalina y glucagón.
Aquí, las proteínas involucradas en la cascada.
Los receptores β-adrenérgicos
Los receptores para la adrenalina y el glucagón son proteínas de membrana integrales, con siete hélices α transmembrana.
El término «adrenérgico» se deriva de la adrenalina. Hay cuatro subtipos de receptores adrenérgicos: α1, α2, β1 y β2. En la discusión posterior, solo se considerarán los receptores β1 y β2, denominados β, y que actúan de la misma manera.
Los receptores β-adrenérgicos provocan cambios en el metabolismo energético, como:
- Un aumento en la degradación del glucógeno en las células musculares y hepáticas.
- Un aumento en la descomposición de triglicéridos (lipólisis) en el tejido adiposo.
Proteínas G estimuladoras
La unión de la hormona al receptor causa un cambio conformacional en la porción citosólica del receptor, y esto modifica la interacción con la segunda proteína en la cascada: la proteína de unión a nucleótido de guanina estimulante o, más simplemente, proteína G estimulante (GS) .
Es un heterotrímero compuesto de tres subunidades: α (que contiene el sitio de unión del nucleótido), β y γ. En la forma inactiva, GSαβγ-GDP, el heterotrímero está acoplado a receptores β-adrenérgicos.
Los cambios conformacionales en el receptor le permiten catalizar la sustitución del GDP con GTP en la subunidad α del complejo GSαβγ.
Esto conduce a la disociación del trímero en un dímero inactivo, βγ, y el complejo GSα-GTP que se mueve a lo largo del plano de la superficie interna de la membrana plasmática, a la que está anclado por un grupo palmitoilo unido covalentemente, hasta que alcanza la adenilil ciclasa (EC 4.6.1.1).
Nota: la acción de GS se asemeja a las de las proteínas Ras, otra clase de proteínas G que están involucradas en la transducción de señales de insulina.
Adenil ciclasa
Es una enzima de membrana integral, cuyo sitio activo está en el lado citosólico de la membrana plasmática. La interacción entre GSα y adenil ciclasa activa la enzima que, a su vez, cataliza la síntesis de cAMP de ATP. Esto conduce a un aumento en la concentración intracelular del nucleótido cíclico.
La actividad estimulante de GSα es autolimitada, ya que es un GPTasi, es decir, hidroliza el GTP unido al GDP, apagándose así mismo. En la forma inactiva, GSα se disocia de adenil ciclasa y se reasocia con el dímero Gβγ. Por lo tanto, el heterotrímero está nuevamente disponible para interactuar con un complejo hormona-receptor.
Proteína quinasa A
El cAMP se une y activa la proteína quinasa dependiente de cAMP o la proteína quinasa A o PKA (EC 2.7.11.11). La forma inactiva de la enzima es un tetrámero compuesto por dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras.
Cada una de las dos subunidades reguladoras tiene un dominio autoinhibitorio, esto quiere decir, a rasgos generales, que una región que ocupa el sitio de unión para el sustrato de cada subunidad catalítica.
La unión de dos moléculas de cAMP a dos sitios en cada subunidad reguladora conduce, por lo tanto, a un cambio o transformación conformacional que causa y origina su disociación del tetrámero, liberando de esta manera las dos subunidades catalíticas como enzimas activas.
La forma activa de PKA cataliza la fosforilación de algunas proteínas, activándolas o inhibiéndolas, tales como:
- Glucógeno sintasa (EC 2.4.1.11), inhibido.
- Lipasa sensible a hormonas (EC 3.1.1.79), activada.
- Fosfofructoquinasa 2 / fructosa-2,6-bisfosfatasa (EC 2.7.1.105 y EC 3.1.3.46 respectivamente), activada.
- Inhibidor-1 y la subunidad de unión a glucógeno (G) de la proteína fosfatasa 1, activada.
- Fosforilasa quinasa, activada.
El cAMP tiene una vida media muy corta: se hidroliza a AMP, que no tiene actividad de segundo mensajero, en la reacción catalizada por la fosfodiesterasa nucleótida cíclica (EC 3.1.4.53).
La cafeína y la teofilina, dos metilxantinas contenidas en el café y el té, respectivamente, inhiben la fosfodiesterasa, lo que aumenta la vida media del cAMP y mejora sus efectos.
