Acetilcolina: Funciones, Enfermedades Asociadas, Farmacología, Historia y Beneficios

relacion entre la acetilcolina y el alzheimer

Conocida como Ach, es una sustancia química orgánica que funciona en el cerebro y el cuerpo de muchos tipos de animales.

Su nombre se deriva de su estructura química, es un éster de ácido acético y colina. Las partes del cuerpo que usan o están afectadas por la acetilcolina se conocen como colinérgicas. Las sustancias que interfieren con la actividad de la acetilcolina se llaman anticolinérgicos.

La acetilcolina es el neurotransmisor utilizado en la unión neuromuscular, es decir, es la sustancia química que liberan las neuronas motoras del sistema nervioso para activar los músculos.

Esta propiedad significa que los fármacos que afectan a los sistemas colinérgicos pueden tener efectos muy peligrosos que van desde la parálisis hasta las convulsiones.

La acetilcolina también se utiliza como neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo, como transmisor interno del sistema nervioso simpático y como producto final liberado por el sistema nervioso parasimpático.

En el cerebro, la acetilcolina funciona como neurotransmisor y como neuromodulador. El cerebro contiene varias áreas colinérgicas, cada una con funciones distintas. Desempeñan un papel importante en la excitación, la atención, la memoria y la motivación.

En parte debido a su función activadora de los músculos, pero también debido a sus funciones en el sistema nervioso autónomo y en el cerebro, un gran número de fármacos importantes ejercen sus efectos alterando la transmisión colinérgica.

Numerosos venenos y toxinas producidas por plantas, animales y bacterias, así como agentes nerviosos químicos como el sarín, causan daño al inactivar o hiperactivar los músculos a través de sus influencias en la unión neuromuscular.

Los fármacos que actúan sobre los receptores de acetilcolina muscarínica, como la atropina, pueden ser tóxicos en grandes cantidades, pero en dosis más pequeñas se utilizan comúnmente para tratar ciertas afecciones cardíacas y problemas oculares.

La escopolamina, que actúa principalmente sobre los receptores muscarínicos en el cerebro, puede causar delirio y amnesia. Las cualidades adictivas de la nicotina se derivan de sus efectos sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina en el cerebro.

Química

La acetilcolina es una molécula de colina que ha sido acetilada en el átomo de oxígeno. Debido a la presencia de un grupo de amonio altamente polar y cargado, la acetilcolina no penetra en las membranas lipídicas.

Debido a esto, cuando el medicamento se introduce externamente, permanece en el espacio extracelular y no pasa a través de la barrera hematoencefálica. Un sinónimo de esta droga es miocol.

Bioquímica

La acetilcolina es sintetizada en ciertas neuronas por la enzima colina acetil-transferasa de los compuestos colina y acetil-CoA. Las neuronas colinérgicas son capaces de producir acetilcolina. Un ejemplo de un área colinérgica central es el núcleo basal de Meynert en el cerebro basal.

La enzima acetilcolinesterasa convierte la acetilcolina en los metabolitos inactivos colina y acetato. Esta enzima es abundante en la hendidura sináptica, y su papel en la rápida eliminación de acetilcolina libre de la sinapsis es esencial para la función muscular adecuada.

Ciertas neurotoxinas actúan inhibiendo la acetilcolinesterasa, lo que conduce a un exceso de acetilcolina en la unión neuromuscular, causando parálisis de los músculos necesarios para respirar y deteniendo el latido del corazón.

Funciones

La acetilcolina funciona tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el sistema nervioso periférico (SNP). En el sistema nervioso central, las proyecciones colinérgicas desde el cerebro basal hasta la corteza cerebral y el hipocampo apoyan las funciones cognitivas de esas áreas objetivo.

En el sistema nervioso periférico, la acetilcolina activa los músculos y es un neurotransmisor importante en el sistema nervioso autónomo.

Efectos celulares

Como muchas otras sustancias biológicamente activas, la acetilcolina ejerce sus efectos al unirse y activar los receptores ubicados en la superficie de las células. Existen dos clases principales de receptores de acetilcolina, nicotínicos y muscarínicos.

