La hCG es una hormona glicoproteica producida en el embarazo, fabricada por el embrión en desarrollo poco después de la concepción y más tarde por el sinciotiotrofoblasto.
Subunidades de la hCG
La hCG es una hormona que comprende una subunidad α (alfa) y una subunidad β (beta) que se mantienen juntas mediante interacciones iónicas e hidrofóbicas no covalentes. El peso molecular de hCG es aproximadamente 36,000.
Es una molécula inusual en que el 25-41% del peso molecular se deriva de las cadenas laterales de azúcar (25-30% en hCG regular y 35-41% en hCG hiperglicosilada).
Función de la hCG
La función de la hCG sigue estando marcada como la promoción de la progesterona en la mayoría de los libros de texto de medicina, pero ahora se sabe que la hCG tiene otras funciones placentarias, uterinas y fetales importantes durante el embarazo.
Desde el momento de la implantación, la hCG producida por células de trofoblasto toma la producción de progesterona del cuerpo lúteo de la hormona luteinizante (LH), que actúa sobre un receptor de hCG / LH en conjunto. Esto continúa por aproximadamente 3 a 4 semanas.
Todas las moléculas comparten una secuencia de aminoácidos de subunidad de hCGβ común. Hay hCG, producido por células sincitiotrofoblasto diferenciadas o más específicamente células sincitiotrofoblasto vellosas a medida que avanza el embarazo.
Estas son las moléculas que promueven la producción de progesterona por las células del cuerpo lúteo ovárico y tienen otras funciones biológicas múltiples como se describe a continuación.
La hCG hiperglicosilada es una variante de azúcar de hCG producida por células de citotrofoblastos de la raíz o células citotrofoblásticas extravellosas a medida que avanza el embarazo .
La hCG hiperglicosilada no es una hormona, sino que es autocrina, y actúa sobre las células citotrofoblásticas para promover el crecimiento y la invasión celular, como en la implantación del embarazo y la invasión por células de coriocarcinoma.
La subunidad β libre es la variante monomérica glucosilada alternativa de la hCG producida por todas las neoplasias malignas avanzadas no trofoblásticas. La subunidad β libre promueve el crecimiento y la malignidad de cánceres avanzados.
Una cuarta variante de hCG es hCG pituitaria, producida durante el ciclo menstrual femenino. Estas moléculas tienen oligosacáridos sulfatados en lugar de sialilados.
La hCG pituitaria funciona de forma similar a la LH para promover la maduración folicular, la formación de estigmas y la meiosis en el folículo primario, la ovulación, la luteinización del folículo y la producción de progesterona durante el ciclo menstrual.
La concentración sérica y urinaria de hCG e hCG hiperglicosilada durante el embarazo se investigan en esta revisión exhaustiva.
Se examinan las variaciones extremas de hCG y la concentración de hCG hiperglicosilada y cómo se investigan las concentraciones extremas administradas por el receptor de hCG / LH. hCG se une a un receptor común con LH, el receptor LH / hCG.
Función biológica de hCG
La hormona hCG comprende una subunidad α y una subunidad β
La subunidad α es común a la hCG, a la hCG hiperglicosilada autocrina / paracrina, a la hormona pituitaria hCG y a las hormonas LH, hormona folículo estimulante (FSH) y hormona estimulante de la tiroides (TSH), y a la α libre común -subunidad formada en exceso.
La subunidad β de hCG, aunque estructuralmente algo similar a la subunidad β de LH, diferencia hCG, hCG hiperglicosilada y hCG hipofisaria de otras moléculas.
Tanto la hCG como la LH se unen y funcionan a través de un receptor de hCG / LH común. La mayor diferencia entre LH y hCG es que LH, pI 8.0, tiene una vida media circulante de solo 25-30 minutos, mientras que hCG, pI 3.5, tiene una vida media circulante de aproximadamente 37 horas , o 80 veces más larga que la de LH.
En muchos aspectos, la hCG es una LH súper producida en el embarazo, con 80X de actividad biológica de LH, que actúa sobre el receptor de la articulación. Mientras que la LH, la FSH y la TSH están formadas por el lóbulo anterior de la hipófisis, la hCG es producida por células sincitiotrofoblasto placentarias fusionadas y diferenciadas.
Con el embarazo, hCG toma el relevo de LH en la promoción de la producción de progesterona por las células del cuerpo lúteo del ovario, la prevención de la hemorragia menstrual.
Como se sabe hoy, hCG solo promueve la producción de progesterona durante 3-4 semanas después de la implantación del embarazo. Esta función está activa durante aproximadamente el 10% de la duración del embarazo.
