Se refiere al desplazamiento de un segmento de un cromosoma hacia un nuevo lugar en el genoma.
Las translocaciones generan nuevos cromosomas. En una translocación, un segmento de un cromosoma se transfiere a un cromosoma no homólogo o a un sitio nuevo en el mismo cromosoma.
Las translocaciones colocan genes en nuevas relaciones de vinculación y generan cromosomas sin parejas de apareamiento normales.
Cuando los científicos comparan los genomas de especies estrechamente relacionadas, pueden ver que las translocaciones han ocurrido muchas veces durante el curso de la evolución.
Sin embargo, las translocaciones que le dan al organismo una ventaja adaptativa son muy raras. Las translocaciones se asocian más a menudo con consecuencias negativas, como aneuploidía, infertilidad o cáncer.
Los científicos ahora pueden usar sondas moleculares para analizar las translocaciones, y los resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre los orígenes moleculares de diversas enfermedades, incluido el cáncer.
Historia
En 1973, Janet Rowley identificó un cromosoma aberrante como la causa de la leucemia mielógena crónica (LMC). Este descubrimiento trascendental cambió para siempre el campo de la biología del cáncer al demostrar que un defecto cromosómico podría causar cáncer.
El ahora famoso cromosoma Filadelfia consiste en una fusión recíproca de partes del cromosoma 9 y el cromosoma 22 y es un ejemplo prototípico de una translocación cromosómica causante de cáncer.
La yuxtaposición del gen ABL, que codifica una tirosina quinasa, en el cromosoma 9 y el gen BCR en el cromosoma 22, conduce a la generación de una proteína de fusión quimérica con actividad constitutiva de quinasa oncogénica.
Desde el descubrimiento del cromosoma Filadelfia, se han caracterizado miles de translocaciones cromosómicas.
Además de la generación de proteínas de fusión como en el caso de BCR-ABL, las translocaciones pueden conducir a la alteración o mala regulación de genes como se ve en el linfoma de Burkitt.
Donde los elementos potenciadores de uno de los tres loci de inmunoglobulina (IGH, IGK o IGL) se yuxtaponen al gen MYC que conduce a su activación constitutiva.
Si bien las translocaciones cromosómicas se han caracterizado particularmente bien en cánceres de la sangre como la CML, son igualmente relevantes y frecuentes en tumores sólidos y en enfermedades no cancerosas, incluidas la infertilidad y la esquizofrenia.
La formación de una translocación requiere tres pasos básicos:
- La aparición de múltiples roturas de doble cadena de ADN en cromosomas distintos.
- La asociación física de los extremos rotos.
- La unión de los cromosomas rotos de la pareja.
A pesar de la relevancia patológica indiscutible de las translocaciones, la forma en que estos pasos ocurren in vivo y en el contexto de la célula intacta ha permanecido en gran parte desconocida.
El trabajo reciente está comenzando a arrojar luz sobre dos preguntas clave: ¿qué determina qué cromosomas experimentan la translocación entre sí y qué determina dónde se rompen los cromosomas en primer lugar?
Las translocaciones generan nuevos cromosomas
Las translocaciones se detectaron por primera vez citológicamente a finales del siglo XIX y principios del siglo XX como cromosomas novedosos que aparecían prominentemente en las células tumorales.
Algunas de las descripciones más antiguas y completas de los cromosomas de células tumorales fueron proporcionadas por el gran citólogo alemán Theodor Boveri, considerado por muchos como el primer genetista del cáncer.
En base a sus observaciones de tumores, Boveri postuló que las células tumorales poseen «cromosomas estimuladores del crecimiento» que desempeñan un papel en la malignidad.
En ese momento, los marcadores citológicos no estaban disponibles para los cromosomas humanos, por lo que Boveri no fue capaz de identificar cambios cromosómicos específicos en los tumores. Hoy, sabemos que las ideas de Boveri fueron correctas.
