Es una alteración metabólica caracterizada por un exceso de amoníaco en la sangre.
Es una condición peligrosa que puede provocar lesiones cerebrales y la muerte. Puede ser primaria o secundaria.
El aumento de la entrada de amoníaco al cerebro es una causa primaria de trastornos neurológicos, como deficiencias congénitas de las enzimas del ciclo de la urea, encefalopatías hepáticas, síndrome de Reye, varios otros trastornos metabólicos y algunas encefalopatías tóxicas.
El amoníaco es una fuente importante de nitrógeno y se requiere para la síntesis de aminoácidos. También es necesario para un equilibrio ácido-base normal. Cuando está presente en altas concentraciones, el amoníaco es tóxico.
Es un producto del catabolismo de la proteína. Se convierte en la sustancia menos tóxica urea antes de la excreción en la orina por los riñones. La intoxicación endógena por amoníaco puede ocurrir cuando hay una capacidad limitada del cuerpo para excretar desechos nitrogenados, como se ve en las deficiencias enzimáticas congénitas.
Las vías metabólicas que sintetizan urea implican reacciones que comienzan en la mitocondria y luego se mueven al citosol. El proceso se conoce como el ciclo de la urea, que comprende varias enzimas que actúan en secuencia.
Una variedad de causas ambientales y medicamentos también pueden conducir a la toxicidad por amoniaco. La hiperamonemia se refiere a una condición clínica asociada con niveles elevados de amoniaco manifestados por una variedad de síntomas y signos, que incluyen anomalías significativas del sistema nervioso central.
El manejo apropiado y oportuno requiere una comprensión sólida de la fisiopatología fundamental, el diagnóstico diferencial y los enfoques de tratamiento disponibles. La siguiente revisión discute la etiología, la patogénesis, el diagnóstico diferencial y el tratamiento de la hiperamonemia.
Signos y síntomas de la hiperamonemia
La hiperamonemia aguda se define como niveles elevados de amoníaco plasmático asociados con hipotonía muscular, convulsiones, vómitos y alteración de la conciencia.
Es un evento potencialmente mortal, los signos y síntomas de la hiperamonemia pueden aparecer y variar según la edad, pero son inespecíficos en todos los grupos de edad. Si se tratan los primeros síntomas en todos los grupos de edad, podrían ser reversibles.
Si no se trata, la hiperamonemia podría ser tóxica y causar daño cerebral irreversible al cerebro en desarrollo.
Los primeros síntomas en todos los grupos de edad son pérdida de apetito y vómitos, que podrían ser reversibles si se reconocen y tratan temprano.
En los recién nacidos, los primeros síntomas comunes son una alimentación deficiente, vómitos, letargo; puede progresar a hiperventilación central que resulta a menudo en alcalosis respiratoria e irritabilidad que progresa rápidamente a convulsiones, coma profundo e incluso la muerte si no se trata con urgencia.
En los bebés, el vómito imita la estenosis pilórica, la intolerancia a la leche de vaca o la gastroenteritis. En niños mayores y adultos, el vómito, la aversión a las proteínas, la ataxia, la confusión, la desorientación, las alucinaciones o el comportamiento anormal apuntan al sistema nervioso central o a trastornos psiquiátricos.
Si no se trata, la hiperamonemia severa será neurotóxica y causará daño cerebral irreversible tanto al cerebro en desarrollo como al maduro. La encefalopatía hiperamonémica se asocia con altas tasas de mortalidad.
Crónicamente, la hiperamonemia puede presentarse como vómitos recurrentes, dolor de cabeza, ataxia, comportamiento extraño, especialmente si ocurre episódicamente, retraso en el desarrollo y aversión a las proteínas.
La duración total de un coma hiperamonémico y el grado de hiperamonemia son los factores pronósticos más relevantes y se correlacionan negativamente con el resultado neurológico del paciente.
Por lo tanto, la identificación rápida y el tratamiento de la hiperamonemia son vitales para optimizar el resultado.
Complicación
La hiperamonemia es uno de los trastornos metabólicos que contribuyen a la encefalopatía hepática, que puede causar hinchazón de los astrocitos y la estimulación de los receptores NMDA en el cerebro.
La sobreestimulación de los receptores NMDA o NMDAr (de N-metil-D-aspartato) induce excitotoxicidad. Los pacientes que experimentan elevaciones agudas de amoníaco se presentan en la unidad de cuidados intensivos con encefalopatía, que puede progresar rápidamente a una hernia cerebral.
La supervivencia del paciente requiere tratamiento inmediato de la hipertensión intracerebral y la reducción de los niveles de amoníaco. Cuando no se cree que la hiperamonemia es el resultado de insuficiencia hepática, el tratamiento de un trastorno oculto del metabolismo debe comenzar antes de la confirmación de una etiología.
