Es un miembro de la prostaglandina de la familia de moléculas de lípidos eicosanoides. Inhibe la activación plaquetaria y también es un vasodilatador efectivo.
La prostaciclina, un miembro de la familia prostanoide endógena, se produce a partir del ácido araquidónico mediante las acciones de la prostaciclina sintasa y la ciclooxigenasa.
La PGI2 (prostaciclina), el prostanoide primario producido por las células endoteliales, tiene potentes efectos vasodilatadores y antitrombóticos que son importantes en la homeostasis vascular.
Se opone funcionalmente a los efectos de TXA2. El ADN complementario del receptor de IP humano y de ratón codifica proteínas de 386 y 415 aminoácidos, respectivamente. IP se acopla a Gs, principalmente, y también a Gq y Gi.
El papel de la prostaciclina (PGI2) en la homeostasis cardiovascular está bien establecido. La prostaciclina (PGI2) también es un mediador importante del edema y el dolor que acompaña a la inflamación aguda. En el sistema inmune, al igual que con PGE2, la prostaciclina (PGI2) puede ser tanto antiinflamatoria como proinflamatoria.
La prostaciclina (PGI2), un producto del metabolismo del ácido araquidónico de las células endoteliales, inhibe la agregación plaquetaria tanto in vitro como in vivo mediante la elevación de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico citoplasmático plaquetario (cAMP).
Cuando se usa como medicamento, también se lo conoce como epoprostenol. Los términos a veces se usan indistintamente.
Función de la prostaciclina
La prostaciclina principalmente previene la formación del tapón de plaquetas involucrado en la hemostasia primaria (una parte de la formación del coágulo de sangre). Lo hace al inhibir la activación plaquetaria. También es un vasodilatador efectivo.
Prostaciclina en la hipertensión:
Se sabe que la prostaciclina (PGI2) causa vasorelajación e inhibe la agregación plaquetaria por mecanismos mediados por receptores.
Aunque se conoce que el monofosfato de adenosina cíclico actúa como un segundo mensajero para la agregación plaquetaria, la vasorrelajación por hiperpolarización se ha descrito recientemente y puede proporcionar una explicación, además de la estimulación del monofosfato de adenosina cíclico, para el mecanismo de acción de Prostaciclina (PGI2) en sangre recipientes.
Cuando la prostaciclina (PGI2) se infunde en voluntarios sanos, reduce la presión sanguínea solo a velocidades de infusión que también causan efectos secundarios importantes, principalmente náuseas, vómitos, rubores, difosis e inquietud.
En pacientes hipertensos las respuestas de la presión arterial son complejas y están influenciadas en cierta medida por la secreción. La prostaciclina (PGI2) estimula la secreción de renina mediante un efecto directo sobre el aparato yuxtaglomerular, y también tiene un efecto indirecto al activar el sistema nervioso simpático.
Por lo tanto, es inútil como agente antihipertensivo incluso aparte de sus efectos secundarios debilitantes. La prostaciclina vascular (PGI2) se sintetiza endógenamente tanto por las células endoteliales como por la capa muscular de las arterias.
Mientras que las células endoteliales indudablemente sintetizan cantidades mayores de prostaciclina (PGI2), la muscular comprende una masa de tejido mucho más grande, de modo que la síntesis global se distribuye aproximadamente por igual entre las células endoteliales y musculares.
En pacientes con hipertensión inducida por el embarazo y algunos pacientes con hipertensión esencial, se ha evaluado la síntesis endógena de Prostaciclina (PGI2) midiendo 2,3-dinor-6-ceto-PGF1 alfa y ha demostrado ser defectuosa.
Se ha demostrado que algunos medicamentos (cicletanina, tiazidas, propranolol) estimulan la síntesis de Prostaciclina (PGI2) y se ha demostrado que la inhibición de la ciclooxigenasa suprime sus efectos antihipertensivos.
Aún no se sabe si la estimulación de la síntesis de prostaciclina (PGI2) afecta la eficacia antihipertensiva de estos fármacos.
El papel de la prostaciclina en el tejido vascular:
La prostaciclina (PGI2) generada por la pared vascular es un potente vasodilatador y el inhibidor endógeno más potente de la agregación plaquetaria hasta ahora descubierto.