Las translocaciones son de hecho comunes en las células cancerosas, y algunas translocaciones producen oncogenes que son responsables de la transformación maligna.
Con el desarrollo de modelos genéticos y citológicos a principios del siglo XX, la existencia de translocaciones se estableció firmemente.
Los genetistas descubrieron que los genes estaban físicamente vinculados en los cromosomas, y que la fuerza del vínculo genético podría usarse para proporcionar un mapa aproximado de cada cromosoma.
Ocasionalmente, sin embargo, los genetistas descubrieron mutaciones en las que los genes de dos cromosomas diferentes se comportaban como si estuvieran vinculados físicamente.
Además, el número de estas mutaciones podría aumentar en órdenes de magnitud cuando los organismos fueron tratados con rayos X.
El examen de los cromosomas de estos organismos proporcionó una explicación para la aparición de nuevos grupos de enlaces; específicamente, aparecieron nuevos cromosomas, y los cromosomas existentes habían sido alterados.
Además, en organismos como la Drosophila y el maíz, para los cuales se disponía de marcadores citológicos, los científicos observaron que los nuevos cromosomas contenían partes de cromosomas normales.
Por lo tanto, pudieron inferir que se habían producido interrupciones en los cromosomas normales y que los extremos rotos de los cromosomas no homólogos se habían fusionado, produciendo translocaciones.
Estas primeras observaciones proporcionaron la base para nuestra comprensión moderna de las translocaciones. Ahora apreciamos que las translocaciones requieren roturas de doble cadena (DSB) en el ADN en dos ubicaciones.
La frecuencia de estas roturas de doble cadena aumenta mucho con la radiación ionizante, que todavía se usa experimentalmente para generar translocaciones.
Las células no toleran roturas de doble cadena; estas rupturas provocan que las células se detengan en la mitosis o que sufran apoptosis.
Por lo tanto, la aparición de roturas de doble cadena activa la maquinaria de reparación del ADN celular que cataliza la unión de los extremos del cromosoma roto. Una variedad de reordenamientos puede resultar de esta unión.
Por ejemplo, la unión precisa de los extremos rotos puede regenerar un cromosoma normal. Las eliminaciones, duplicaciones e inversiones pueden ocurrir cuando unirse implica dos extremos rotos en el mismo cromosoma.
Además, las translocaciones pueden ocurrir cuando los extremos rotos de dos cromosomas no homólogos se unen. La unión final no homóloga a menudo es imprecisa, por lo que algunos nucleótidos pueden perderse por completo durante el proceso de unión.
Los cariotipos se utilizan para clasificar las translocaciones
Las translocaciones que involucran cromosomas humanos son de gran interés clínico porque se han relacionado con una serie de trastornos, incluidos el retraso mental, la infertilidad y el cáncer.
Las traslocaciones generalmente se detectan cuando un citogenético examina un cariotipo, que es una disposición ordenada de los cromosomas en metafase de un individuo.
En cariotipos estándar, los cromosomas que se han teñido con colorante Giemsa después de un tratamiento especial revelan un conjunto característico de bandas a lo largo de su longitud.
Las translocaciones se manifiestan así como un cambio en la longitud o el patrón de bandas de un brazo cromosómico. Con el tiempo, los citogenéticos han descubierto cientos, si no miles, de diferentes translocaciones humanas.
Para describir estos reordenamientos, los citogenéticos han desarrollado una nomenclatura estandarizada que permite a los investigadores enfocarse en las regiones cromosómicas que se ven afectadas por las translocaciones.
Las translocaciones no recíprocas son translocaciones unidireccionales en las que un segmento cromosómico se transfiere a un cromosoma no homólogo.
Las translocaciones recíprocas, por otro lado, implican el intercambio de segmentos de dos cromosomas no homólogos.
Si no se pierde material genético durante el intercambio, la translocación se considera una translocación equilibrada. Una translocación recíproca que se ha producido entre el cromosoma 12 y el cromosoma 17.
