Rapaflo: Usos, Composición, Administración, Interacciones, Precauciones y Efectos Secundarios

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Actúa como un antagonista de los receptores adrenérgicos α1 con una alta uroselectividad (selectividad para la próstata).

La silodosina (nombres comerciales Rapaflo (EE. UU.), Silodyx (Europa y Sudáfrica), Rapilif (India), Silodal (India), Sildoo (India) Urief (Japón), Thrupas (Corea del Sur), Urorec (Rusia) es un medicamento para el tratamiento sintomático de la hiperplasia prostática benigna.

Los síntomas asociados con la hiperplasia prostática benigna (HPB) del tracto urinario inferior (LUTS, por sus siglas en inglés) son muy prevalentes en hombres mayores.

La terapia médica es el tratamiento de primera línea para los síntomas del tracto urinario inferior debido a la hiperplasia prostática benigna.

Los bloqueadores de receptores alfa-adrenérgicos siguen siendo uno de los pilares en el tratamiento de los síntomas del tracto urinario inferior masculino y la hiperplasia prostática benigna clínica.

Muestran un inicio temprano de eficacia con respecto a los síntomas y la mejora de la tasa de flujo, y esto se demuestra claramente en los ensayos controlados con placebo con extensiones de hasta cinco años.

Se ha demostrado que estos agentes previenen la progresión sintomática de la enfermedad.

¿Como es la composición del medicamento?

Rapaflo es el nombre comercial de la silodosina, un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfa-1. El nombre químico de Rapaflo es:

  • 1- (3-hidroxipropil) -5 – [(2R) -2 – ({2- [2- (2,2,2trifluoroetoxi) fenoxi] etil} amino) propil] -2,3- dihidro-1H-indol-7-carboxamida.

La fórmula molecular es:

  • C25H32F3N3O4 con un peso molecular de 495.53.

La silodosina es un polvo blanco a amarillo pálido que se derrite a aproximadamente 105 a 109 ° C. Es muy soluble en ácido acético, libremente soluble en alcohol y muy ligeramente soluble en agua.

Cada cápsula de Rapaflo para administración oral contiene 8 mg, 4 mg de silodosina y los siguientes ingredientes inactivos: D-manitol, estearato de magnesio, almidón pregelatinizado y laurilsulfato de sodio.

Las cápsulas de gelatina dura contienen gelatina y dióxido de titanio. Las cápsulas están impresas con tinta comestible que contiene óxido de hierro amarillo.

Dosificación y administración

La dosis recomendada es de 8 mg por vía oral una vez al día con una comida.

Los pacientes que tienen dificultad para tragar píldoras y cápsulas pueden abrir con cuidado la cápsula Rapaflo y espolvorear el polvo dentro de una cucharada de salsa de manzana.

La salsa de manzana se debe tragar de inmediato (dentro de los 5 minutos) sin masticarla y se debe seguir con un vaso de agua fría de 8 onzas para asegurar la completa ingestión del polvo.

Cualquier mezcla de polvo/compota de manzana debe usarse inmediatamente (dentro de 5 minutos) y no debe almacenarse para uso futuro.

Insuficiencia renal

El Rapaflo está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (CCr <30 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (CCr 30-50 ml/min), la dosis debe reducirse a 4 mg una vez al día con una comida. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CCr 50-80 ml/min).

Deterioro hepático

El Rapaflo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh ≥ 10) y, por lo tanto, está contraindicado en estos pacientes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Historia

El Rapaflo (silodosina) recibió su primera aprobación de comercialización en Japón en mayo de 2006 con el nombre comercial Urief, que se comercializa conjuntamente por Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. y Daiichi Sankyo Pharmaceutical Co., Ltd.

Kissei otorgó la licencia de los derechos del Rapaflo de EE. UU., Canadá y México a Watson Pharmaceuticals, Inc. en 2004.

El Rapaflo aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) el 9 de octubre de 2008. Rapaflo se comercializa con los nombres comerciales Rapaflo en los EE. UU. Y Silodyx en Europa.

Farmacología

Dado que el Rapaflo tiene una alta afinidad por el receptor adrenérgico α1A, prácticamente no causa hipotensión ortostática (a diferencia de otros bloqueadores α1).

Por otro lado, la alta selectividad parece ser la causa del efecto secundario típico de Rapaflo de la pérdida de emisión seminal.