Se denominan así por las sustancias químicas que pueden activar selectivamente cada tipo de receptor sin activar el otro: la muscarina es un compuesto que se encuentra en el hongo Amanita muscaria; la nicotina se encuentra en el tabaco.

Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos ligados permeables a los iones sodio, potasio y calcio.

En otras palabras, son canales de iones incrustados en las membranas celulares, capaces de cambiar de un estado cerrado a abierto cuando la acetilcolina se une a ellos; en el estado abierto permiten el paso de los iones.

Los receptores nicotínicos vienen en dos tipos principales, conocidos como tipo muscular y tipo neuronal. El tipo de músculo puede ser bloqueado selectivamente por el curare, el tipo neuronal por el hexametonio.

La ubicación principal de los receptores de tipo muscular se encuentra en las células musculares, como se describe con más detalle a continuación. Los receptores de tipo neuronal se encuentran en los ganglios autónomos (tanto simpáticos como parasimpáticos) y en el sistema nervioso central.

Los receptores de acetilcolina muscarínica tienen un mecanismo más complejo y afectan a las células diana durante un período de tiempo más largo. En mamíferos, se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos, etiquetados de M1 a M5.

Todos ellos funcionan como receptores acoplados a la proteína G, lo que significa que ejercen sus efectos a través de un segundo sistema de mensajería.

Los subtipos M1, M3 y M5 están acoplados a Gq; aumentan los niveles intracelulares de IP3 y calcio mediante la activación de la fosfolipasa C. Su efecto sobre las células diana suele ser excitatorio.

Los subtipos M2 y M4 son Gi/Go-acoplado; disminuyen los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico al inhibir la adenilciclasa ciclasa. Su efecto sobre las células diana suele ser inhibitorio.

Los receptores de acetilcolina muscarínica se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico del corazón, los pulmones, el tracto gastrointestinal superior y las glándulas sudoríparas.

Unión neuromuscular

La acetilcolina es la sustancia que el sistema nervioso utiliza para activar los músculos esqueléticos, una especie de músculo estriado.

Estos son los músculos utilizados para todo tipo de movimiento voluntario, en contraste con el tejido muscular liso, que está involucrado en una serie de actividades involuntarias como el movimiento de alimentos a través del tracto gastrointestinal y la constricción de los vasos sanguíneos.

Los músculos esqueléticos son controlados directamente por las neuronas motoras localizadas en la médula espinal o, en unos pocos casos, en el tronco encefálico.

Estas neuronas motoras envían sus axones a través de los nervios motores, de los cuales emergen para conectarse a las fibras musculares en un tipo especial de sinapsis llamado unión neuromuscular.

Cuando una neurona motora genera un potencial de acción, viaja rápidamente a lo largo del nervio hasta llegar a la unión neuromuscular, donde inicia un proceso electroquímico que provoca la liberación de acetilcolina en el espacio entre el terminal presináptico y la fibra muscular.

Las moléculas de acetilcolina luego se unen a los receptores de iones nicotínicos en la membrana de la célula muscular, haciendo que los canales de iones se abran.

Los iones de calcio entonces fluyen dentro de la célula muscular, iniciando una secuencia de pasos que finalmente producen contracción muscular.

Sistema nervioso autónomo

El sistema nervioso autónomo controla una amplia gama de funciones corporales involuntarias e inconscientes. Sus principales ramas son el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático.

En términos generales, la función del sistema nervioso simpático es movilizar al cuerpo para la acción: el eslogan que a menudo se usa para ello es «pelear o huir».

La función del sistema nervioso parasimpático es poner al cuerpo en un estado propicio para el descanso, la regeneración, la digestión y la reproducción: a veces se describe utilizando los eslóganes «descansar y digerir» o «alimentarse y reproducirse». Ambas ramas usan acetilcolina, pero de diferentes maneras.