El primer conjunto de paréntesis identifica los dos cromosomas implicados en la translocación, y el segundo conjunto de paréntesis indica los puntos de corte en los brazos del cromosoma.
Por lo tanto, esta translocación particular implicó la región p13.1 del cromosoma 12 y la región p13 del cromosoma 17. Los cromosomas reordenados que resultan de una translocación se denominan cromosomas derivados (der).
En esta translocación particular, el cromosoma reordenado se denomina der (12) t (12; 17), porque el centrómero del cromosoma derivado se deriva del cromosoma 12.
Otra categoría más de translocaciones son las translocaciones Robertsonianas, en las cuales los largos brazos q de dos cromosomas acrocéntricos se unen en un solo centrómero.
Los brazos p cromosómicos se pierden durante las translocaciones Robertsonianas, pero debido a que los cromosomas acrocéntricos tienen brazos p muy cortos que son repetitivos, no hay consecuencias fenotípicas.
Una translocación robertsoniana entre los cromosomas 14 y 21 que ha generado el der cromosoma derivado (14; 21). Esta translocación particular es interesante porque se observa comúnmente en pacientes con la forma familiar del síndrome de Down.
El síndrome de Down familiar es mucho menos común que la forma en que los pacientes tienen 47 cromosomas debido a la presencia de una copia adicional del cromosoma 21.
Los pacientes con síndrome de Down familiar tienen 46 cromosomas, incluidas dos copias normales del cromosoma 21 y una translocación Robertsoniana con material del cromosoma 21
Los pacientes de Down familiares generalmente heredan el cromosoma de translocación de un padre no afectado, que tiene solo 45 cromosomas, incluido el cromosoma Robertsonian y una copia normal del cromosoma 21.
¿Qué determina la elección de los socios de traslado?
La génesis de una translocación cromosómica requiere que dos roturas de doble cadena entren en contacto físico para permitir la ilegítima unión de los extremos del cromosoma.
Dado que la interacción física de los loci cromosómicos implicados es un paso fundamental en la formación de translocaciones, es probable que su disposición espacial contribuya directamente a la frecuencia de translocación. La evidencia citogenética y bioquímica respalda esta noción.
Estudios citogenéticos
Numerosos estudios citogenéticos han señalado una fuerte correlación entre la proximidad espacial de los cromosomas o los genes y sus frecuencias de translocación al mostrar que los sitios del genoma proximal tienen más probabilidades de formar translocaciones que los distales.
Como ejemplo, en el linfoma de ratón, las translocaciones a menudo implican los cromosomas 12, 14 y 15, y estos cromosomas se encuentran con alta frecuencia en un grupo espacial en esplenocitos de ratón normales cuando se mapean mediante hibridación fluorescente in situ (FISH).
Del mismo modo, los cromosomas humanos 4, 13 y 18, que todos se localizan preferentemente en la periferia nuclear, con frecuencia se trasladan entre sí, pero no se translocan con cromosomas localmente localizados, con los que no están en proximidad física.
Curiosamente, la frecuencia de translocación también se correlaciona con el grado de entrecruzamiento entre los cromosomas, lo que sugiere fuertemente que la disposición local de dobles cadenas rompe las translocaciones.
El mismo tipo de correlación se aplica a los genes individuales. Por ejemplo, la proximidad espacial del gen MYC, en relación con sus posibles compañeros de translocación IGH, IGK e IGL en el linfoma de Burkitts, se correlaciona directamente con la frecuencia observada de estas translocaciones en los pacientes.
Existen muchos otros ejemplos similares.
Tanto la disposición espacial de los genomas como la ocurrencia de translocaciones son específicas del tipo de tejido y célula.
La comparación de los patrones de translocación y la organización del genoma espacial entre los tejidos respalda aún más un papel de la organización del genoma en las translocaciones.
En particular, las frecuencias de translocación específicas de tejido se correlacionan con patrones de organización específicos de tejido.