Como los antagonistas de los receptores adrenérgicos α1A se están investigando como un medio para el control de la natalidad masculino debido a su capacidad para inhibir la eyaculación pero no al orgasmo, se realizó un ensayo con 15 voluntarios masculinos.

Si bien el Rapaflo fue completamente eficaz para prevenir la liberación de semen en todos los sujetos, 12 de los 15 pacientes reportaron una leve molestia en el orgasmo.

Los hombres también informaron el efecto secundario psicosexual de estar fuertemente insatisfechos por su falta de eyaculación.

Farmacocinética

El fármaco Rapaflo se absorbe desde el intestino y sus parámetros farmacocinéticos, es decir, la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) aumentan linealmente con la dosis.

La biodisponibilidad de Rapaflo es casi del 32%, con un volumen de distribución de 49,5 L, y el Rapaflo está unido al 97% de las proteínas plasmáticas.

El tiempo hasta la concentración máxima de Rapaflo se produce aproximadamente 2,6 horas después de la ingesta del medicamento.

Se ha demostrado que los alimentos están implicados en la vía farmacocinética del Rapaflo . Por lo tanto, el área bajo la curva y la concentración máxima disminuyen en un 4% a 49% y en un 18% a 43%, respectivamente, con una comida moderada en calorías/grasas.

Además, la ingesta de alimentos retrasa el tiempo hasta la concentración máxima en aproximadamente una hora.

Por lo tanto, la Administración de Alimentos y Medicamentos recomienda la ingesta de Rapaflo con las comidas, idealmente en la mañana para evitar los posibles efectos secundarios asociados con las altas concentraciones de medicamentos en plasma.

El Rapaflo experimenta un metabolismo extenso que involucra glucuronidación, alcohol aldehído deshidrogenasa y vías oxidativas que involucran al citocromo P450 (CYP, por sus siglas en inglés) 3A4.

Se ha encontrado que este conjugado glucurónido tiene una vida media de aproximadamente 24 horas en comparación con 13,3 horas para el Rapaflo y un área bajo la curva tres o cuatro veces mayor que para el compuesto original.

Por lo tanto, el Rapaflo y su metabolito activo tienen una vida media prolongada que hace posible la administración una vez al día. El Rapaflo se excreta en la orina (33.5%) y en las heces (54.9%).

Debido a que la prevalencia de hiperplasia prostática benigna aumenta considerablemente con la edad, la farmacocinética del Rapaflo se ha estudiado en hombres de edad avanzada (edad media de 69 años) en comparación con hombres jóvenes (edad media de 24 años).

Ambas poblaciones tenían función renal dentro de los límites normalmente aceptados para la edad.

El área bajo la curva y la semivida de eliminación de Rapaflo en pacientes de edad avanzada fueron aproximadamente un 15% y aproximadamente un 20% más altas, respectivamente, que los valores en sujetos más jóvenes.

Además, no se observó diferencia en la concentración máxima de Rapaflo entre los dos grupos, lo que demuestra que el perfil farmacocinético de Rapaflo no cambia en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.

Por lo tanto, la dosis estándar de Rapaflo de 8 mg una vez al día se puede usar en pacientes ancianos sin ninguna titulación.

Estudios de las dosis del medicamento

Se realizó un estudio en seis pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30–50 ml/min) y siete pacientes con función renal normal.

Los resultados mostraron que el área bajo la curva, la concentración máxima y la vida media de eliminación del Rapaflo fueron 3.2, 3.1 y 2.0 veces mayores en pacientes con insuficiencia renal moderada que en los controles.

Por lo tanto, se requiere una dosis inicial de una cápsula de 4 mg al día en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min y se necesita un aumento de la dosis después de una semana.

Cuando el aclaramiento de creatinina es> 50 ml/min, no es necesario realizar ningún ajuste.

Con respecto a la insuficiencia hepática, un estudio que comparó nueve pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7–9) y nueve sujetos con función hepática normal no mostró diferencias en el perfil farmacocinético del Rapaflo.

Las recomendaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos son que no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación de Child-Pugh 5-9) y que el Rapaflo está contraindicada en la insuficiencia grave (puntuación de Child-Pugh> 10).