La hCG también funciona para promover la angiogénesis y la vasculogénesis en la vasculatura uterina durante el embarazo
Esto asegura el suministro de sangre máxima a la placenta invasora y una nutrición óptima para el feto.
El gen del receptor hCG / LH se expresa por las arterias espirales uterinas, y la hCG actúa sobre ellos para promover la angiogénesis. Esta es probablemente una función principal de la hCG durante el embarazo asegurando un suministro adecuado de sangre o nutrición a la placenta.
La hCG también tiene una función importante en el nivel de tejido trofoblástico de la placenta que promueve la fusión de las células citotrofoblastos y su diferenciación a las células sincitiotrofoblasto. Los cánceres de células gemelas testiculares toman citología de trofoblasto.
La hCG puede funcionar de manera similar para promover la diferenciación de células de citotrofoblasto de cáncer testicular.
También se ha demostraron que la hCG promueve un factor inhibidor anti macrófago o un factor inhibidor de migración de macrófagos, una citocina que modula la respuesta inmune durante el embarazo.
Esto reduce la actividad de la fagocitosis de macrófagos en la interfaz placenta-uterina, previniendo la destrucción del tejido fetoplacentario.
La mayoría de las observaciones sugieren que la hCG tiene una función inhibidora o supresora de la actividad de los macrófagos. La hCG puede mejorar directamente la inmunidad innata estimulando la función de los macrófagos.
En algunos estudios se han encontrado receptores de hCG / LH en el miometrio del útero
Se ha indicado que el crecimiento uterino en línea con el crecimiento fetal puede ser estimulada por la hCG, para que el útero se expanda con el tamaño del feto durante el embarazo.
De igual manera se ha demostrado que la hCG relaja las contracciones del miometrio durante el transcurso del embarazo. La hCG actúa sobre un canal activado con calcio BK-Ca para relajar el miometrio durante el curso del embarazo.
Los niveles de hCG disminuyen durante las últimas semanas del embarazo. Se ha sugerido que esta caída puede ser la causa de un aumento de las contracciones en las semanas previas al parto.
Receptores de hCG / LH en el riñón y el hígado fetales
Se han localizado receptores de hCG / LH en el pulmón, el hígado, los riñones, el bazo y el intestino delgado y grueso.
Curiosamente, este receptor de hCG / LH está presente en los órganos del feto, pero está completamente ausente en los órganos adultos. Se sugiere que la hCG puede promover el crecimiento y la diferenciación de órganos en el feto.
El feto humano podría producir su propia hCG de los riñones y el hígado Sin embargo, las concentraciones de hCG en la circulación fetal son mucho más bajas que las concentraciones maternas, lo que sugiere que la secreción placentaria de hCG se dirige hacia la circulación materna y se impide su entrada en la circulación fetal.
Mientras que el receptor hCG / LH se ha mostrado en órganos fetales, no se ha demostrado directamente ninguna función, simplemente indicada por la presencia del receptor. Como tal, todos los hallazgos con respecto al feto deben considerarse solo como sugerencias en este momento.
Desafortunadamente, todos los animales, excepto los primates avanzados, no producen una forma de hCG, por lo que es difícil confirmar el papel de la hCG en el feto.
La hCG funciona en el crecimiento y desarrollo del cordón umbilical
Es interesante que la hCG y la hCG hiperglicosilada funcionen juntas para promover el crecimiento (crecimiento de células citotrofoblásticas en la raíz, hCG hiperglicosilada) y la diferenciación (promovida por hCG) de la placenta, y la promoción del suministro de sangre uterino para cubrir la placenta invasora (promovida por hCG).
El siguiente paso es el desarrollo del cordón umbilical y la circulación. Esto también es aparentemente promovido por la hCG, lo que sugiere la hCG y la hipergluosilación de la hCG en múltiples etapas de la placentación y el desarrollo fetal.
Señalización entre el blastocisto no implantado y el tejido de la decidua
Estas comunicaciones no vasculares por hCG son una parte crítica de un embarazo exitoso.
Estudios recientes muestran la importancia de un endometrio receptivo y de la señalización de preimplantación de hCG en un embarazo exitoso .
La señalización de la hCG causa directamente inmunotolerancia y angiogénesis en la interfaz fetal materna. hCG aumenta el número de células asesinas naturales uterinas que desempeñan un papel clave en el establecimiento del embarazo.
Función de implantación de la hCG antes del embarazo
Diversos estudios muestran la presencia de un receptor de hCG / LH (que se muestra por la presencia de ARNm y la demostración de la acción del receptor) en el esperma humano y en las trompas de Falopio. La función del receptor de hCG / LH en los espermatozoides no está clara.
