Hoy en día, la mayoría de los científicos considera el término «mutación» como la descripción de un cambio en un gen individual.
Más precisamente como una alteración diminuta del ADN de ese gen, especialmente una sustitución de nucleótidos.
Pero la idea de la mutación ha cambiado considerablemente con respecto a los conceptos premendelianos de la generación de Darwin, que veían las «variaciones fluctuantes» como la materia prima sobre la que actuaba la evolución, hasta el contexto genómico actual de la mutación de hoy en día.
Una mutación genética es una alteración permanente en la secuencia de ADN que compone un gen, de modo que la secuencia difiere de la que se encuentra en la mayoría de las personas.
Las mutaciones varían en tamaño; pueden afectar desde un solo bloque de construcción de ADN (par de bases) hasta un gran segmento de un cromosoma que incluye múltiples genes.
Hay muchos tipos de mutaciones, por ejemplo, una mutación puntual se produce cuando un nucleótido único se reemplaza por otro nucleótido único.
Una mutación de inserción ocurre cuando se agrega una porción adicional de ADN a una región cromosómica.
Una mutación por supresión, por el contrario, ocurre cuando una parte de la secuencia de ADN falta en el genoma.
Clasificación de las mutaciones
Las mutaciones pueden clasificarse así:
Mutaciones hereditarias
Estas se heredan de un padre y están presentes a lo largo de la vida del paciente en casi todas las células del organismo.
Estas mutaciones también se llaman mutaciones en la línea germinal porque están presentes en el óvulo o en las células espermáticas del progenitor, que también se llaman células germinales.
Cuando un óvulo y un espermatozoide se unen, el óvulo fecundado resultante recibe ADN de ambos padres.
Si este ADN tiene una mutación, el niño que crece a partir del óvulo fertilizado tendrá la mutación en cada una de sus células.
Las mutaciones adquiridas (o somáticas)
Estas ocurren en algún momento durante la vida de una persona y están presentes solo en ciertas células, no en cada célula del cuerpo.
Pueden ser causados por algunos factores ambientales, como por efecto de la radiación ultravioleta o como resultado de un error, cuando el ADN se copia a sí mismo en la división celular.
Las mutaciones adquiridas en células somáticas (células distintas de esperma y óvulos) no se pueden pasar a la siguiente generación.
Los cambios genéticos que se describen como mutaciones de novo (nuevas) pueden ser hereditarios o somáticos.
En algunos casos, la mutación ocurre en el óvulo o en el espermatozoide de una persona, pero no está presente en ninguna de las otras células de la persona.
En otros casos, la mutación ocurre en el huevo fertilizado poco después de que el huevo y las células de esperma se unen (a menudo es imposible decir exactamente cuándo ocurrió una mutación de novo).
A medida que el óvulo fertilizado se divide, cada célula resultante en el embrión en crecimiento tendrá la mutación.
Las mutaciones de novo pueden explicar los trastornos genéticos en los que un niño afectado tiene una mutación en cada célula del cuerpo, pero los padres no, y no hay antecedentes familiares del trastorno.
Las mutaciones somáticas que ocurren en una sola célula al inicio del desarrollo embrionario pueden conducir a una situación llamada mosaicismo.
Estos cambios genéticos no están presentes en el óvulo o las células de esperma de un padre, o en el óvulo fertilizado, sino que ocurren un poco más tarde en el embrión e incluye varias células.
Como todas las células se dividen durante el crecimiento y el desarrollo, las células que surgen de la célula con el gen alterado tendrán la mutación, mientras que otras no.
Según la mutación y la cantidad de células afectadas, el mosaicismo puede o no causar problemas de salud.
La mayoría de las mutaciones genéticas que causan enfermedades son poco comunes en la población general. Sin embargo, otros cambios genéticos ocurren con mayor frecuencia.
Consecuencias de las mutaciones
La consecuencia de tener una mutación en el genoma también varía.
Una mutación no puede tener ningún efecto sobre un organismo si la mutación ocurre en una región que no afecta los productos genéticos o las funciones de los genes.
Esto puede suceder si la mutación ocurre en la región no codificante del ADN o si la mutación ocurre en una región codificante, pero no cambia la secuencia de aminoácidos final del producto génico. Este tipo de alternancia genética se llama mutación silenciosa.
La mutación silenciosa es el tipo principal de mutación que ocurre en nuestro genoma.