Interacciones farmacológicas

Inhibidores moderados y fuertes de CYP3A4

Debido a que el Rapaflo se metaboliza a través de la vía del CYP3A4, está contraindicada en pacientes que toman inhibidores potentes del CYP3A4, como claritromicina, itraconazol, ketoconazol y ritonavir.

Estos medicamentos aumentan la concentración sérica de Rapaflo y el riesgo potencial de efectos secundarios al disminuir o inhibir el metabolismo del Rapaflo o pueden hacer que aumenten las concentraciones plasmáticas de Rapaflo.

Se ha demostrado que 8 mg de Rapaflo coadministrados con 400 mg de ketoconazol aumentan la concentración máxima y el área bajo la curva de Rapaflo en 3.8 y 3.2 veces, respectivamente.

El Rapaflo puede administrarse conjuntamente con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5.

Tenga precaución y controle a los pacientes para detectar eventos adversos al administrar Rapaflo con inhibidores moderados de CYP3A4.

De hecho, un estudio cruzado abierto, controlado con placebo, mostró reducciones mínimas en la presión arterial sistólica y/o diastólica después de la administración conjunta de Rapaflo con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafil 100 mg o tadalafil 20 mg).

Con respecto a la interacción con agentes antihipertensivos, todavía no hay estudios que hayan evaluado este problema con rigor.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que aproximadamente un tercio de los pacientes inscritos en los estudios de EE. UU. tomaban agentes antihipertensivos.

El análisis de los resultados mostró que los pacientes que tomaron agentes antihipertensivos y Rapaflo juntos tuvieron más episodios de mareos que los pacientes normotensos que tomaron Rapaflo solo, así como una mayor frecuencia de hipotensión ortostática.

Por lo tanto, se debe realizar un uso cuidadoso y un monitoreo atento, y es obligatorio realizar más estudios clínicos.

Inhibidores de la P-glicoproteína fuerte (P-gp)

Los estudios in vitro indicaron que Rapaflo es un sustrato de P-gp. El ketoconazol, un inhibidor del CYP3A4 que también inhibe la P-gp, causó un aumento significativo en la exposición al Rapaflo.

La inhibición de la P-gp puede llevar a un aumento de la concentración de silodosina. Por lo tanto, Rapaflo no se recomienda en pacientes que toman inhibidores fuertes de la gpP, como la ciclosporina.

Bloqueadores alfa

No se han determinado las interacciones farmacodinámicas entre el Rapaflo y otros bloqueadores alfa. Sin embargo, pueden esperarse interacciones y Rapaflo no debe usarse en combinación con otros bloqueadores alfa.

Digoxina

El efecto de la administración conjunta de Rapaflo y digoxina 0.25 mg/día durante 7 días se evaluó en un ensayo clínico en 16 hombres sanos, de 18 a 45 años.

La administración concomitante de Rapaflo y digoxina no alteró significativamente la farmacocinética en estado estacionario de digoxina.

Inhibidores de la PDE5

La coadministración de Rapaflo con una dosis única de 100 mg de sildenafilo o 20 mg de tadalafilo se evaluó en un estudio clínico controlado con placebo que incluyó 24 sujetos varones sanos, de 45 a 78 años de edad.

Los signos vitales ortostáticos se controlaron en el período de 12 horas después de la administración concomitante. Durante este período, el número total de resultados de pruebas ortostáticas positivas fue mayor en el grupo que recibió Rapaflo más un inhibidor de la PDE5 en comparación con Rapaflo solo.

No se informaron eventos de ortostasis o mareos sintomáticos en sujetos que recibieron Rapaflo con un inhibidor de la PDE5.

Otro tratamiento farmacológico concomitante

Antihipertensivos

Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes en estudios clínicos utilizaron medicamentos antihipertensivos concomitantes con Rapaflo.

La incidencia de mareos e hipotensión ortostática en estos pacientes fue mayor que en la población general de Rapaflo (4.6% versus 3.8% y 3.4% versus 3.2%, respectivamente).

Interacciones alimentarias

El efecto de una comida moderada en grasas y calorías en la farmacocinética de la Rapaflo fue variable y disminuyó la concentración plasmática máxima de Rapaflo (Cmax) en aproximadamente 18 a 43% y la exposición (AUC) en 4 a 49% en tres estudios diferentes.

Los ensayos clínicos de seguridad y eficacia para Rapaflo siempre se realizaron en presencia de ingesta de alimentos.