Posiblemente tiene alguna relación con la fertilidad. El receptor de hCG / LH en las trompas de Falopio puede ser el que actúa sobre la LH, que relaja la trompa de Falopio para que se produzca la fertilización.
Se ha especulado durante mucho tiempo que la hCG puede tener un papel en la implantación del embarazo. Las publicaciones sugieren una función autocrina o paracrina de la hCG en la implantación del embarazo.
La hCG de la implantación es aparentemente producida por células citotroplasto. Sin embargo, hCG es un endocrino. Ahora sabemos por investigaciones recientes que una variante de hCG, hCG hiperglicosilada, en lugar de hCG en sí misma, es producida por células citotrofoblastos.
La hCG hiperglicosilada es autocrina o paracrina y se ha demostrado que promueve directamente la implantación del embarazo.
Esto parece ser lo que se consideraba la función de implantación de hCG. Un estudio reciente sugiere un papel directo de la hCG en la producción de metaloproteinasas de células citotrofoblásticas, esto podría ser cierto y necesita una investigación cuidadosa.
El receptor hCG / LH se ha demostrado en cerebros de mujeres adultas
Receptores del SNC están presentes en varias áreas del cerebro tales como el hipocampo, el hipotálamo y tallo cerebral . El hallazgo de un receptor de hCG en estas partes del cerebro puede explicar la hiperemesis gravídica o las náuseas y los vómitos que se producen durante el embarazo normal.
En total, la hCG tiene una amplia gama de acciones a través del receptor de hCG / LH. La hCG y la hCG hiperglicosilada aparentemente actúan juntas para promover el crecimiento y la diferenciación de las células del trofoblasto o la formación de las estructuras vellosas de la placenta.
Al parecer, comienzan su acción temprano con la señalización del endometrio de la próxima implantación de blastocisto.
La hCG hiperglicosilada promueve la implantación y el crecimiento de las células citotrofoblastos. La hCG promueve la diferenciación de las células citotrofoblásticas con las células sincitiotrofoblasto, y así se forman las estructuras vellosas que son una mezcla de los dos tipos de células.
La hCG también promueve la vasculatura uterina para proporcionar sangre máxima a la estructura de placentación hemocoria. hCG también actúa sobre el feto para promover el crecimiento y la diferenciación de los órganos fetales.
Durante este tiempo, hCG actúa sobre el cerebro materno para promover la hiperemesis gravídica. Tomando todo junto, la hCG y la hCG hiperglicosilada son la hormona y la autocrina que aparentemente controlan el embarazo.
Función biológica de la hCG hiperglicosilada
La hCG hiperglicosilada es una variante de glucosilación de la hCG producida por células citotrofoblásticas de la raíz y células citotrofoblásticas extravellosas . Comparte las secuencias de aminoácidos de las subunidades α y β de hCG con 8 cadenas laterales de oligosacáridos.
La hCG tiene oligosacáridos ligados a N monoantenarios (8 residuos de azúcar) y biantenarios (11 residuos de azúcar), y principalmente oligosacáridos trisacáridos ligados a O (3 residuos de azúcar).
La hCG hiperglicosilada tiene principalmente oligosacáridos triantenarios fucosilados (15 azúcares) N-ligados y oligosacáridos hexasacáridos O-ligados de doble tamaño (6 residuos de azúcar).
Como resultado, el peso molecular de hCG es de 36,000, mientras que el peso molecular de hCG hiperglicosilado es de 40,000 a 41,000, dependiendo del grado de hiperglicosilación.
Las estructuras de azúcares adicionales en la hCG hiperglicosilada parecen prevenir el plegamiento completo del dímero αβ. Esto expone a otro sitio de unión al receptor en hCG hiperglicosilada.
La función de la hCG hiperglicosilada, el bloqueo de la apoptosis y una posible actividad promotora de la metaloproteinasa , sugiere que la hCG hiperglicosilada puede ser un antagonista de las funciones controladas por el receptor TGFβ en las células citotrofoblásticas.
Si bien estas vías parecen muy probables a partir de múltiples estudios de implantación placentaria, apoptosis de células citotrofoblásticas, células citotrofoblásticas y metaloproteinasas y biología de invasión placentaria, ese receptor de TGFβ está involucrado en estas acciones.
Esto todavía necesita ser probado por la investigación necesaria. La hCG hiperglicosilada parece actuar antagonizando un receptor citotrofoblástico de TGFβ, aparentemente bloqueando la apoptosis y promoviendo la invasión por metaloproteinasas.
Entonces la hCG hiperglicosilada es la variante principal de la hCG producida al principio del embarazo. Hiperglicosilada hCG comprende un promedio de 87% de la hCG total producido en el suero durante la tercera semana, el 51% durante la cuarta semana y 43% durante la quinta semana de gestación.