La prostaciclina inhibe la agregación plaquetaria aumentando los niveles de monofosfato de adenosina cíclico. La prostaciclina es una hormona circulante liberada continuamente por los pulmones hacia la circulación arterial.
Las plaquetas circulantes están, por lo tanto, sujetas constantemente a la estimulación con prostaciclina y es a través de este mecanismo que se controla la agregación plaquetaria in vivo.
Además, los inhibidores de la fosfodiesterasa como el dipiridamol o la teofilina ejercen sus acciones antitrombóticas al potenciar la prostaciclina circulante.
La prostaciclina tiene un potencial interesante para la aplicación clínica en afecciones en las que está implicada la agregación plaquetaria potenciada o para aumentar la biocompatibilidad de los sistemas de circulación extracorpórea.
Degradación
La prostaciclina, que tiene una vida media de 42 segundos, se descompone en 6-ceto-PGF1, que es un vasodilatador mucho más débil.
Farmacología
Los análogos sintéticos de prostaciclina (iloprost, cisaprost) se usan por vía intravenosa, subcutánea o por inhalación:
- Como vasodilatador en el fenómeno de Raynaud severo o isquemia de una extremidad.
- En la hipertensión pulmonar.
- En la hipertensión pulmonar primaria (HPP).
El fármaco es transparente con un pH de 10. Su producción es inhibida indirectamente por el fármaco antiinflamatorio no esteroideo, que inhibe las enzimas ciclooxigenasas COX1 y COX2. Estos convierten el ácido araquidónico en prostaglandina H2 (PGH2), el precursor inmediato de la prostaciclina.
Dado que el tromboxano (un estimulador eicosanoide de la agregación plaquetaria) también se encuentra aguas abajo de las enzimas COX, se podría pensar que el efecto del fármaco antiinflamatorio no esteroideo actuaría para mantener el equilibrio.
Sin embargo, las concentraciones de prostaciclina se recuperan mucho más rápido que los niveles de tromboxano, por lo que la administración de aspirina tiene poco o ningún efecto, pero finalmente previene la agregación plaquetaria (el efecto de las prostaglandinas predomina a medida que se regeneran).
Esto se explica al entender las células que producen cada molécula, TXA2 y Prostaciclina (PGI2).
Como la prostaciclina (PGI2) se produce principalmente en una célula endotelial nucleada, la inhibición de la COX por el fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede superarse con el tiempo mediante una mayor activación del gen COX y la posterior producción de enzimas COX para catalizar la formación de prostaciclina (PGI2).
Por el contrario, el TXA2 se libera principalmente por plaquetas anucleadas, que no pueden responder a la inhibición de la COX por fármacos antiinflamatorios no esteroideos con la transcripción adicional del gen COX porque carecen del material de ADN necesario para realizar dicha tarea.
Esto permite que la droga antiinflamatoria no esteroide resulte en el dominio de Prostaciclina (PGI2) que promueve la circulación y retarda la trombosis.
En pacientes con hipertensión pulmonar, el epoprostenol inhalado reduce la presión pulmonar y mejora el trabajo del ACV ventricular derecho en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Una dosis de 60 μg es hemodinámicamente segura, y su efecto se revierte por completo después de 25 minutos.
No se ha encontrado evidencia de disfunción plaquetaria o un aumento en el sangrado quirúrgico después de la administración de epoprostenol inhalado. Se sabe que el medicamento causa enrojecimiento, dolores de cabeza e hipotensión.
Usos médicos
Se usa para tratar la hipertensión arterial pulmonar.
Los estudios pequeños de prostaciclina (PGI2), iloprost u otros análogos de prostaciclina estables en pacientes con accidente cerebrovascular completo no han demostrado eficacia terapéutica.
Además, un ensayo controlado prospectivo de nivel I demostró un empeoramiento significativo en 2 semanas entre los pacientes que recibieron prostaciclina (PGI2) dentro de las 24 horas posteriores a los síntomas relacionados con el accidente cerebrovascular en comparación con el placebo.
Hasta el momento, no ha habido evidencia de beneficio con la prostaciclina (PGI2) en el accidente cerebrovascular completo, en parte debido a tamaños de muestra y efectos secundarios inadecuados.
