Los inmunomoduladores pueden mejorar la respuesta inmune en algunos casos, pero también pueden disminuirla en otros casos.
Durante años, los inmunólogos intentaron idear inmunomoduladores que podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades en las que existen defectos en la inmunidad, como en casos de infecciones crónicas y recurrentes, cáncer o enfermedades autoinmunes.
El término inmunoestimulante (IS, por sus siglas en inglés), se refiere a un compuesto que produce un estado de inmunidad no específica que contribuye al aumento de la resistencia a una infección o malignidad.
Por otro lado, los inmunosupresores interfieren de forma no específica con la respuesta inmune, que en algunos casos puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones y el cáncer.
Sin embargo, como señalan Bomford (1989) y Hadden (1993), a menudo es difícil trazar una línea clara entre los inmunomoduladores y los inmunosupresores.
El Ribovac es un inmunoestimulante. Los inmunoestimulantes, también conocidos como inmunoestimuladores, son sustancias (medicamentos y nutrientes) que estimulan el sistema inmunológico al inducir la activación o aumentar la actividad de cualquiera de sus componentes.
Un ejemplo notable es el factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos.
El Ribovac está indicado para la prevención de afecciones bacterianas del sistema respiratorio y esfera ORL pulmonar en niños y adultos: amigdalitis, faringitis, laringitis, sinusitis, otitis, traqueítis, bronquitis y sobreinfecciones respiratorias recurrentes.
La inmunomodulación promete ser una modalidad profiláctica y terapéutica eficaz para las infecciones respiratorias crónicas y recurrentes. A diferencia de las vacunas, el término inmunoestimulante se refiere a un compuesto que produce un estado de inmunidad no específica.
La mayoría de los inmunoestimulantes son formulaciones orales de lisados bacterianos que se han utilizado en la práctica clínica durante décadas. Uno de los principales obstáculos en el desarrollo de inmunoestimulantes es la escasa comprensión del mecanismo de acción.
Excepto por algunos compuestos, el mecanismo de acción de los productos bacterianos no se conoce bien. Algunos parecen actuar a través de la activación de células monocíticas y macrófagos y el aumento de la proliferación policlonal de las células B.
En general, el uso de inmunoestimulantes produce resultados clínicos beneficiosos, pero la calidad de algunos ensayos clínicos para la prevención de infecciones agudas del tracto respiratorio (IET, por sus siglas en inglés) debe mejorarse.
En la población pediátrica, el uso de inmunoestimulantes para la prevención de infecciones agudas del tracto respiratorio debe limitarse a los niños con alta susceptibilidad a las infecciones agudas del tracto respiratorio o niños sobreexpuestos
Mientras que en adultos debe estar indicado para pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) en alto riesgo de exacerbación.
Diferencias entre una vacuna y un inmunoestimulante como el Ribovac
La principal diferencia entre un inmunoestimulante y una vacuna es que se supone que esta última produce una respuesta inmune protectora contra un microorganismo específico, que se incluye en la formulación como un organismo completo o una subunidad del mismo.
Muchos inmunoestimulantes se desarrollaron en la era preantibiótica como una opción para tratar y prevenir enfermedades infecciosas.
Durante la primera parte del siglo XX, el desarrollo de inmunoestimulantes se ha desarrollado en paralelo con el de las vacunas, es decir, su uso empírico precedió a la comprensión del mecanismo de acción.
La mayoría de los inmunoestimulantes registrados que se emplean en la actualidad para la prevención de infecciones agudas del tracto respiratorio (ARTI, por sus siglas en inglés) son productos derivados de bacterias.
Historia de los inmunoestimulantes
Aunque las infecciones del tracto respiratorio superior e inferior suelen ser leves y autolimitadas, a veces pueden complicarse con sinusitis, otitis media e infecciones broncopulmonares (PA, por sus siglas en inglés).
Además, estas infecciones pueden ser recurrentes o crónicas y pueden desencadenar dificultades terapéuticas.
Debido a su frecuencia, las infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior e inferior en niños y adultos constituyen un importante problema de salud mundial.
En los países desarrollados, por ejemplo, hasta el 25% de los niños menores de 1 año, y de los niños de 1 a 4 años de edad, están sujetos a estas infecciones recurrentes.
En adultos, las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica provocada por una infección respiratoria también son muy frecuentes.
Además, estas infecciones recurrentes no solo son responsables de una morbilidad y mortalidad significativas, sino que también son causas frecuentes de ausentismo escolar o laboral, así como importantes contribuyentes a la carga socioeconómica de la enfermedad.