Los niveles de hCG hiperglicosilados disminuyen a <1% del total de hCG durante el 2º y 3º trimestre del embarazo. Esto es coherente con la hipergluosilación de hCG que tiene una función en la promoción de la implantación en el embarazo temprano.
La hCG hiperglicosilada actúa sobre las células de coriocarcinoma (cáncer de células citotrofoblásticas) promoviendo la invasión. La hCG hiperglicosilada es la principal variante de hCG producida por las células de coriocarcinoma.
El papel de la hCG hiperglicosilada en la invasión de coriocarcinoma ha sido demostrado ahora por 3 grupos independientes, cada uno de los cuales muestra que esta molécula promueve la invasión por células de coriocarcinoma en las cámaras de Matrigel .
Otros estudios examinan el crecimiento de células de coriocarcinoma trasplantadas en ratones desnudos in vivo.
Ha sido demostrado que el bloqueo de la hCG hiperglicosilada con un anticuerpo específico para la hCG hiperglicosilada, o al bloquear la expresión del ADN de la subunidad α y β, la reducción total del crecimiento del coriocarcinoma.
Todos estos hallazgos sugieren el uso de un agente de bloqueo, como un anticuerpo contra la hCG hiperglicosilada en el tratamiento del coriocarcinoma.
Algunas otras investigaciones han indican que la hCG hiperglicosilada, el promotor de la invasión de células citotrofoblásticas en el coriocarcinoma, promueve específicamente la invasión en la implantación del embarazo y la implantación profunda de estructuras placentarias vellosas impulsadas por células citotrofoblásticas extravellosas.
Los experimentos de laboratorio muestran que el anticuerpo contra hCG hiperglicosilado, anticuerpo B152, bloquea el crecimiento de líneas celulares de citotrofoblasto in vitro.
La hCG hiperglicosilada promueve el crecimiento de las células citotrofoblásticas, durante la implantación y en el coriocarcinoma.
Existen publicaciones que explican que dos tercios de las fallas de embarazo, los embarazos bioquímicos y los abortos espontáneos del embarazo se deben a la falla de los blastocistos para implantarse de manera apropiada.
El tercio restante de fallas se debe a mola hidatiforme o anomalías genéticas. Se investigaron un total de 62 embarazos. En el día de la implantación del embarazo, 42 de 42 embarazos a término produjeron solo hCG hiperglicosilada in vivo (26 de 42 casos) o> hCG hiperglicosilada> 50% de hCG total.
Estudios realizados y publicados indican que dos tercios de los fracasos (13 de 20) produjeron una hCG hiperglicosilada insuficiente o <50% de hCG hiperglicosilada de hCG total.
Se infiere que las fallas de embarazo se deben a la producción insuficiente de hCG hiperglicosilada que conduce a una falla para implantar adecuadamente.
Del mismo modo, los trastornos hipertensivos del embarazo o la preeclampsia en el embarazo se deben a la falta de conexión apropiada de la implantación placentaria de la hemochoria vellositaria con el suministro apropiado de sangre uterina. Los estudios indican que esto también puede deberse a una deficiencia de hCG hiperglicosilada .
En conclusión, la hCG hiperglicosilada es la señal invasiva de la invasión de citotrofoblasto de la implantación del embarazo y la invasión del coriocarcinoma.
La invasión ineficaz debido a la insuficiencia de hCG hiperglicosilada se produce en embarazos fallidos, embarazos bioquímicos y abortos involuntarios, y aparentemente en trastornos hipertensivos del embarazo.
Función biológica de la subunidad β libre
La subunidad β libre producida es una variante hiperglicosilada de la subunidad β de hCG con oligosacáridos triantenarios ligados a N y oligosacáridos hexasacáridos de tipo O-ligados.
El exceso de subunidad β o subunidad β libre se produce en mola hidatidiforme, coriocarcinoma y casi exclusivamente por cánceres no trofoblásticos de todos los primarios.
Estudios e investigaciones muestran la presencia de la subunidad β libre de hCG en las membranas de todas las líneas celulares de cáncer in vitro, y en todas las muestras histológicas (portaobjetos) de tumores malignos.
Esta información se considera bastante controvertida. Nuevos datos, sin embargo, aparentemente confirman estos hallazgos en las células de cáncer de cuello uterino.
Otros estudios indican una clara asociación entre la detección de la subunidad β libre en muestras de suero o la detección de su producto de degradación, fragmento central de la subunidad β, en muestras de orina, con casos de cáncer de grado avanzado y estadio deficiente o malignidad de resultado deficiente.