A nivel esquemático, los sistemas nerviosos simpático y parasimpático están organizados esencialmente de la misma manera:

Las neuronas preganglionares del sistema nervioso central envían proyecciones a las neuronas ubicadas en los ganglios autónomos; estas neuronas envían entonces proyecciones de salida a prácticamente todos los tejidos del cuerpo.

En ambas ramas las conexiones internas (las proyecciones desde el sistema nervioso central hasta los ganglios autónomos) utilizan acetilcolina como neurotransmisor, y los receptores que activa son del tipo nicotínico.

En el sistema nervioso parasimpático, las conexiones de salida (las proyecciones de las neuronas ganglionares a los tejidos que no pertenecen al sistema nervioso) también liberan acetilcolina, que actúa sobre los receptores muscarínicos.

En el sistema nervioso simpático, las conexiones de salida liberan principalmente noradrenalina, aunque la acetilcolina se libera en algunos puntos, como la inervación sudomotora de las glándulas sudoríparas.

Efectos vasculares directos

La acetilcolina en el suero ejerce un efecto directo sobre el tono vascular al unirse a los receptores muscarínicos presentes en el endotelio vascular. Estas células responden aumentando la producción de óxido nítrico, que indica al músculo liso circundante que se relaje, lo que conduce a la vasodilatación.

Sistema nervioso central

En el sistema nervioso central,  la acetilcolina tiene una variedad de efectos sobre la plasticidad, la excitación y la recompensa.

La acetilcolina tiene un papel importante en la mejora de la lucidez mental cuando nos despertamos, en el mantenimiento de la atención y en el aprendizaje y la memoria.

Se ha demostrado que el daño al sistema colinérgico (productor de acetilcolina) en el cerebro está asociado con los déficits de memoria asociados con la enfermedad de Alzheimer. También se ha demostrado que la acetilcolina promueve el sueño REM.

En el tronco encefálico, la acetilcolina se origina en el núcleo pedunculopontino y en el núcleo tegmental laterodorsal, conocidos colectivamente como el área del tegmento mesopontino o complejo pontomesencefalotegmental.

En el cerebro anterior basal, se origina en el núcleo basal de Meynert y en el núcleo septal medio:

  • El complejo pontomesencefalotegmental actúa principalmente sobre los receptores M1 del tronco encefálico, núcleos cerebelosos profundos, núcleos pontinos, locus coeruleus, núcleo de rafe, núcleo reticular lateral y aceituna inferior. También se proyecta al tálamo, tectum, ganglios basales y antebrazo basal.
  • El núcleo basal de Meynert actúa principalmente sobre los receptores M1 en la neocorteza.
  • El núcleo del tabique medio actúa principalmente sobre los receptores M1 del hipocampo y partes de la corteza cerebral.

Además, la cetilcolina actúa como un importante transmisor interno en el estrato, que forma parte de los ganglios basales. Es liberado por las interneuronas colinérgicas.

En los seres humanos, primates y roedores no humanos, estas interneuronas responden a estímulos ambientales destacados con respuestas que están temporalmente alineadas con las respuestas de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.

Memoria

La acetilcolina se ha implicado en el aprendizaje y la memoria de varias maneras. El medicamento anticolinérgico, la escopolamina, impide la adquisición de nueva información en humanos y animales.

En los animales, la interrupción del suministro de acetilcolina al neocórtex dificulta el aprendizaje de tareas de discriminación simples, comparables a la adquisición de información objetiva, y la interrupción del suministro de acetilcolina al hipocampo y a las áreas corticales adyacentes produce un olvido comparable a la amnesia anterógrada en los humanos.

Enfermedades y trastornos

Miastenia grave

La enfermedad miastenia grave, caracterizada por debilidad muscular y fatiga, ocurre cuando el cuerpo produce de manera inapropiada anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina, y por lo tanto inhibe la transmisión apropiada de la señal de acetilcolina.

Con el tiempo, la placa final del motor se destruye. Los fármacos que inhiben competitivamente la acetilcolinesterasa (por ejemplo, neostigmina, fisostigmina o principalmente piridostigmina) son efectivos para tratar este trastorno.