En ratones, por ejemplo, los cromosomas 12 y 15 que se traslocan con frecuencia en los linfomas son proximales en los linfocitos pero no en los hepatocitos, mientras que los cromosomas 5 y 6, que a menudo se translocan en los hepatomas, son proximales en los hepatocitos, pero no en los linfocitos.
Estas correlaciones llevaron a la propuesta de que la organización del genoma específico del tejido es un importante impulsor de las translocaciones cromosómicas.
Estudios genómicos
Si bien estos estudios proporcionan evidencia de la contribución de la organización del genoma espacial como un factor determinante del resultado de las translocaciones, su análisis correlativo y retrospectivo supone que estas regiones forman translocaciones, sin embargo, sin demostrarlo directamente.
Además, las translocaciones tumorigénicas suelen ser clonales y altamente seleccionadas, por lo que las correlaciones pueden no reflejar con precisión la contribución de la organización espacial a la frecuencia de translocación.
Varios estudios recientes superaron esta limitación al capturar el paisaje genético de translocaciones en ausencia de selección.
La secuenciación de las uniones de translocaciones, formadas por roturas de cadena doble individuales inducidas experimentalmente en el locus c-myc o Igh en linfocitos B primarios.
Indica que las translocaciones ocurren con mayor frecuencia en el mismo cromosoma, mientras que las translocaciones con otros cromosomas son mucho más raras.
Teniendo en cuenta que las regiones del genoma en el mismo cromosoma son más proximales que los loci en otros cromosomas, estos resultados ponen de relieve la noción de que la distancia relativa de los compañeros de translocación determina la formación de translocaciones.
Esta interpretación está respaldada por estudios que utilizaron técnicas de captura de conformación cromosómica para mapear interacciones físicas a escala de genoma completo.
Proximidad espacial y translocaciones
Se han presentado dos modelos sobre cómo se forman las translocaciones dentro del espacio nuclear 3D.
El modelo de «ruptura primero» prevé que las roturas de doble cadena desde ubicaciones distantes pueden moverse una hacia la otra a través de largas distancias y luego se unen para formar una translocación permanente.
En un modelo alternativo de «contacto primero», la unión de los extremos rotos tiene lugar preferentemente entre los loci cromosómicos que se encuentran muy cerca antes de la formación de las roturas.
Las observaciones morfológicas y bioquímicas apoyan firmemente el modelo de contacto primero. La evidencia adicional proviene de estudios que muestran que las roturas de doble cadena tienen una movilidad limitada dentro del núcleo de los mamíferos.
Típicamente, en células de mamífero, una rotura de doble cadena experimenta un movimiento local limitado con un desplazamiento al cuadrado medio de ~ 1 μm2/h, comparable al de un locus en una fibra de cromatina intacta.
Por el contrario, experimentos similares en S. cerevisiae de levadura indicaron una mayor movilidad cromosómica de roturas de doble cadena persistentes en comparación con loci cromosómicos intactos.
El aumento observado dependía de factores implicados en las etapas de la ruta de reparación de recombinación homóloga (HR), presumiblemente para facilitar el emparejamiento homólogo durante la recombinación.
Junto con el hallazgo de que la proteína de ruptura de mamífero de doble cadena 53BP1 promueve la unión final de los telómeros disfuncionales aumentando la movilidad de la cromatina local.
Sin embargo, incluso en el núcleo de levadura mucho más pequeño, la proximidad espacial parece desempeñar un papel en la determinación de resultados de recombinación.
Por el hecho de que el locus de apareamiento MAT se recombina preferentemente con su socio potencial más proximal en lugar de un socio potencial distante.
Aunque las observaciones citogenéticas, el mapeo del genoma completo y los estudios de movimiento sugieren que la mayoría de las translocaciones pueden explicarse mediante el modelo de contacto en primer lugar.