Si una mutación cambia la secuencia de aminoácidos de un producto génico o altera su expresión, pueden producirse consecuencias fenotípicas, lo que podría afectar el nivel de aptitud del organismo en su entorno.
Una mutación es ventajosa cuando su consecuencia fenotípica permite que el organismo sea más adaptable al entorno.
Por el contrario, una mutación es perjudicial cuando el organismo se vuelve menos adaptable a su entorno.
Causas
Las mutaciones pueden acumularse naturalmente de dos maneras.
Puede transmitirse de padres a hijos, lo que se llama mutación hereditaria, o adquirirse a lo largo de la vida de un organismo.
Estas mutaciones adquiridas, ocurren intrínsecamente a partir de errores durante la replicación del ADN en células que se dividen activamente.
También pueden ser inducidos extrínsecamente por factores externos, como la radiación UV y los radicales libres.
Los organismos adquieren mutaciones a través de factores intrínsecos y extrínsecos con regularidad, lo que causa variaciones en nuestro genoma.
La variación causada por la mutación del genoma es esencial para la supervivencia a largo plazo de las especies, ya que proporciona la base para la selección natural, la evolución y la adaptación al entorno cambiante a lo largo del tiempo.
Métodos de laboratorio para generar mutaciones
Las mutaciones también pueden ser intencionalmente introducidas en un entorno de laboratorio.
Con los años, los científicos han desarrollado técnicas para generar mutaciones genéticas en organismos modelo.
Estas técnicas son herramientas poderosas para que los científicos estudien las funciones de genes y proteínas.
Mutagénesis aleatoria
La mutagénesis aleatoria es un método que genera mutaciones de forma aleatoria.
La mutagénesis aleatoria puede lograrse mediante el uso de mutágenos externos, tales como radiación o productos químicos mutagénicos.
También se puede lograr mediante el uso de ADN polimerasas propensas a errores que introducen nucleótidos incorrectos durante la replicación del ADN.
La mutagénesis aleatoria fue una de las primeras herramientas disponibles para introducir mutaciones en el genoma, y se ha seguido utilizando en la actualidad para generar secuencias aleatorias de genes y proteínas.
Mutagénesis dirigida al sitio
La mutagénesis dirigida al sitio es un método que genera cambios de nucleótidos específicos en una ubicación deseada del genoma.
La técnica se logra mediante reacciones en cadena de la polimerasa utilizando cebadores que contienen mutaciones deseadas.
El plásmido mutante puede obtenerse entonces a través de etapas secuenciales de purificación por reacciones en cadena de la polimerasa, degradación de plantilla, transformación de E. coli y aislamiento de plásmido.
La mutagénesis dirigida al sitio es una técnica poderosa para introducir mutaciones.
Siempre que los cebadores puedan hibridar con el locus deseado, se puede introducir más de una mutación en los cebadores.
Por lo tanto, las mutaciones generadas por mutagénesis dirigida al sitio pueden ser mutaciones de un solo punto, mutaciones de múltiples puntos, inserciones o deleciones.
Por lo tanto, la mutagénesis dirigida al sitio es una herramienta versátil para introducir una amplia gama de mutaciones en el genoma.
Bloqueo de genes y gen dirigido por recombinación homóloga
La recombinación homóloga es un proceso natural que facilita el intercambio de materiales genéticos entre dos secuencias de ADN similares.
Está involucrado en la reparación de un daño del ADN, como rupturas de la doble cadena de ADN.
También promueve el intercambio de materiales genéticos entre cromosomas homólogos en meiosis para esporas y producción de gametos.
La conservación de los genomas humanos a lo largo de la evolución ha permitido a los científicos realizar una inactivación génica de alta precisión y la selección de genes en muchos organismos modelo, como bacterias, levaduras y ratones.
En un escenario típico de selección de genes, un gen del hospedador se reemplaza con un marcador seleccionable.
El marcador seleccionable se amplifica por reacciones en cadena de la polimerasa de modo que las secuencias flanqueantes son idénticas a las secuencias ascendentes y descendentes del gen del huésped.
Las secuencias flanqueantes son necesarias para que recombinación homóloga guíe e integre el marcador en el genoma del huésped en el locus deseado.
Colecciones de mutación por eliminación
Con la ayuda de la robótica de alta precisión, la disponibilidad de colecciones de eliminación ha permitido a los científicos realizar ensayos de cribado de alto rendimiento para detectar dianas farmacológicas, identificar interacciones genéticas a nivel genómico y estudiar la complejidad de las redes genéticas.