Precauciones

Efectos ortostáticos

Se puede desarrollar hipotensión postural, con o sin síntomas (por ejemplo, mareos) al comenzar el tratamiento con Rapaflo.

Al igual que con otros bloqueadores alfa, existe un potencial para el síncope.

Insuficiencia renal

En un estudio de farmacología clínica, las concentraciones plasmáticas (AUC y Cmax) de Rapaflo fueron aproximadamente tres veces más altas en sujetos con insuficiencia renal moderada en comparación con sujetos con función renal normal, mientras que la vida media de Rapaflo se duplicó.

Interacciones farmacocinéticas farmacológicas

En un estudio de interacción farmacológica, la administración conjunta de una dosis única de 8 mg de Rapaflo con 400 mg de ketoconazol, un inhibidor fuerte del CYP3A4, causó un aumento de 3.8 veces en las concentraciones máximas de Rapaflo en plasma y un aumento de 3.2 veces en la exposición a Rapaflo (es decir, área bajo la curva).

Interacciones farmacodinámicas farmacológicas

No se han determinado las interacciones farmacodinámicas entre el Rapaflo y otros bloqueadores alfa.

No se ha realizado un estudio de interacción farmacodinámica específica entre Rapaflo y agentes antihipertensivos.

También se recomienda precaución cuando los agentes bloqueadores alfa adrenérgicos, incluido Rapaflo, se administran conjuntamente con inhibidores de la PDE5.

El uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede causar hipotensión sintomática.

Síndrome de Iris Floppy Intraoperatorio

Se ha observado el síndrome de iris flácido intraoperatorio durante la cirugía de cataratas en algunos pacientes con bloqueadores alfa-1 o tratados previamente con bloqueadores alfa-1.

Se debe informar a los pacientes que planean la cirugía de cataratas que informen a su oftalmólogo que están tomando Rapaflo.

Interacciones de prueba de laboratorio

No se observan interacciones en las pruebas de laboratorio durante las evaluaciones clínicas. El tratamiento con Rapaflo durante hasta 52 semanas no tuvo un efecto significativo sobre el antígeno prostático específico (APE).

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratas, se administraron dosis de hasta 150 mg/kg/día.

Aproximadamente 8 veces la exposición de la dosis máxima recomendada en humanos (MRHE, por sus siglas en inglés) basada en el área bajo la curva de Rapaflo, un aumento en el folicular tiroideo la incidencia de tumores celulares se observó en ratas macho que recibieron dosis de 150 mg/kg/día.

El Rapaflo indujo la estimulación de la secreción de la hormona estimulante de la tiroides (HST) en la rata macho como resultado del aumento del metabolismo y la disminución de los niveles circulantes de tiroxina (T4).

El Rapaflo no alteró los niveles de hormona estimulante de la tiroides ni los niveles de tiroxina en los ensayos clínicos y no se observaron efectos basados ​​en los exámenes de tiroides.

En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratones, se administraron dosis de hasta 100 mg/kg/día en machos.

Aproximadamente nueve veces el dosis máxima recomendada en humanos basado en el AUC de Rapaflo y 400 mg/kg/día en hembras (aproximadamente 72 veces la dosis máxima recomendada en humanos basado en el AUC), no hubo hallazgos tumorales significativos en ratones machos.

Las hembras tratadas durante 2 años con dosis de 150 mg/kg/día (aproximadamente 29 veces la dosis máxima recomendada en humanos basado en el AUC) o más tuvieron aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de adenoacantomas y adenocarcinomas de la glándula mamaria.

El aumento de la incidencia de neoplasias de la glándula mamaria en ratones hembra se consideró secundario a la hiperprolactinemia inducida por Rapaflo medida en los ratones tratados.

No se observaron niveles elevados de prolactina en los ensayos clínicos.

Las ratas y los ratones no producen silodosina glucuronidada, que está presente en el suero humano a aproximadamente cuatro veces el nivel de silodosina circulante y que tiene una actividad farmacológica similar a la Rapaflo.

El Silodosin no produjo evidencia de potencial mutagénico o genotóxico en el ensayo de Ames in vitro, el ensayo de linfoma de ratón, el ensayo de síntesis de ADN no programado y el ensayo de micronúcleo de ratón in vivo.