Aunque los agentes etiológicos responsables de estas infecciones no siempre son fácilmente identificables, los agentes bacterianos y, con mayor frecuencia, los virus son las causas más frecuentes.
Las bacterias más frecuentemente involucradas en estas infecciones son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infiuenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae y Streptococcus pyogenes grupo A.
Los agentes etiológicos virales más frecuentes incluyen el virus respiratorio sincitico, adenovirus y parainfluenza y virus de la influenza.
Aunque la mayoría de los episodios infecciosos se manejan con cursos repetidos de antibacterianos, su uso no es efectivo con infecciones virales.
Incluso en el caso de las infecciones bacterianas, su eficacia a corto plazo no es curativa, no evita las recurrencias y, a menudo, conduce al desarrollo de cepas de bacterias resistentes a los antibacterianos.
Por lo tanto, la alta prevalencia de estas enfermedades, su carga socioeconómica en continuo aumento y el problema mundial emergente de resistencia antibacteriana justifican un enfoque preventivo.
Aunque los fármacos inmunoestimulantes se han utilizado en la prevención de infecciones del tracto respiratorio en el pasado, los resultados de ensayos clínicos recientes han sido sumamente alentadores.
Para la prevención de exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y de infecciones recurrentes en oído-nariz-garganta, en adultos, así como infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior en niños en guarderías.
En conjunto, estos estudios han proporcionado un renovado interés en el uso clínico de estos agentes. Si bien no eliminan las infecciones agudas, brindan inmunoprotección, lo que reduce la frecuencia y la gravedad de dichas infecciones.
El Ribovac es un medicamento (inmunoestimulante) con actividades tanto en el sistema inmunitario innato como en el adquirido.
Está aprobado en 60 países (incluidos varios países europeos) para la prevención de infecciones recurrentes de oído-nariz-garganta y bronquios en niños y adultos.
El producto está compuesto de fracciones ribosómicas de K. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pio-genes grupo A, H. infiuenzae y de una fracción de membrana de X. pneumoniae.
Las propiedades inmunogénicas de los ribosomas se describieron por primera vez para M ycobacteriff en los ribosomas de la tuberculosis y se confirmaron posteriormente.
Se ha demostrado que el inmunoestimulante Ribovac induce en los seres humanos la producción de anticuerpos humorales y secretores específicos contra las cuatro cepas bacterianas incluidas en el compuesto.
Se ha demostrado que la administración oral del Ribovac estimula el sistema inmunitario de la mucosa.
Además, se han demostrado propiedades inmunoestimulantes no específicas de la fracción de membrana de K. pneumoniae de acuerdo con las siguientes respuestas inmunitarias:
Estimulación policlonal de linfocitos B y linfocitos T, activación de células polimorfonucleares y macrófagos a través de fagocitosis, La producción de citocinas y la estimulación de células asesinas naturales.
Por lo tanto, como resultado de esta composición original, el Ribovac presenta un mecanismo de acción dual que permite una eficacia preventiva contra infecciones virales y bacterianas.
En conjunto, estos hallazgos inmunológicos brindan un apoyo adicional para las bases inmunoestimulantes de la acción del medicamento y son consistentes con su eficacia en la prevención de recurrencias de infecciones o sobreinfecciones del tracto respiratorio, demostradas en los ensayos clínicos.
Cómo funcionan los inmunoestimulantes
Muchos inmunoestimulantes activan la inmunidad innata y promueven la liberación de mediadores inmunitarios endógenos (por ejemplo, citoquinas) como ayuda en el tratamiento de enfermedades de inmunodeficiencia, infecciones crónicas o cáncer.
En la década de 1890, el Dr. William Coley, cirujano del New York Memorial Hospital, utilizó Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens (vacuna de Coley) para tratar los sarcomas, carcinomas, linfomas, melanomas y mielomas en sus pacientes.
Este tratamiento se originó a partir de la observación de que los tumores retrocedieron cuando ocurrieron infecciones agudas espontáneas, especialmente con fiebre alta.
Coley y otros utilizaron inicialmente bacterias vivas para inducir infección y fiebre; sin embargo, las infecciones fatales eventualmente llevaron al uso de un organismo inactivado.
Los inmunoestimulantes inducen una activación no específica del sistema inmunitario, a menos que estén asociados con antígenos.
Como por ejemplo, adyuvantes en vacunas, y pueden amplificar diferentes efectores de la respuesta inmunitaria, incluida la fagocitosis y la destrucción intracelular de organismos, la presentación de antígenos, la actividad citotóxica y antiviral.
Liberación de citoquinas, y producción de anticuerpos.