En la circulación pulmonar, la prostaciclina es liberada por las células endoteliales de la arteria pulmonar, y en las células diana está unida por un receptor acoplado a la proteína G de la superficie celular en las células diana.
La unión al receptor y la activación de la proteína G desencadena aumentos en el AMPc intracelular, que activa la proteína quinasa A.
Esto causa la relajación y la vasodilatación de PA-SMC, incluso en presencia de vasoconstrictores. Además, la prostaciclina inhibe la proliferación de PA-SMC, particularmente cuando se administra en combinación con inhibidores de la fosfodiesterasa.
Análogo de prostaciclina
Los análogos de prostaciclina actualmente utilizados para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar son epoprostenol, treprostinil, beraprost e iloprost. No solo tienen propiedades vasodilatatorias y antiplaquetarias, sino también un efecto antirremovilizador.
El Epoprostenol es un análogo de prostaciclina sintético instantáneo que debe administrarse de forma continua por vía intravenosa y tiene una semivida extremadamente corta de 3 minutos. Las desventajas son los efectos adversos graves, como las complicaciones sépticas. Interrupción de la terapia intravenosa puede ser potencialmente mortal.
En estudios experimentales, no ha habido evidencia de teratogenicidad. La transferencia placentaria es desconocida. Moodley (1992) describió casi 50 casos del uso de epoprostenol durante la última etapa del embarazo para el tratamiento de la eclampsia grave.
No se informó ningún daño fetal específico; las complicaciones informadas se debieron principalmente a la prematuridad o a la gravedad de la enfermedad materna.
Se ha descrito el uso de epoprostenol para la hipertensión pulmonar en 10 mujeres embarazadas, pero solo 3 de las mujeres estuvieron expuestas durante el primer trimestre o durante un período más prolongado.
En un informe de un caso, se inyectó y/o inhaló epoprostenol. En general, hubo una buena tasa de éxito en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, y no hay indicios de efectos adversos fetales o embrionarios.
Aunque la experiencia en el primer trimestre es muy limitada, el beneficio materno en la hipertensión pulmonar supera cualquier posible riesgo para el embrión/feto.
El Treprostinil debe administrarse mediante infusión subcutánea continua. El dolor local en el sitio de la infusión es un efecto secundario significativo en aproximadamente el 85 por ciento de los sujetos. No hay experiencia en el embarazo humano.
El Beraprost e iloprost son análogos sintéticos estables de epoprostenol con actividad similar. Beraprost puede administrarse por vía oral, pero no existen datos sobre el uso durante el embarazo.
Su vida media de eliminación es de 35-40 minutos. Iloprost se puede inhalar o administrar por vía intravenosa. Su vida media en plasma es de 20-30 minutos. Una publicación describe su uso en tres embarazos.
La primera mujer comenzó la terapia a las 8 semanas de gestación. Al principio inhaló iloprost, pero a medida que se deterioraba, se convirtió en iloprost i.v. Ella dio a luz un bebé prematuro masculino sin anomalías congénitas a las 26 semanas de gestación (650 g, puntuaciones de Apgar de 8 a 1 minuto y 9 a 5 minutos).
La segunda mujer comenzó el tratamiento con iloprost a las 19 semanas de gestación y dio a luz un bebé varón sano a las 36 semanas. La tercera mujer comenzó a iloprost nebulizado a las 17 semanas de gestación y dio a luz a una niña sana a las 35 semanas de gestación.
Relevancia en la ingeniería de tejidos vasculares
La prostaciclina como mediador antiplaquetario y antitrombótico juega un papel importante en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular.
La actividad de la prostaciclina disfuncional se ha visto implicada en el desarrollo de diversas enfermedades cardiovasculares que incluyen trombosis, infarto de miocardio, apoplejía, aterosclerosis e hipertensión.
Se ha observado una reducción en la afinidad de unión de las plaquetas por la síntesis de prostaciclina y monofosfato de adenosina cíclico en pacientes con infarto agudo de miocardio en comparación con sujetos sanos.
Debido a que el gen PGIS está regulado positivamente por diversas citoquinas, se ha informado que la biosíntesis de prostaciclina aumenta en presencia de aterosclerosis y activación plaquetaria.
