La linfa fluye desde los tejidos a los ganglios linfáticos y, finalmente, al conducto linfático derecho o al vaso linfático más grande del cuerpo, el conducto torácico.
Los vasos linfáticos son vasos de pared delgada estructurados como vasos sanguíneos, que transportan linfa. Los vasos linfáticos están revestidos por células endoteliales, y tienen una capa delgada de músculo liso, y adventicia que une los vasos linfáticos al tejido circundante.
Desarrollo de los vasos linfáticos embrionarios
Los vasos linfáticos surgen de la vena cardinal después de que el sistema cardiovascular se establece y es funcional.
El desarrollo del vaso linfático comienza en las semanas embrionarias seis a siete en humanos, cuando una subpoblación distinta de células endoteliales en la parte lateral de las venas cardinales anteriores se compromete con un linaje linfático y brota lateralmente para formar los sacos vasculares.
La vasculatura linfática periférica se genera por el crecimiento de vasos linfáticos de los sacos linfáticos, seguido por la fusión de las redes capilares linfáticas separadas y la remodelación y maduración del plexo capilar linfático.
LYVE1, un marcador endotelial linfático específico, se expresa en un subconjunto de células endoteliales en las venas centrales y es el primer indicador del compromiso linfático.
En adultos, la expresión de LYVE1 disminuye en los ganglios linfáticos recolectores pero permanece alta en los capilares linfáticos.
La expresión de PROX1 es específica para vasos linfáticos y, en el ratón, los embriones Prox1 knockout no forman sacos linfáticos o vasos linfáticos.
La sobreexpresión de Prox1 en células endoteliales vasculares de sangre humana (VEC) regula negativamente genes específicos para vasculares de sangre humana y regula positivamente la expresión génica de células endoteliales linfáticas (LEC).
Las señales que conducen a la expresión polarizada de PROX1 son poco conocidas, pero Francois y colegas mostraron que la expresión del factor de transcripción homeobox SOX18, mutaciones que conducen al síndrome de hipotricosis-linfedema-telangiectasia humana (OMIM 206823).
Precede a la expresión de PROX1 y de que hay sitios de unión de SOX18 en el promotor de PROX1, lo que indica que SOX18 actúa en sentido ascendente de PROX1 al iniciar el programa de diferenciación de células endoteliales linfáticas.
El receptor de proteína quinasa VEGFR3 se expresa en todas las células endoteliales al principio del desarrollo, pero se vuelve cada vez más específico para las células endoteliales comprometidas con un linaje linfático.
VEGFR3 es activado por VEGF-C y VEGF-D, pero durante el desarrollo la expresión de VEGF-C está predominantemente en regiones donde se desarrollan los vasos linfáticos.
La comunicación directa entre la red linfática y el sistema vascular ocurre alrededor de 40 días después de la concepción en humanos, por lo que el drenaje linfático de los lados derecho e izquierdo de la parte superior del cuerpo, que se había acumulado en sacos linfáticos yugulares bilaterales, desemboca en las venas yugulares ipsilaterales.
La falla o demora en completar estas comunicaciones conduce a una distorsión generalizada del desarrollo linfático denominada secuencia de obstrucción linfática yugular.
Las consecuencias clínicas del edema distal a la obstrucción variarán dependiendo de si la comunicación se establece y cuándo ocurre. La total ausencia de comunicación es letal.
La distensión del saco yugular produce, entre otros hallazgos, un higroma quístico que causa un crecimiento excesivo de la piel sobre el cuello, la línea posterior del cabello y el patrón del cabello que se alteran y las orejas sobresalen y rotan.
Si el saco yugular no se descomprime hasta el final del desarrollo fetal, el bebé tendrá ptergyium coli, o tejido del cuello.
Es posible que el edema de las manos y los pies no se resuelva por completo en el momento del nacimiento, y se observarán efectos permanentes en el desarrollo distal, como el predominio de los verticilos digitales y las uñas estrechas e hiperconvexas.
La función vascular linfática es crítica tanto para el desarrollo embrionario como para la homeostasis de adultos, lo que se refleja en el hecho de que las anormalidades en el crecimiento y desarrollo de los vasos linfáticos (linfangiogénesis) están asociadas con un catálogo en constante expansión de patologías humanas.
Los defectos en la linfangiogénesis embrionaria que resultan en vasos linfáticos disfuncionales se asocian con síndromes de linfedema congénito, así como síndromes de Down, Noonan y Turner.
Es probable que las alteraciones más graves en el desarrollo vascular linfático embrionario sean incompatibles con la vida. La linfangiogénesis posnatal aberrante se ha asociado recientemente con patologías inflamatorias que incluyen rechazo de injertos, asma, psoriasis y artritis.