Permiten que la acetilcolina liberada endógenamente interactúe más tiempo con su receptor respectivo antes de ser inactivada por la acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica (el espacio entre el nervio y el músculo).

Farmacología

Bloquear, obstaculizar o imitar la acción de la acetilcolina tiene muchos usos en la medicina. Los fármacos que actúan sobre el sistema acetilcolínico son agonistas de los receptores, estimulando el sistema, o antagonistas, inhibiéndolo.

Los agonistas y antagonistas de los receptores de acetilcolina pueden tener un efecto directo sobre los receptores o ejercer sus efectos indirectamente, por ejemplo, afectando a la enzima acetilcolinesterasa, que degrada el ligando del receptor.

Los agonistas aumentan el nivel de activación de los receptores, los antagonistas lo reducen. La acetilcolina en sí misma no tiene valor terapéutico como fármaco para la administración intravenosa debido a su acción multifacética (no selectiva) y su rápida inactivación por la colinesterasa.

Sin embargo, se utiliza en forma de gotas oculares para causar constricción de la pupila durante la cirugía de cataratas, lo que facilita una rápida recuperación postoperatoria.

Nicotina

La nicotina se une y activa los receptores nicotínicos de acetilcolina, imitando el efecto de la acetilcolina en estos receptores. Cuando la acetilcolina interactúa con un receptor nicotínico de acetilcolina, abre un canal de Na+ y los iones de Na+ fluyen hacia la membrana.

Esto causa una despolarización, y resulta en un potencial post-sináptico excitador. Por lo tanto, la acetilcolina es excitante en el músculo esquelético; la respuesta eléctrica es rápida y de corta duración.

Atropina

La atropina es un antagonista competitivo no selectivo con acetilcolina en los receptores muscarínicos.

Inhibidores de colinesterasa

Muchos agonistas de los receptores acetilcolina trabajan indirectamente inhibiendo la enzima acetilcolinesterasa.

La acumulación resultante de acetilcolina causa estimulación continua de los músculos, las glándulas y el sistema nervioso central, lo cual puede resultar en convulsiones fatales si la dosis es alta.

Son ejemplos de inhibidores de enzimas, y aumentan la acción de la acetilcolina retrasando su degradación; algunos han sido usados como agentes nerviosos (Sarín y gas nervioso VX) o pesticidas (organofosfatos y los carbamatos).

Muchas toxinas y venenos producidos por plantas y animales también contienen inhibidores de la colinesterasa.

En uso clínico, se administran en dosis bajas para revertir la acción de los relajantes musculares, para tratar la miastenia grave y para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (rivastigmina, que aumenta la actividad colinérgica en el cerebro).

Inhibidores de síntesis

Los compuestos orgánicos de mercurio, como el metilmercurio, tienen una alta afinidad por los grupos sulfhidrilos, lo que causa disfunción de la enzima colina acetiltransferasa. Esta inhibición puede llevar a una deficiencia de acetilcolina y puede tener consecuencias en la función motora.

Inhibidores de liberación

La toxina botulínica (Botox) actúa suprimiendo la liberación de acetilcolina, mientras que el veneno de la araña viuda negra (alfa-latrotoxina) tiene el efecto contrario. La inhibición de la Acetilcolina causa parálisis.

Cuando es mordida por una araña viuda negra, uno experimenta el desperdicio de los suministros de acetilcolina y los músculos comienzan a contraerse. Cuando se agota el suministro, se produce una parálisis.

Biología comparativa y evolución

La acetilcolina es usada por animales en todos los dominios de la vida para una variedad de propósitos. Se cree que la colina, un precursor de la acetilcolina, fue utilizada por organismos unicelulares hace miles de millones de años para sintetizar fosfolípidos de membrana celular.

Siguiendo la evolución de los transportadores de colina, la abundancia de colina intracelular allanó el camino para que la colina se incorporara a otras vías sintéticas, incluyendo la producción de acetilcolina. Interesantemente, muchos de los usos de la acetilcolina dependen de su acción en los canales iónicos.