Los ratones deficientes en el gen PGIS son hipertensos y desarrollan trastornos vasculares con engrosamiento de la pared vascular y fibrosis intersticial, particularmente en los riñones. La inhibición o deficiencia de PGIS, in vivo, causa una potenciación marcada de la formación de trombos blancos de plaquetas.
Varios investigadores han informado que la síntesis o el metabolismo anormal de prostaciclina puede ser un factor de riesgo para el infarto de miocardio y cerebral. La administración de PGIS in vivo puede evitar la proliferación y la migración de las células del músculo liso, pasos clave en el desarrollo de la reestenosis y la aterosclerosis.
Aunque la prostaciclina reduce el infarto cerebral en modelos animales, muchos ensayos terapéuticos de prostaciclina no han logrado una mejoría clínica significativa.
Una disminución en la producción de prostaciclina ha sido implicada en la patogénesis de la hipertensión pulmonar severa pero no en la hipertensión esencial humana. Sin embargo, en la hipertensión inducida por el embarazo, se ha informado que una disminución en la prostaciclina precede a la manifestación clínica.
Los ratones deficientes en el receptor de IP se han estudiado en varios escenarios de enfermedad. Descubrieron que los ratones inactivados del receptor de IP exhiben una tendencia trombótica aumentada pero tienen una reducción en la inflamación inflamatoria y respuestas al dolor y no son susceptibles a la hipertensión.
La lesión de la arteria carótida conduce a la obstrucción en los ratones que carecen del receptor de IP, y esta respuesta fue abolida en ratones que carecen de TXA2. En los ratones IP nulos, la producción de TXA2 por las plaquetas y los componentes de la pared del vaso lesionada se incrementó.
Los ratones hembras que también carecen del receptor IP ya no son ateroprotectores cuando se reintroduce el estrógeno. El estrógeno, cuando se une al receptor de estrógeno alfa, regula positivamente la prostaciclina a través de la activación de COX-2.
Las acciones opuestas de prostaciclina y TXA2 sobre las plaquetas y la pared del vaso y sus niveles de concentración en el sitio de la lesión se consideran críticos para la formación de trombos y en diversas enfermedades vasculares oclusivas, incluida la enfermedad coronaria.
Durante la isquemia/reperfusión cardíaca, la síntesis de PGI2 y TXA2 se incrementa significativamente. Se ha informado que PGI2 y sus análogos atenúan la lesión de isquemia/reperfusión cardíaca cuando se administran exógenamente en modelos animales, posiblemente debido a su efecto inhibidor sobre plaquetas y neutrófilos.
Los estudios clínicos sugieren que la pérdida del receptor de IP puede contribuir a la aterogénesis en pacientes con lesión crónica de la médula espinal.
Durante la angina de pecho espontánea, la aterosclerosis severa y el infarto agudo de miocardio, se ha informado que la capacidad de unión de la prostaciclina y el número de receptores IP disminuyen, pero no en otros pacientes con arteriopatía coronaria comprobada angiográficamente y angina estable.
Se ha demostrado que en el infarto de miocardio y la angina inestable, la biosíntesis de la prostaciclina aumenta considerablemente, lo que podría conducir a cambios del receptor inducidos por agonistas, como la desensibilización de los sitios de unión de PGI2.
La corta vida media de Prostacyclin ha llevado al desarrollo y la aplicación experimental de varios miméticos de prostaciclina. Los más comúnmente utilizados son cicaprost, iloprost y carbaciclina, que son todos análogos de PGI2.
El Cicaprost suele ser el análogo de elección ya que el iloprost es menos selectivo y actúa parcialmente como un agonista de los receptores de prostaglandina E1.
La administración de miméticos de prostaciclina, como epoprostenol, en el contexto clínico se ha utilizado para limitar la agregación plaquetaria, pero un inconveniente importante es la profunda dilatación vascular que inducen.
En la hipertensión arterial pulmonar (HAP), el tratamiento con análogos de prostaciclina, como epoprostenol, treprostinil, iloprost y beraprost, sigue desempeñando un papel importante a pesar de las complicaciones inducidas por sus vidas medias generalmente cortas y sistemas de administración de fármacos complicados.
Más recientemente, se demostró que el epoprostenol no tiene efecto en pacientes con embolia pulmonar.