Mientras que la estimulación de la linfangiogénesis por tumores ha demostrado que promueve la metástasis tumoral en modelos murinos y se ha correlacionado con el pronóstico deficiente del paciente en varios tipos de humanos cánceres
Un objetivo principal de la investigación vascular linfática es delinear los mecanismos mediante los cuales se construye la vasculatura linfática, con el fin de identificar oportunidades para intervenir en este proceso y, por lo tanto, desarrollar mejores tratamientos de las enfermedades vasculares linfáticas.
Si el drenaje de la linfa de los cuadrantes inferiores del feto se ve afectado principalmente, los sacos linfáticos de íleon se distienden y el exceso de piel crece sobre la parte inferior del abdomen. La resolución prenatal puede dar como resultado el defecto de nacimiento del vientre de ciruela pasa.
El desarrollo linfático defectuoso tiene consecuencias para el sistema cardiovascular. Las venas periféricas tienden a ser de gran calibre, presumiblemente debido al aumento del retorno venoso de los tejidos edematosos.
La frecuencia de defectos de flujo del lado izquierdo (por ejemplo, coartación aórtica, válvula aórtica bicúspide, corazón izquierdo hipoplásico) aumenta, en parte debido al espacio ocupado por los sacos yugulares distendidos.
Función
Los vasos linfáticos son un componente vital pero a menudo pasado por alto del sistema cardiovascular. A diferencia de los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos no administran oxígeno y nutrientes a los tejidos, sino que recogen y devuelven líquido intersticial y proteínas (linfa) al torrente sanguíneo.
Además, los vasos linfáticos proporcionan una ruta de tráfico importante para las células del sistema inmune durante la vigilancia y la infección inmunológicas, y facilitan la absorción de lípidos del tracto digestivo.
Sangre dermatológica y vasos linfáticos
Los vasos sanguíneos y linfáticos cumplen importantes funciones homeostáticas, como proporcionar nutrientes para la piel y regular los procesos inmunológicos. En la dermis, la vascularización de la sangre se organiza en un plexo profundo y un plexo horizontal superficial, con capilares que surgen de este último.
Los vasos linfáticos también forman dos plexos en las proximidades del sistema sanguíneo vascular. Las ramas del plexo vascular linfático superficial se extienden hacia las papilas dérmicas y drenan hacia los vasos linfáticos más grandes en la dermis inferior.
Mientras que la microvasculatura sanguínea se encuentra inmediatamente debajo de la epidermis, los vasos linfáticos residen más profundamente dentro de la dermis.
Estructura de la vasculatura linfática
Los vasos linfáticos se encuentran en todos los tejidos, con excepción de la médula ósea y el sistema nervioso central. El sistema linfático está organizado de manera tal que los capilares linfáticos iníciales absorbentes con extremos terminados a ciegas se colocan en la mayoría de los órganos.
Los capilares linfáticos consisten en una sola capa de células endoteliales linfáticas (LEC, por sus siglas en inglés). No son de tamaño uniforme, sino que varían ampliamente en ancho de 10 a 80 μm de diámetro.
Las células endoteliales linfáticas de los capilares expresan altos niveles del receptor linfático hialurónico receptor endotelial de la membrana glicoproteica-1 (LYVE-1).
La membrana glicoproteica-1 es prescindible para el desarrollo linfático normal y la movilización de células dendríticas a los ganglios linfáticos, pero como un receptor para el hialuronano, es probable que participe de manera importante en la regulación de la inmunidad y la inflamación.
Las células endoteliales de los capilares linfáticos exhiben una forma de hoja de roble con solapas superpuestas en su borde, que explican su naturaleza de absorción.
Estas uniones «en forma de botón» entre las células endoteliales poseen las mismas proteínas de unión que las uniones entre las células endoteliales de la sangre, por lo que no es su composición molecular sino su organización la que las distingue.
Como los linfáticos se extienden hacia los ganglios linfáticos, los capilares linfáticos iniciales convergen en vasos linfáticos de mayor tamaño. En ratones, estos vasos expresan muy poco o ningún la membrana glicoproteica-1 (LYVE-1) y las células endoteliales linfáticas de los vasos colectores tienen forma de huso.
Sus características distintivas incluyen válvulas luminales que aseguran el flujo unidireccional y una pared mural organizada compuesta de células musculares especializadas.
Los vasos colectores consisten en segmentos tipo bulbo llamados linfangiones que, movidos por las células musculares, se contraen de forma coordinada de modo que la linfa empujada a través de un linfangión se empuja hacia la siguiente a medida que la válvula se cierra para evitar el reflujo del líquido.
Los recipientes colectores poseen una fuga inherente que significa que algunos de los contenidos de la linfa se pierden durante el tránsito.
A diferencia de los capilares linfáticos, las uniones intercelulares entre las células endoteliales linfáticas de los vasos colectores tienen una apariencia similar a una «cremallera», más parecida a las que existen entre las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos y, por lo tanto, no se consideran absorbentes.