Es posible que los cortes distales también formen translocaciones, pero probablemente con una frecuencia reducida.
Un argumento a favor de la formación de translocación desde rupturas distales es la observación del movimiento de loci de genes de largo alcance, aparentemente dirigido.
En las células vivas y la capacidad observada de los dominios cromosómicos que contienen roturas de doble cadena para moverse en varios micrómetros y agruparse dentro del mamífero núcleo.
Además, en S. cerevisiae múltiples roturas de doble cadena se unen en centros de reparación comunes.
Si bien este conjunto focal de proteínas reparadoras puede aumentar su concentración local y afectar la eficiencia de la reparación, la proximidad espacial de las rupturas implicadas también puede facilitar la unión incorrecta ilegítima.
¿Por qué los cromosomas se rompen donde se rompen?
Si bien la proximidad espacial y temporal de los cromosomas es un determinante esencial en la formación de translocaciones, en gran medida sigue sin estar claro qué factores aguas arriba predisponen a las regiones genómicas a la rotura y translocaciones en primer lugar.
La evidencia circunstancial sugiere que las características de la secuencia de ADN así como las propiedades de la cromatina pueden facilitar la susceptibilidad a la rotura de las regiones del genoma.
Secuencia de ADN
Las características del ADN que influyen en la rotura pueden estar relacionadas con la secuencia y/o estructura.
En apoyo de esta idea, ciertas secuencias de ADN son reconocidas por nucleasas endógenas que conducen a la formación de roturas y translocaciones de doble cadena.
RAG1/2 son endonucleasas que crean roturas de doble cadena durante la recombinación V (D) J en células B y T.
Las translocaciones pueden formarse cuando las enzimas RAG reconocen mal las secuencias que se parecen a las secuencias de señal de recombinación (RSS) que normalmente se encuentran en las regiones V (D) J.
En las células B del centro germinal, la deaminasa reconoce un motivo de secuencia monocatenario durante la transcripción de regiones implicadas en la hipermutación somática y la recombinación de cambio de clase y promueve roturas de doble cadena para generar diversidad de anticuerpos.
Sin embargo, el reconocimiento erróneo de dianas no Ig puede conducir a translocaciones.
Las translocaciones inducidas por deaminasa se observaron por primera vez en los linfomas de células B derivadas del centro germinal, pero se han descubierto recientemente en otros linfomas de células B, así como en algunos tumores sólidos.
También se ha sugerido que la desaminasa contribuye a las translocaciones de otras maneras que el reconocimiento erróneo de secuencias de señales de recombinación.
En el cáncer de próstata, la deaminasa se co-recluta con el receptor de andrógenos ligados (AR) a las secuencias de ADN de unión al receptor de andrógenos, sensibilizándolos a las roturas de doble cadena y conduciendo a la formación de translocaciones en presencia de estrés genotóxico.
Además, varios estudios genómicos han implicado sitios de unión a desaminasa fuera del objetivo que pueden desempeñar un papel en la formación de translocaciones.
Estas observaciones sugieren que el reconocimiento erróneo de secuencias por endonucleasas celulares promueve la rotura del genoma.
¿Cuáles son las secuencias más propensas a la rotura?
Las islas CpG son un candidato.
Aunque representan solo el 1% del genoma humano, los dinucleótidos CpG están presentes en 40-70% de los puntos de corte bcl-2 y bcl-1 en los linfocitos pro-B y pre-B, lo que sugiere que los CpG son el objetivo de la desaminasa y el RAG endonucleasas.
Sin embargo, los CpG no están asociados con translocaciones en otros tipos de células, incluidos los progenitores mieloides linfoides, células B maduras y células T.
Lo que sugiere que si las islas CpG facilitan la rotura, su presencia no es suficiente para promoverlas y no lo hace en todos tejidos.
Se ha propuesto que las repeticiones Alu que constituyen un 11% estimado del genoma humano sirven como zonas de recombinación para translocaciones en virtud de la recombinación homóloga no alélica.