Causas
Las personas sanas pueden experimentar hiperamonemia en circunstancias extremas, como la ingesta excesiva de proteínas para la construcción del cuerpo.
La nutrición parenteral total con alto contenido de nitrógeno también puede causar hiperamonemia, al igual que una lesión grave como una fractura ósea.
La restricción de proteínas que causa el catabolismo proteico masivo puede ocurrir. la hiperamonemia ha ocurrido después de la cirugía bariátrica.
Los niveles altos de amoníaco pueden ser causados por una mayor producción de amoníaco, que puede ocurrir durante las infecciones o postoperatoriamente, cuando un paciente se encuentra en un estado catabólico o tiene una disminución en la eliminación de amoníaco.
El aumento de la producción de amoníaco también puede ocurrir en la enfermedad hepática y con errores congénitos del metabolismo, en particular los defectos del ciclo de la urea.
El período posparto es otra situación estresante que puede desencadenar una hiperamonemia que puede diagnosticarse erróneamente como psicosis posparto.
Ciertos medicamentos pueden desenmascarar o incluso empeorar una condición metabólica conocida asociada con la hiperamonemia. El ácido valproico es uno de esos medicamentos.
Diagnóstico de la hiperamonemia
Los pacientes de todos los grupos de edad que presenten encefalopatía de etiología desconocida deben someterse a mediciones de amoníaco en plasma (NH3).
Se recomienda encarecidamente que se considere la medición de amoníaco en todos los pacientes con encefalopatía, especialmente en recién nacidos que requieren una pantalla séptica y están enfermos al mismo tiempo.
Cualquier persona de cualquier edad que presente cualquiera de los siguientes síntomas debe someterse a una pronta determinación de plasma con amoníaco:
- Encefalopatía aguda inexplicable.
- Enfermedad neurológica aguda.
- Sospecha de sepsis en un recién nacido.
- Retraso en el desarrollo de causa desconocida.
- Vómitos recurrentes.
- Insuficiencia hepática aguda, transaminasas elevadas de causa desconocida.
- Ataxia.
- Dolor de cabeza, especialmente si es episódico en las mujeres.
- Coma o estupor.
- Síntomas psiquiátricos.
- Aversión a la proteína.
¿Qué niveles de amoniaco requieren una acción inmediata?
El nivel normal de amoníaco varía según la edad del paciente. No existe un consenso científicamente sólido sobre el límite normal superior para cada grupo de edad.
Sin embargo, en general se considera hiperamonemia si el amoníaco en plasma es> 50 μmol/L en bebés, niños y adultos y> 100 μmol/L en recién nacidos.
Otros autores han descrito el rango de referencia normal de la siguiente manera:
- Hasta 7 días: 94 μmol/L.
- 8-30 días: 80 μmol/L.
- 1 mes-15 años: 48 μmol/L.
- >15 años: 26 μmol/L.
Cabe destacar que los rangos de referencia normales de los laboratorios individuales deben usarse para la interpretación clínica.
Un sistema de alerta para enfermeras y médicos debe estar activo en el laboratorio en caso de que el amoníaco esté por encima del rango de referencia y esto debe ser informado inmediatamente al profesional de la salud a cargo del paciente.
¿Qué precaución se debe tomar para probar el amoníaco?
La hiperamonemia falsa positiva no es infrecuente; por lo tanto, se deben tener en cuenta varias precauciones al recolectar muestras de sangre para medir el amoníaco.
Se debe tomar una muestra de sangre venosa (o arterial) de flujo libre sin torniquete en un tubo que contenga un anticoagulante (por ejemplo, litio o heparina).
La muestra debe colocarse en agua con hielo, transportarse al laboratorio y analizarse inmediatamente. Los resultados deben estar disponibles dentro de los 60 minutos posteriores a la extracción de las muestras.
Tipos
Primaria vs. Secundaria
La hiperamonemia primaria es causada por varios errores innatos del metabolismo que se caracterizan por una actividad reducida de cualquiera de las enzimas en el ciclo de la urea.
El ejemplo más común es la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, que se hereda de manera ligada a X.
La hiperamonemia secundaria es causada por errores congénitos del metabolismo intermediario, que se caracterizan por una actividad reducida de las enzimas que no forman parte del ciclo de la urea o la disfunción de las células que hacen una contribución importante al metabolismo.
Los ejemplos de los primeros son la acidemia propiónica y la acidemia metilmalónica, y ejemplos de estos últimos son insuficiencia hepática aguda y cirrosis hepática con insuficiencia hepática.