Los inmunomoduladores activan predominantemente macrófagos y células dendríticas en el hígado, bazo, piel y pulmones. La ruta de administración está diseñada para poner el medicamento en contacto con las células presentadoras de antígeno (APC, por sus siglas en inglés).
En el caballo, los macrófagos intravasculares pulmonares son probablemente importantes para el reconocimiento de antígenos extraños en circulación.
Estos macrófagos residentes grandes, maduros y permanentes de la luz capilar pulmonar fagocitosa material particulado en la circulación, incluyendo bacterias, endotoxinas, fibrina y leucocitos.
Estas células probablemente segregan mediadores inflamatorios que producen alteraciones en la resistencia vascular sistémica y la permeabilidad, son quimioatrayentes para la marginación de los neutrófilos en el sistema vascular pulmonar y producen mediadores proinflamatorios adicionales.
La respuesta inmune innata es un reconocimiento inespecífico de una respuesta subsiguiente a patógenos. Las vías de transducción de señales activan la actividad de estallido oxidativo y la producción de citoquinas y quimiocinas.
Estas respuestas inician las defensas microbianas y la inflamación.
Los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) son proteínas transmembrana de tipo I expresadas en las células responsables de este primer encuentro con un patógeno y la presentación del péptido procesado a los linfocitos:
- Macrófagos, células dendríticas y, en algunas especies, células epiteliales mucosas y células epiteliales dérmicas.
Además, ciertos tipos de receptores tipo Toll están presentes en el citosol para el reconocimiento de componentes virales o bacterianos procesados (por ejemplo, ácido ribonucleico [ARN], ácido desoxirribonucleico [ADN]).
Por lo tanto, la activación de los receptores tipo Toll se puede inducir en condiciones en las que se desea una respuesta inmune (por ejemplo, vacunación).
El bloqueo de las vías del receptor tipo Toll puede ser beneficioso para prevenir la inflamación que amenaza la vida (por ejemplo, sepsis).
Además de los receptores tipo Toll, otros receptores innatos importantes, que incluyen:
- La proteína que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD, por sus siglas en inglés), los receptores tipo RIG (RLR, por sus siglas en inglés) inducibles por ácido retinoico, la manosa y los receptores del complemento, se expresan en el citosol o superficie de las células presentadoras de antígeno.
La contribución de los receptores tipo Toll a la respuesta inmune se observó por primera vez con la infección por Aspergillus fumigatus de Drosophila. Desde entonces, se han identificado hasta 13 receptores tipo Toll, pero su expresión varía entre las especies.
Cada receptor tipo Toll reconoce un patrón molecular asociado a un patógeno diferente (PAMP); por lo tanto, juntos pueden mediar la respuesta a una amplia gama de organismos. Además, los receptores tipo Toll pueden reconocer moléculas sintéticas de bajo peso molecular.
Después del procesamiento antigénico de un inmunoestimulante, las vías de señalización intracelular para la expresión de genes proinflamatorios y citoquinas endógenas (interleuquina-1 [IL-1], IL-6, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α] e interferón alfa [IFN-α]) se activan.
Estos mediadores, al tiempo que promueven las respuestas inmunitarias deseables, ejercen efectos sistémicos adversos, como fiebre transitoria, letargo y disminución del apetito.
Los efectos tóxicos de estos productos bacterianos crudos o vivos incluyen un aumento de la permeabilidad vascular, hipotensión, edema pulmonar, diarrea, reacciones de hipersensibilidad con reacción infiltrativa/de células granulomatosas, producción de autoanticuerpos y colapso.
El uso de inmunoestimulantes en medicina equina se promueve para la terapia preventiva o complementaria de enfermedades respiratorias y otras enfermedades infecciosas:
- Inmunosupresión adquirida secundaria a estrés (transporte, entrenamiento, destete), tratamiento inmunosupresor, enfermedades infiltrativas, enfermedades metabólicas o endocrinas, desnutrición o cualquier condición que haya reducido la capacidad del sistema inmunológico para luchar contra organismos oportunistas y patógenos.
Los inmunoestimulantes también se recomiendan para el tratamiento antitumoral (por ejemplo, sarcoides) en el caballo.
Estudios con el Ribovac
Se realizaron diecinueve ensayos clínicos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo entre 1983 y 1994 en Europa.
En los niños con infecciones de oído-nariz-garganta (ENT, por sus siglas en inglés), el tratamiento inmunoestimulante con Ribovac de 3 meses redujo significativamente el número medio de recidivas y redujo la duración de la infección y el requerimiento antibacteriano.
La inmunoestimulación con Ribovac fue igualmente efectiva en niños con infecciones de oído-nariz-garganta y broncopulmonares, reduciendo el número medio de recidivas en un 32 a 61% en comparación con el placebo.