Sin embargo, en un sistema diseñado para cuantificar translocaciones, la introducción de repeticiones Alu idénticas o divergentes adyacentes a sitios de rotura de doble cadena inducida no alteró la frecuencia de translocaciones.
Lo que sugiere que la presencia de homología per se no es un conductor de la frecuencia de translocación.
En apoyo, la presencia de elementos Alu en las uniones de translocación secuenciadas en casos de pacientes ha sido escasa y anecdótica, sugiriendo además que los elementos Alu no son marcadores universales de los puntos de corte.
Los sitios frágiles comunes (SFC) también se han relacionado con translocaciones.
Los sitios frágiles comunes son regiones definidas citológicamente de cromosomas que contienen lagunas y constricciones en metafase bajo estrés de replicación parcial, y se ha demostrado que estas regiones son propensas a la rotura.
Un reciente análisis a gran escala de 746 líneas celulares de cáncer reveló una gran coincidencia de sitios frágiles con regiones de deleciones homocigóticas causantes de cáncer que respaldan fuertemente su papel en la tumorogénesis.
Un posible vínculo entre los sitios frágiles y la formación de translocación proviene de la observación de que la exposición de las células tiroideas a sustancias químicas que inducen sitios frágiles promueve las translocaciones RET/PTC.
Aunque no parece que un solo mecanismo explique la aparición de sitios frágiles comunes, se han identificado algunas características de secuencia comunes.
Los sitios frágiles comunes están enriquecidos en cadenas de repeticiones de AT-dinucleótido que dan a estas regiones una alta flexibilidad de hélice de ADN y la capacidad de formar estructuras secundarias de ADN no B estables, que pueden inhibir la replicación de ADN.
De hecho, se ha postulado que las translocaciones se forman en secuencias palindrómicas AT a través de un mecanismo que implica estructuras de ADN cruciformes que pueden romperse.
Y el análisis computacional de cinco genes de translocación (CBFB, HMGA1, LAMA4, MLL y AFF4) reveló un contenido de AT significativamente mayor que las regiones de control.
Una evidencia más directa para las estructuras secundarias de ADN en rotura y translocaciones fue el descubrimiento de que la principal región de punto de corte de bcl-2 adopta una estructura estable de ADN no B que es dirigida por genes activados por recombinación de una manera independiente de la secuencia.
Al contener regiones estables de cadena sencilla, esta estructura de ADN promueve la escisión mediada por genes activada por recombinación del locus bcl-2 y la formación de la translocación t (14; 18) en el linfoma folicular.
Esta estructura secundaria puede ser un «G-quadruplex», una estructura de ADN de cuatro cadenas que puede formarse espontáneamente en secuencias ricas en G.
El apoyo adicional a que las estructuras de ADN no B contribuyen a la inestabilidad genómica y translocaciones proviene de estudios en ratones en los que la integración de secuencias que forman H-DNA triplex o Z-DNA zurdo aumentó los eventos de rotura, deleción y translocación cromosómicas.
Las características topológicas del ADN también pueden contribuir a la susceptibilidad a la rotura. La topoisomerasa II (TOP2) genera una ruptura transitoria de doble cadena para regular el subvinculación y el sobreenrollamiento del ADN, por ejemplo en los cromosomas mitóticos y en la replicación, pero también durante la transcripción.
La función normalmente beneficiosa de la topoisomerasa II puede a veces, sin embargo, tener efectos perjudiciales.
Se ha demostrado que la isoforma beta de topoisomerasa II se asocia con el receptor de andrógenos tras la activación transcripcional y desencadena interrupciones de doble cadena en los puntos de corte de TMPRSS2 y ERG en cáncer de próstata.
Estructura de la cromatina y modificaciones de histonas
La evidencia circunstancial sugiere que varios aspectos de la cromatina pueden desempeñar un papel en la susceptibilidad y translocaciones de rotura cromosómica.