Adquirido vs. congenital
La hiperamonemia adquirida generalmente es causada por enfermedades que provocan insuficiencia hepática aguda, como abrumadora hepatitis B o exposición a hepatoxinas, o cirrosis hepática con insuficiencia hepática crónica.
La hepatitis B crónica, la hepatitis C crónica y el consumo excesivo de alcohol son causas comunes de cirrosis. Las consecuencias fisiológicas de la cirrosis incluyen la derivación de sangre desde el hígado a la vena cava inferior, lo que produce una disminución en la filtración de sangre y la eliminación de toxinas que contienen nitrógeno en el hígado y luego hiperamonemia.
Este tipo de hiperamonemia puede tratarse con antibióticos para matar a las bacterias que inicialmente producen el amoníaco, aunque esto no funciona tan bien como la eliminación de proteínas del colon antes de su digestión al amoníaco, que se logra mediante la administración de lactulosa para la administración frecuente (3- 4 por día) deposiciones.
La hiperamonemia inducida por medicación puede ocurrir con sobredosis de ácido valproico y se debe a una deficiencia de carnitina. Su tratamiento es el reemplazo de carnitina.
La deshidratación severa y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado también pueden conducir a la hiperamonemia adquirida.
La hiperamonemia congénita generalmente se debe a defectos genéticos en una de las enzimas del ciclo de la urea, como la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, que conduce a una menor producción de urea a partir del amoníaco.
Tipos específicos
La siguiente lista incluye tales ejemplos:
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) 311250 – hiperamonemia debido a la deficiencia de ornitina transcarbamilasa.
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) 606762 – síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia (glutamato deshidrogenasa 1).
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) 238970 – hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria.
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) 237310 – hiperamonemia por deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa.
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) 237300 – hiperamonemia por deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa I (carbamoil fosfato sintetasa I).
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) 238750 – hiperilisinuria con hiperamonemia (genética desconocida).
- Acidemia metilmalónica.
- Acidemia isovalérica.
- Acidemia propiónica.
- Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II.
- Hiperamonemia transitoria del recién nacido, específicamente en el prematuro.
Tratamiento
Una vez que se sospecha hiperamonemia, el tratamiento inmediato es crucial para prevenir el daño neurológico y evitar la morbilidad y mortalidad asociadas.
El resultado cognitivo está inversamente relacionado con el número de días de coma neonatal en los trastornos del ciclo de la urea. El control rápido de la hiperamonemia es crucial para prevenir o disminuir el grado de retraso mental.
El paciente debe ser manejado en un hospital con acceso a pruebas metabólicas básicas, medicamentos de hiperamonemia de primera línea, instalaciones de diálisis y especialistas metabólicos.
Si alguno de estos elementos no está disponible, el paciente debe ser trasladado sin demora a un centro especializado después de la estabilización según el soporte vital básico (circulación, vía aérea y respiración), abordando los signos vitales como con cualquier paciente crítico e incluyendo la monitorización de glucosa en sangre. Además, se debe hacer lo siguiente:
- Inserte las líneas intravenosas, si es posible como acceso venoso central. Si esto no se puede lograr, un acceso intraóseo podría ser una alternativa.
- Mantener la vía aérea: intubar y ventilar si es necesario.
- Rehidratación adecuada con un mínimo de dextrosa al 10% de glucosa y alto consumo de calorías, mantener la presión arterial normal y agregar vasopresores si es necesario.
- Toma muestras de sangre y orina.
- Detenga todo el consumo de proteínas (pero no retenga la proteína por más de 36-48 horas, ya que puede promover la descomposición de las proteínas endógenas y obstaculizar el control metabólico).
- Prepárese para la hemodiálisis probable contactando a los especialistas renales y quirúrgicos pertinentes en previsión de una necesidad inminente.
El tratamiento se centra en limitar la ingesta de amoníaco y aumentar su excreción. La proteína dietética, una fuente metabólica de amonio, está restringida y la ingesta calórica es proporcionada por la glucosa y la grasa.
La arginina intravenosa (deficiencia de argininosuccinasa) fenilbutirato de sodio y el benzoato de sodio (deficiencia de ornitina transcarbamoilasa) son agentes farmacológicos comúnmente utilizados como terapia adyuvante para tratar la hiperamonemia en pacientes con deficiencias de enzimas del ciclo de la urea.
El fenilbutirato sódico y el benzoato sódico pueden servir como alternativas a la urea para la excreción de nitrógeno residual. El fenilbutirato, que es el producto del fenilacetato, se conjuga con la glutamina para formar fenilacetilglutamina, que se excreta por los riñones.
De forma similar, el benzoato de sodio reduce el contenido de amoníaco en la sangre al conjugarse con glicina para formar ácido hipúrico, que se excreta rápidamente por los riñones.