En los niños con otitis media, el inmunoestimulante Ribovac redujo las recurrencias en un 10–53% y también redujo la duración de la infección, el uso de antibacterianos y el requisito de cirugía local.
Los resultados obtenidos de estudios de 6 meses de duración confirmaron o ampliaron estos resultados.
En pacientes adultos con infecciones de oído-nariz-garganta o respiratorias mixtas, el inmunoestimulante Ribovac produjo reducciones similares a las observadas en niños para infecciones recurrentes, duración de la infección y uso antibacteriano.
Mecanismo de acción del Ribovac
El sistema inmunológico es una red intrincada de células y una gran variedad de moléculas de señalización. La regulación del sistema inmunológico depende de los puntos de interacción entre las células y las sustancias solubles que definen la respuesta inmunitaria.
Uno de los principales obstáculos en el desarrollo de inmunoestimulantes es la escasa comprensión del mecanismo de acción. Ha sido particularmente difícil identificar un receptor u objetivo molecular que estaría asociado con la prevención de infecciones agudas del tracto respiratorio.
Por lo tanto, a pesar de la investigación intensiva sobre la función inmune del inmunoestimulante, todavía no sabemos cuál es el mecanismo de acción definitivo ni para el inmunoestimulante bacteriano ni para el inmunoestimulante sintético.
Forma farmacéutica y formulación
Cada vial con liofilizado contiene fracciones de Ribovac de:
- Klebsiella pneumoniae en 0.0049 mg. Streptococcus pneumoniae en 0.0042 mg. Streptococcus pyogenes grupo A en 0,0042 mg. Haemophilus influenzae en 0.0007 mg. Klebsiella pneumoniae proteoglycans en 0.0250 mg.
Cada vial con diluyente contiene:
- Solución inyectable de cloruro de sodio en 0.500 ml.
Dosis y vía de administración
Una dosis por vía subcutánea profunda. Intervalo mínimo entre 2 inyecciones: 1 semana. Un tratamiento comprende al menos 4 inyecciones. No se han reportado casos de sobredosis. Almacenar a temperatura ambiente a no más de 21ºC. Si necesita más información, pregunte a la dirección médica.
El Ribovac en sobres granulados se debe diluir el contenido de un sobre en medio vaso con agua, jugo o leche; tomar por la mañana durante 8 días continuos.
Reacciones secundarias y adversas
Para la evaluación de los efectos indeseables, se emitieron los siguientes datos de la experiencia posterior a la comercialización. Las frecuencias no se conocen (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos aislada y crisis de asma. Alteraciones de la piel y tejido conectivo: eritema, eczema, vascular púrpura y eritema nodoso.
Trastornos generales: fiebre alta (39°C) presentación aislada, inexplicable y repentina.
Precauciones
El Ribovac no tiene efectos en la carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis o en la fertilidad. En el caso poco frecuente de presentar fiebre de origen desconocido (39°C) que se desarrolle inmediatamente después del inicio del tratamiento, debe suspenderse el medicamento.
En caso de reacciones de hipersensibilidad, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. En caso de infecciones intestinales agudas, no debe administrarse el Ribovac . Si ocurre un ataque de asma, suspenda el tratamiento y no lo repita.
La seguridad del Ribovac
Niños
La revisión Cochrane sobre el uso de Ribovac para la prevención de infecciones agudas del tracto respiratorio en niños proporciona datos sobre los eventos adversos revelados durante los ensayos clínicos.
La mayoría de los ensayos informaron una baja incidencia de eventos adversos o ningún evento adverso en absoluto.
Se observó que los eventos adversos más frecuentes fueron molestias gastrointestinales como náuseas, vómitos, malestar y diarrea, y trastornos de la piel como erupción cutánea, urticaria y prurito.
Según un consenso de expertos, la incidencia de eventos adversos en los ensayos clínicos de OM-85 BV es del 3 al 4% de los niños tratados.
Los eventos adversos más frecuentes fueron molestias gastrointestinales (malestar gástrico, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómito y pérdida de apetito) y alteraciones cutáneas (erupción, eritema, prurito).
En la encuesta de farmacovigilancia de OM-85 BV, las quejas más frecuentes fueron fiebre, diarrea, erupción cutánea, urticaria, dolor abdominal, asma, prurito y rinitis. El riesgo de una enfermedad autoinmune fue pronunciado como mínimo.
Los adultos
En pacientes adultos con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, el inmunoestimulante derivado de bacterias puede causar una reacción adversa en el 3,3% de la población tratada, que incluye picazón y erupciones cutáneas. El 8% de los pacientes presentaron síntomas urinarios bajos.