El mapeo del genoma de las regiones de translocación después de que se introduce una ruptura de doble hebra en el locus c-myc o Igh en los linfocitos B primarios encontró que las roturas de doble cadena ocurren principalmente en las regiones transcripcionalmente activas.
En la misma línea, dos estudios han documentado puntos de corte en, o cerca de, las regiones del genoma transcripcionalmente activas.
En el linfoma anaplásico de células grandes, varios genes cercanos a los puntos de corte de la translocación están muy expresados antes de que se produzcan las translocaciones.
Del mismo modo, el receptor de andrógenos ligando, un potente activador transcripcional, se une a los puntos de corte de TMPRSS2, ERG y ETV, que están implicados en translocaciones en el cáncer de próstata y bajo estrés genotóxico, induce translocaciones.
Una interpretación de estas observaciones es que la remodelación de la cromatina y la unión de los factores de transcripción pueden predisponer a las regiones genómicas a la rotura y las translocaciones.
Las modificaciones de las histonas modulan la transcripción, la replicación, la reparación de roturas de doble cadena y la recombinación, lo que los convierte en candidatos potenciales en mecanismos de translocación y susceptibilidad de rotura de doble cadena.
H3K4me3 ha sido implicado tanto en el gen activado por recombinación como en los mecanismos de ruptura de doble cadena mediados por deaminasa.
El dedo homeodominio de la planta 2 del gen 2 activado por recombinación se une a H3K4me3 en el locus Ig en la recombinación V (D) J, y la mutación de este dominio disminuye en gran medida la eficacia de la recombinación.
Además, H3K4me3 estimula la actividad del gen activado por recombinación en sitios distintos de su sitio de reconocimiento natural, especialmente en sitios crípticos.
En las células T, los picos de H3K4me3 en sitios de unión a genes activados por recombinación críptica en ciertos puntos de ruptura de la translocación y se ha propuesto que esta unión promueve translocaciones en las leucemias de células T.
De forma similar, el análisis genómico de los sitios de escisión inducidos por deaminasa identifica cuatro genes no inmunoglobulínicos que acumulan altas tasas de mutaciones y participan en translocaciones.
Al igual que los genes diana naturales de inmunoglobulina escindidos por deaminasa, tres de estos cuatro genes no inmunoglobulina presentaron enriquecimiento de H3K4me3 en sus sitios de rotura, así como agrupaciones de secuencias de ADN repetidas.
Los cambios en todo el genoma de la monometilación de H4K20 en ratones condujeron a una reparación defectuosa de rotura de doble cadena, recombinación de cambio de clase de Ig y a translocaciones que implican el locus IgH.
La metilación de H3K79 también se ha implicado en la recombinación del ADN y posiblemente en la formación de translocación.
En las células de cáncer de próstata, el receptor de andrógenos ligando induce el enriquecimiento de H3K79me2 en las regiones de punto de corte y la sobreexpresión de la metiltranferasa H3K79 DOT1L aumenta la frecuencia de translocaciones en presencia de andrógeno y estrés genotóxico.
El mapeo genómico de un conjunto de modificaciones de histonas en una línea celular de cáncer de próstata ha indicado un posible enriquecimiento de las marcas de cromatina activa, H3K4me3, H3K36me3 y H3 acetilado, sobre la región de translocación TMPRSS2-ERG.
Además, las regiones correspondientes a puntos de ruptura de próstata distintos de TMPRSS2-ERG mostraron un patrón completamente diferente en que se agotaron de estas marcas activas y en su lugar se enriquecieron en la marca represiva H3K27me3.
Lo que indica que la relación entre las marcas de histonas y la susceptibilidad a roturas es compleja.
Sin embargo, la suma de estas observaciones apunta a la posibilidad de un efecto combinado de las características de la secuencia de ADN, la estructura de la cromatina y las modificaciones de las histonas en la susceptibilidad a roturas cromosómicas.