Los dos tipos principales de receptores de acetilcolina, los receptores muscarínicos y nicotínicos, han evolucionado convergentemente para responder a la acetilcolina.

Esto significa que en lugar de haber evolucionado a partir de un homólogo común, estos receptores evolucionaron a partir de familias receptoras separadas. Se estima que la familia de receptores nicotínicos se remonta a más de 2.500 millones de años.

Se estima que la familia de receptores nicotínicos data de hace más de 2.500 millones de años. Asimismo, se cree que los receptores muscarínicos se han desviado de otros receptores acoplados a proteínas G o RAPG hace al menos 500 millones de años.

Ambos grupos de receptores han desarrollado numerosos subtipos con afinidades de ligandos y mecanismos de señalización únicos.

La diversidad de los tipos de receptores permite que la acetilcolina cree respuestas variables dependiendo de qué tipos de receptores se activan, y permite que la acetilcolina regule dinámicamente los procesos fisiológicos.

Historia

La acetilcolina (Ach) fue identificada por primera vez en 1915 por Henry Hallett Dale por sus acciones sobre el tejido cardíaco. Fue confirmado como neurotransmisor por Otto Loewi, quien inicialmente le dio el nombre de Vagusstoff porque fue liberado del nervio vago.

Ambos recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1936 por su trabajo. La acetilcolina también fue el primer neurotransmisor en ser identificado.

Beneficios de la acetilcolina

La acetilcolina previene la pérdida de memoria. Muy poca acetilcolina en el hipocampo ha sido asociada con demencia y Alzheimer.

Ya que existe una relación entre la acetilcolina y la enfermedad de Alzheimer, se estima que hay una pérdida del 90% de acetilcolina en los cerebros de las personas que sufren de Alzheimer.

La acetilcolina puede mejorar la memoria al ayudar a codificar nuevas memorias y aumentar la modificación de las sinapsis. La acetilcolina mejora la atención. La acetilcolina ayudó a mejorar la atención y a mejorar las habilidades para tomar decisiones.

La acetilcolina le ayuda a dormir mejor. La acetilcolina promueve el sueño REM, que ayuda a almacenar la memoria y a que el cerebro descanse. La liberación de acetilcolina en el cerebro basal es mayor durante el sueño REM.

La acetilcolina regula la actividad gastrointestinal. Los receptores presinápticos nicotínicos de acetilcolina (nAChR, por sus siglas en inglés) ayudan a liberar acetilcolina en el intestino.

Estos receptores median una retroalimentación positiva con respecto a la liberación de ACh de las motoneuronas, y por lo tanto juegan un papel importante en la regulación del flujo intestinal.

La acetilcolina protege contra las infecciones. La acetilcolina puede modular las respuestas inflamatorias. Se demostró que la acetilcolina tiene la capacidad de inhibir la formación de biopelícula durante una infección micótica (Candida albicans). Además, inhibió el daño a los órganos internos inducido por la inflamación.

La acetilcolina afecta la secreción hormonal. La acetilcolina afecta la secreción de la hormona pituitaria al actuar sobre el hipotálamo. Hace que la prolactina y la hormona del crecimiento segreguen de la hipófisis.

Efectos negativos

Demasiada acetilcolina está asociada con la depresión. La acetilcolina también está relacionada con la miastenia grave.

En la miastenia grave, los anticuerpos bloquean, alteran o destruyen los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular, previniendo las contracciones musculares.

Es un defecto en la transmisión de los impulsos nerviosos a los músculos. Sin embargo, no está claro si los anticuerpos contra los receptores en el cerebro pueden causar directamente la enfermedad.

Cómo cambiar sus niveles de acetilcolina

Existen suplementos para la deficiencia de acetilcolina y para aumentar los niveles de acetilcolina en su cuerpo.

Cuando se trata de las hierbas enumeradas, aumentan la acetilcolina al inhibir la enzima que las descompone – acetilcolinesterasa. La mayoría de las hierbas comunes tienen alguna actividad inhibitoria contra la enzima.