La incidencia de otras quejas no fue estadísticamente diferente del grupo placebo. La revisión sistemática de OM-85 BV reveló que los eventos adversos fueron leves y similares en frecuencia a la población de control).
Los eventos adversos informados más comunes fueron dolor de cabeza y síntomas gastrointestinales.
La búsqueda en la literatura médica identificó solo dos casos de eventos adversos graves asociados con inmunoestimulantes; un caso de pemphigoid bulloso, una enfermedad autoinmune asociada con autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos hemidesmosomal BP230 y B180.
Asociada con RU41740, y un caso de otro trastorno autoinmune raro, nefritis tubulointersticial, asociada con D53.
Conclusión
El uso de inmunoestimulantes como el Ribovac no es infrecuente en algunos países de Europa y América como medio para reducir la incidencia de infecciones respiratorias agudas en niños y el número y la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en pacientes adultos.
Sin embargo, como los mecanismos de acción no se comprenden completamente y la evidencia clínica no está bien establecida, su utilidad sigue siendo controvertida.
La falta de entusiasmo, particularmente entre los médicos educados en países anglosajones, al abrazar este tipo de medicación puede haberse atribuido, al menos en parte, a las deficiencias en el conocimiento del mecanismo de inmunoestimulantes.
La calidad de los ensayos clínicos, en general, es deficiente, aunque algunos de los ensayos realizados últimamente han mejorado.
Los problemas más comunes en niños y adultos son la falta de selección de puntos finales precisos; falta de control adecuado; pobres criterios de selección; definiciones y procedimientos operativos mal definidos; pequeño tamaño de la muestra; y explicaciones ineptas para abandonos y eventos adversos.
Todas estas deficiencias en el protocolo clínico dieron como resultado un bajo poder de datos para revelar las diferencias entre los grupos de medicación y placebo.
Los ensayos en niños han demostrado que la eficacia de inmunoestimulantes como el Ribovac para prevenir ≥ 1 incidente no es confiable, pero mejora con ≥ 2 y ≥ 3 incidentes.
Se cree que el hecho de no mostrar significación en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se debe a la confianza en la medición de ≥ 1 incidente como datos de resultados dicotómicos.
Se cree que el número de exacerbaciones (media y desviación estándar) sería una mejor medida (datos escalados).
Sería conveniente explorar el riesgo relativo de ≥ 2, ≥ 3 exacerbaciones en los ensayos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Los resultados de los ensayos clínicos han demostrado que la reducción de la incidencia de infecciones respiratorias agudas en niños y la reducción de las exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica son posibilidades reales.
Sin embargo, el efecto protector del Ribovac sería notable en pacientes que experimentan una gran cantidad de infecciones respiratorias agudas en comparación con sus compañeros normales.
Por lo tanto, en la población pediátrica, el uso de Ribovac para la prevención de infecciones agudas del tracto respiratorio debe limitarse a niños con probada alta susceptibilidad a infecciones agudas del tracto respiratorio o niños sobreexpuestos.
Mientras que en adultos debe limitarse a pacientes con alto riesgo de exacerbación de Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La calidad de los ensayos con inmunoestimulantes para la prevención de infecciones respiratorias agudas debe mejorarse, así como la notificación de los resultados y los eventos adversos.
Como una cuestión de interés público, los ensayos clínicos más grandes patrocinados por las autoridades sanitarias son deseables para establecer el efecto real de cada inmunoestimulante además de Ribovac.
Otras indicaciones que deben explorarse en adultos y niños son la prevención de infecciones virales agudas del tracto respiratorio (incluidos los pacientes con asma) y la prevención de otitis recurrente.
El mecanismo de acción del Ribovac debe aclararse, particularmente el sitio de acción o el receptor involucrado, a fin de crear agonistas y antagonistas específicos para la aplicación clínica.
Por ejemplo, necesitamos identificar los ingredientes activos en extractos bacterianos y sus receptores de afinidad para crear nuevas entidades sintéticas.
Explorar otros caminos posibles es buscar diferentes agonistas y antagonistas de Toll Like Receptor o crear nuevas series de moléculas capaces de formar bases de Schiff en la superficie de las células inmunitarias como lo sugiere Rhodes (2002).
Hace algunos años, Hadden (1993) declaró que el uso de inmunoestimulantes como el Ribovac era algo así como «tratar de arreglar un televisor a golpes».
Actualmente, sabemos que este distintivo ‘golpe’ puede arreglar el televisor y estamos a punto de abrirlo con las herramientas adecuadas para descubrir qué sucedió exactamente.