Los vasos linfáticos de recolección profunda están incrustados en el tejido adiposo perinodal, entran en contacto con el seno subcapsular del ganglio linfático y pasan a capilares linfáticos terminales más pequeños que terminan en la cápsula de los ganglios linfáticos.
La linfa y las células dentro pasan a través y alrededor de la cápsula, con diferentes tipos de células encontrando posiciones distintas en las que ingresar al parénquima ganglionar:
Las células T ingresan al parénquima después de pasar a lo largo del seno hacia la médula, pero las células dendríticas avanzan hacia la médula cerca de los sitios a lo largo del seno donde ingresan al ganglio linfático.
La linfa sale del ganglio linfático a través del vaso linfático eferente con propiedades similares aparentes que el vaso colector aferente y puede viajar a través de varios ganglios linfáticos antes de regresar a la circulación sanguínea a través del conducto torácico.
Cuando el sistema linfático es defectuoso, hay una acumulación de líquido intersticial rico en proteínas en el tejido periférico que provoca la inflamación crónica.
Esto, a su vez, se cree que está relacionado con la fibrosis y la respuesta inmune deteriorada, pero se sabe poco sobre la secuencia de eventos o las causas de los cambios adversos.
Aunque el linfedema primario o congénito es relativamente raro, la afección es profundamente debilitante. Además, el linfedema secundario o adquirido es mucho más común y es particularmente frecuente durante la filariasis y después de la cirugía de cáncer de mama en los países industrializados.
Aunque los defectos linfáticos durante el linfedema claramente conducen a la acumulación de líquido, hasta hace poco tiempo, cómo afectaban la capacidad de las células dendríticas para movilizarse desde la periferia hasta el drenaje de los nódulos linfáticos permanecía inexplorado.
Fisiopatología de los vasos linfáticos
Los vasos linfáticos son canales revestidos de endotelio que surgen de la salida de venas. Las membranas basales mal definidas facilitan la difusión de proteínas y lípidos.
Los vasos linfáticos superficiales y profundos viajan paralelos al sistema venoso dentro de las extremidades. Los linfáticos superficiales, que carecen de válvulas, drenan hacia los vasos linfáticos profundos con válvulas debajo de la fascia muscular.
Los vasos linfáticos profundos viajan junto a grandes venas subfasciales. Los ganglios linfáticos conectan los sistemas linfáticos superficiales y profundos. El conducto torácico drena las extremidades inferiores, el tronco izquierdo y la extremidad superior izquierda hacia la vena subclavia izquierda.
El conducto linfático derecho vacía la cabeza y el cuello, la extremidad superior derecha y el tórax derecho en la vena subclavia derecha. Se encuentra tejido linfoide adicional en el tracto gastrointestinal, las amígdalas, el bazo y el timo.
Los linfáticos no están presentes en el cerebro, la médula ósea, el cartílago, la córnea, el sistema nervioso central, el hígado intralobar, el músculo o el tendón.
La vasculatura linfática tiene tres funciones:
- Transporte de fluido proteináceo (linfa).
- Absorción de grasa.
- Defensa inmunológica.
Los linfáticos periféricos transportan fluido y proteínas desde el espacio intersticial de regreso al sistema vascular. Las contracciones musculares, las pulsaciones venosas y las variaciones en la presión intraabdominal e intratorácica estimulan el flujo linfático proximal.
Entre 2 y 8 L de sangre y entre 10% y 50% de proteínas de alto peso molecular se devuelven diariamente a la circulación venosa por el sistema linfático.
Los linfáticos intestinales transmiten la grasa digerida (quilo) a la circulación venosa a través del conducto torácico. El tejido linfático proporciona defensa inmunológica eliminando y presentando material extraño en los ganglios linfáticos, así como también produciendo anticuerpos.
La disfunción del canal linfático o del nodo por malformación o lesión causa la acumulación de linfa en el espacio intersticial superficial. La presión intralinfática elevada conduce a incompetencia valvular, disminución del flujo proximal y colecciones de líquido subcutáneo.
El derrame de proteínas intravasculares aumenta la presión oncótica extracelular y expande el edema intersticial. Los mecanismos compensatorios, como el aumento de la actividad de los macrófagos y los shunts linfático-venosos espontáneos, previenen la hinchazón hasta que se ha reducido el 80% del flujo linfático.
Una vez que el líquido linfoide proteináceo se acumula en el compartimiento intersticial, la inflamación posterior induce fibrosis y más lesión linfática.
El estancamiento linfático aumenta la infección después de un traumatismo menor como resultado de una inmunosupervisión deteriorada, disminución del suministro de oxígeno a la epidermis y un ambiente proteico favorable para el crecimiento bacteriano.
Con estasis líquida crónica, hipertrofia del tejido adiposo subcutáneo, y la cantidad de grasa en la extremidad aumenta en un 73%; esto expande aún más la extremidad.