Una preparación que contiene fenilacetato de sodio y benzoato de sodio está disponible bajo el nombre comercial Ammonul.
La acidificación del lumen intestinal con lactulosa puede disminuir los niveles de amoniaco al protonar el amoníaco y atraparlo en las heces. Este es un tratamiento para la encefalopatía hepática.
En caso de hiperamonemia aguda, la diálisis debe iniciarse tan pronto como sea posible cuando el amoníaco excede los 200μmol/L.17.
El tratamiento de la hiperamonemia grave (concentraciones séricas de amoníaco superiores a 1000μmol/l) debe comenzar con la hemodiálisis si es médicamente apropiado y tolerado.
La hemodiálisis es la forma más efectiva de deshacerse rápidamente del exceso de amoníaco y es muy superior a otros métodos de diálisis (hemofiltración, diálisis peritoneal).
La hemodiálisis tiene el beneficio adicional de eliminar aminoácidos como la glutamina y, de esa forma, eliminar el nitrógeno de desecho adicional del cuerpo.
Un recién nacido o niño pequeño con amoníaco en plasma mayor de 300μmol/l debe recibir hemodiálisis lo antes posible y administrar Ammonul intravenoso hasta que se instituya la hemodiálisis.
Los catéteres venosos centrales deben colocarse en un paciente crítico en crisis hiperamonémica en anticipación del potencial de la hemodiálisis y los especialistas en nefrología y cirugía apropiados deben ser alertados de antemano de esta posible necesidad.
La decisión de hemodializar es fundamental para prevenir o minimizar el daño irreversible en el sistema nervioso central; en caso de duda ante un nivel de amoníaco marcadamente elevado, la decisión debería ser hemodializar lo antes posible.
Tratamiento de la hiperamonemia en el neonato
Por supuesto, se proporciona soporte básico para la vía aérea y la circulación, lo que sea necesario. En ocasiones, el bebé tendrá un desequilibrio ácido o un desequilibrio electrolítico que debe corregirse. La hipoglucemia, por supuesto, debe ser tratada también.
La acción más importante es prevenir el catabolismo. La mayoría de estos casos neonatales involucran niños que no se han alimentado bien y que son catabólicos, y el cuerpo del neonato destruye las reservas musculares, liberando proteínas y aminoácidos que intentan metabolizarse, pero el defecto del ciclo de la urea aumenta el nivel de amoníaco.
Simplemente iniciando una línea intravenosa (IV) y administrando fluidos con dextrosa y los electrolitos apropiados es importante y podría salvar vidas.
En algunos casos, utilizamos medicamentos intravenosos de barrido de nitrógeno. A veces, estos medicamentos no son efectivos, sin embargo, e incluso podríamos realizar hemodiálisis.
Hiperamonemia en los trastornos del ciclo de la urea: papel del nefrólogo
La hiperamoniemia asociada a trastornos hereditarios del metabolismo de aminoácidos y ácidos orgánicos generalmente se manifiesta por irritabilidad, somnolencia, vómitos, convulsiones y coma.
Aunque la mayoría de estos pacientes se presentan en el período del recién nacido, también pueden presentarse en la infancia, la adolescencia y la edad adulta con retraso del crecimiento, vómitos persistentes, retraso en el desarrollo o cambios en el comportamiento.
La hiperamonemia persistente, si no se trata rápidamente, puede causar daño neuronal irreversible.
Después de establecer el diagnóstico de hiperamonemia en un paciente gravemente enfermo, se deben realizar ciertas pruebas de diagnóstico para diferenciar entre los defectos del ciclo de la urea y otras causas de encefalopatía hiperamonémica.
En un paciente con un presunto trastorno metabólico hereditario, el objetivo de la terapia debe ser normalizar los niveles de amoníaco en la sangre.
La experiencia reciente ha proporcionado pautas de tratamiento que incluyen minimizar la producción endógena de amoniaco y el catabolismo proteico, restringir la ingesta de nitrógeno, administrar sustratos del ciclo de la urea, administrar compuestos que facilitan la eliminación de amoníaco a través de vías alternativas y, en casos graves, terapia de diálisis.
La iniciación de la diálisis en el paciente con encefalopatía con hiperamonemia está indicada si el nivel de amoníaco en la sangre es mayor de tres a cuatro veces el límite superior de lo normal. La hemodiálisis es el tratamiento más efectivo para reducir rápidamente los niveles de amoníaco en la sangre.
La hemofiltración continua y la diálisis peritoneal son también modalidades efectivas para reducir los niveles de amoníaco en la sangre.
Una mejor comprensión del metabolismo del amoníaco y las consecuencias neurológicas de la hiperamonemia ayudarán al nefrólogo a proporcionar una atención óptima para esta población de pacientes de alto riesgo.