Se ha demostrado que este mismo medicamento induce dolores de cabeza en pacientes sanos y los episodios similares a la migraña sufren a causa de la sensibilización de aferentes sensoriales alrededor de las arterias extracraneales.
Sin embargo, se ha demostrado que el epoprostenol aumenta la supervivencia de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar y mejora la función pulmonar, incluso durante el trasplante torácico.
Para mejorar los efectos del beraprost en la hipertensión arterial pulmonar, este medicamento se ha usado en conjunción con otros medicamentos, como un bloqueador de angiotensina, o se ha reformulado para que dure más tiempo para mejorar la presión pulmonar y la calidad de vida.
El Iloprost también se está estudiando por su eficacia en la hipertensión arterial pulmonar, incluso durante los trasplantes de corazón, y muestra, sola o en coyuntura con otros fármacos, la efectividad en la mejora de la presión arterial pulmonar y la hemodinámica.
El treprostinil se ha estudiado extensamente más recientemente, particularmente como un reemplazo del epoprostenol porque es más duradero. Todos los estudios informan una mejoría de la vasodilatación pulmonar, la capacidad de ejercicio, la hemodinámica y la supervivencia.
El Iloprost se ha utilizado para el tratamiento de la esclerosis sistémica, una enfermedad del tejido conectivo en la cual el sistema inmune ataca los tejidos del cuerpo, lo que lleva a la acumulación de colágeno en estos tejidos.
Los estudios han analizado sus efectos sobre el estrés oxidativo que se produce debido a eventos frecuentes de isquemia/reperfusión durante la patogénesis de esta enfermedad, pero no ha habido acuerdo si este fármaco tiene un papel.
Sin embargo, iloprost ha demostrado ser eficaz en la prevención de la hipertensión pulmonar en pacientes con esclerosis sistémica.
Se han estudiado dos análogos de la prostaciclina para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica (arterioesclerosis obliterante): iloprost y beraprost.
El Iloprost ha demostrado ser eficaz para reducir la inflamación y el estrés oxidativo en coyuntura con el tratamiento con aspirina; solo, no ha sido efectivo para tratar la enfermedad.
El Beraprost ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad de la arteria periférica reduciendo la anemia renal, disminuyendo los niveles de endotelina-1 y mejorando la calidad de vida.
Los análogos de prostaciclina también se están probando en enfermedades renales. Las personas con insuficiencia renal aguda que requieren una hemodiafiltración venovenosa continua tienen un mayor riesgo de trombosis.
Los tratamientos para prevenir esto causan un aumento en el sangrado. Se demostró que un análogo de prostaciclina reduce la agregación plaquetaria inducida por difosfato de adenosina y colágeno en estos pacientes.
En otro estudio, los pacientes con insuficiencia renal sometidos a intervención coronaria recibieron iloprost profilácticamente protegidos contra la nefropatía inducida por contraste. Finalmente, las personas en diálisis peritoneal crónica experimentan lesión endotelial y trombosis.
Los pacientes tratados con beraprost tuvieron una reducción tanto en el dímero D como en los marcadores del factor de von Willebrand, indicativos de trombosis y daño endotelial, respectivamente.
La aspirina (ácido acetilsalicílico) tiene un efecto antitrombótico basado en su acción preferencial sobre el bloqueo de la COX en las plaquetas y el endotelio al acetilar el centro activo de la COX.
También se ha informado que la aspirina aumenta la producción de NO en los neutrófilos y en la pared arterial. Hay dos ciclooxigenasas diferentes, COX-1 y COX-2.
La COX-1 está involucrada en la síntesis de TXA2 en las plaquetas mientras que la COX-2 está involucrada en la síntesis de prostaciclina en las células endoteliales.
La aspirina a bajas dosis acetila COX-1 en plaquetas y, por lo tanto, bloquea irreversiblemente la síntesis de TXA2 durante su vida en la circulación. En las mismas dosis bajas, la aspirina tiene poco efecto sobre la síntesis de PGI2.
Por lo tanto, el efecto general de la dosis baja de aspirina es un riesgo reducido de trombosis. La inhibición combinada de ambas isoformas de COX, pero no la inhibición selectiva de COX-2, atenúa la aterogénesis en ratones.