Se obtuvo una respuesta débilmente positiva en dos pruebas in vitro de pulmón de hámster chino (CHL, por sus siglas en inglés) para ensayos de aberración cromosómica a concentraciones altas y citotóxicas.

El tratamiento de ratas macho con Rapaflo durante 15 días dio como resultado una disminución de la fertilidad a la dosis alta.

Efectos indeseables

A pesar de su alta uroselectividad, Rapaflo se asocia con efectos secundarios.

En los estudios japoneses y estadounidenses, la reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la eyaculación retrógrada.

La eyaculación retrógrada es el resultado de la relajación del músculo liso en la próstata, la uretra, el cuello de la vejiga y el conducto deferente.

La α1A-AR se expresa principalmente en el cuello vesical, el conducto deferente y las vesículas seminales. Además, un estudio farmacológico mostró que el subtipo α1A-AR media la contracción del conducto deferente humano.

De este modo, esta reacción adversa se explica por la alta selectividad de Rapaflo del subtipo α1A-AR.

Los otros eventos adversos comúnmente asociados con Rapaflo fueron infección del tracto respiratorio superior, sed, heces blandas, incontinencia urinaria, diarrea, mareos e hipotensión ortostática.

El estudio de extensión de etiqueta abierta realizado por Marks et al permitió la evaluación de la seguridad a largo plazo de Rapaflo. La eyaculación retrógrada se produjo con más frecuencia en pacientes con tratamiento de novo que en pacientes que continuaban con el tratamiento.

La hipotensión ortostática ocurrió en el mismo rango. Más pacientes que recibieron tratamiento de novo interrumpieron el estudio debido a la eyaculación retrógrada que aquellos que continuaron el tratamiento.

Durante este estudio de extensión, no se encontraron trastornos cardíacos ni prolongación del intervalo QT corregido con el uso a largo plazo de Rapaflo.

El síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS, por sus siglas en inglés) es una complicación de la cirugía de cataratas observada en pacientes que han sido tratados previamente con bloqueadores α1, principalmente tamsulosina.

Las manifestaciones clínicas del síndrome del iris flácido intraoperatorio son la constricción de la pupila, el aleteo y la ondulación del estroma del iris, con una propensión al prolapso del iris durante la cirugía de cataratas.

Se realizó un estudio prospectivo en 1968 pacientes japoneses que recibieron varios bloqueadores α1, incluido Rapaflo, antes de la cirugía de cataratas.

La incidencia global del síndrome de iris flácido intraoperatorio fue del 1,1% y, curiosamente, no se produjo ningún síndrome de iris flácido intraoperatorio en pacientes que recibieron Rapaflo.

Sin embargo, se informó un caso de síndrome de iris flácido intraoperatorio en un estudio abierto de nueve meses de tolerabilidad de Rapaflo.

Sin embargo, los pacientes deben informar a su oftalmólogo sobre el uso de Rapaflo, y se recomienda suspender el medicamento antes de realizar la cirugía de cataratas.

Conclusión

Los alfabloqueantes siguen siendo el tratamiento de primera línea para los síntomas del tracto urinario inferior en la hiperplasia prostática benigna.

El Rapaflo, un nuevo bloqueador de α1A, ha sido aprobado por la administración de medicamentos y alimentos desde octubre de 2008 en una dosis recomendada de 8 mg por vía oral una vez al día.

Los estudios clínicos han demostrado que este α1A-AR selectivo es muy atractivo y más eficaz que el placebo para los síntomas de evacuación y almacenamiento en los síntomas del tracto urinario inferior que surgen de la hiperplasia benigna de próstata.

El Rapaflo tiene una eficacia temprana excelente, y es al menos tan efectiva como para otros bloqueadores α1.

El Rapaflo se distingue por un fuerte efecto no solo en los síntomas, sino también en la obstrucción según lo medido por los estudios de flujo de presión, un hallazgo quizás explicado por su fuerte selectividad para α1A-AR.

En la actualidad, aún se desconoce si la combinación del Rapaflo con inhibidores de la 5α-reductasa es mejor que cualquiera de los dos tratamientos por separado para reducir la progresión de la enfermedad.

Aunque el Rapaflo es muy atractiva, se necesita un estudio a largo plazo que compare este medicamento con otros bloqueadores α1, especialmente la tamsulosina, para ayudar a los médicos a escribir la receta correcta para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y los síntomas del tracto urinario inferior en los hombres.