Solo hay 10,000-20,000 neuronas productoras de orexinas en el cerebro humano, localizadas predominantemente en el área perifornical y en el hipotálamo lateral.
Se proyectan ampliamente en todo el sistema nervioso central, regulando la vigilia, la alimentación y otros comportamientos.
Hay dos tipos de péptido de orexina y dos tipos de receptor de orexina.
Los términos orexina e hipocretina son sinónimos, es un neuropéptido que regula la excitación, la vigilia y el apetito.
La forma más común de narcolepsia, en la que el paciente experimenta breves pérdidas de tono muscular (cataplexia), es causada por la falta de orexina en el cerebro debido a la destrucción de las células que la producen.
Las hipocretinas (orexinas) se describen recientemente como neuropéptidos hipotalámicos que se cree que tienen un papel importante en la regulación del sueño y los estados de excitación. Su descubrimiento fue informado de forma independiente por dos grupos utilizando diferentes técnicas.
La orexina fue descubierta en 1998 casi al mismo tiempo por dos grupos independientes de investigadores que trabajan en el cerebro de la rata.
Un grupo lo llamó orexin, de orexis, que significa «apetito» en griego; el otro grupo lo llamó hipocretina, porque se produce en el hipotálamo y tiene un parecido débil con la secretina, otro péptido.
Lecea et al. identificó la pro-hormona pre-prohipocretina y sus productos peptídicos hipocretina-1 (Hcrt-1) e hipocretina-2 (Hcrt-2), por secuenciación de nucleótidos.
El descubrimiento de las orexinas, orexina-A (Orx-A) y orexina-B (Orx-B), fue reportado casi simultáneamente por Sakurai et al. quien usó la técnica de clonación de receptores huérfanos.
El uso de ambos términos es ahora una necesidad práctica, ya que la hipocretina se utiliza para referirse a los productos genéticos y la orexina se usa para referirse a los productos proteicos.
Existe una gran afinidad entre el sistema de orexina en el cerebro de la rata y el del cerebro humano.
El hallazgo de que los niveles de líquido cefalorraquídeo (LCR) de estos péptidos fueron anormales en pacientes con narcolepsia ha estimulado la investigación sobre el papel potencial de estos péptidos en la enfermedad humana.
Descubrimiento
En 1998, los informes del descubrimiento de orexin/hipocretina se publicaron casi simultáneamente.
Luis de Lecea, Thomas Kilduff y sus colegas informaron el descubrimiento del sistema de hipocretina al mismo tiempo que Takeshi Sakurai del laboratorio de Masashi Yanagisawa en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas.
Informó el descubrimiento de las orexinas para reflejar la actividad orexigénica (estimulante del apetito) de estos péptidos.
Los dos grupos también tomaron diferentes enfoques para su descubrimiento. Un equipo estaba interesado en encontrar nuevos genes que se expresaran en el hipotálamo.
En 1996, científicos del Instituto de Investigación Scripps informaron el descubrimiento de varios genes en el cerebro de la rata, incluido uno que denominaron «clon 35».
Extrajeron ADN selectivo encontrado en el hipotálamo lateral. Ellos clonaron este ADN y lo estudiaron usando microscopía electrónica.
Los neurotransmisores encontrados en esta área eran extrañamente similares a la hormona intestinal, la secretina, un miembro de la familia de las incretinas, por lo que llamaron a la hipocretina para representar un miembro hipotalámico de la familia de las incretinas.
Al principio, se pensó que estas células residían y funcionaban solo dentro del área del hipotálamo lateral, pero las tácticas de inmunocitoquímica revelaron las diversas proyecciones que esta área tenía realmente con otras partes del cerebro.
La mayoría de estas proyecciones alcanzaron el sistema límbico y las estructuras asociadas con él (incluida la amígdala, el tabique y el área del cerebro anterior basal).
Por otro lado, Sakurai y sus colegas estaban estudiando el sistema de orexina como receptores huérfanos. Para este fin, usaron líneas celulares transgénicas que expresaban receptores huérfanos individuales y luego los exponían a diferentes ligandos potenciales.
Encontraron que los péptidos de orexina activaron las células que expresan los receptores de orexina y continuaron para encontrar la expresión del péptido de orexina específicamente en el hipotálamo.
Además, cuando se administraba el péptido orexin a las ratas, estimulaba la alimentación, dando lugar al nombre de ‘orexina’.
La nomenclatura del sistema de orexina/hipocretina ahora reconoce la historia de su descubrimiento. «Hipocretina» se refiere al gen o productos genéticos y «orexina» se refiere a la proteína, lo que refleja los diferentes enfoques que dieron lugar a su descubrimiento.
El uso de ambos términos es también una necesidad práctica porque «HCRT» es el símbolo genético estándar en bases de datos como GenBank y «OX» se utiliza para referirse a la farmacología del sistema de péptidos por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
Isoformas
Hay dos tipos de orexina: orexina-A y orexina-B (hipocretina-1 y -2). Son neuropéptidos excitadores con aproximadamente el 50% de identidad de secuencia, producidos por la escisión de una única proteína precursora.
la orexina-A tiene 33 aminoácidos de longitud y tiene dos enlaces disulfuro intracatenarios; orexina-B es un péptido lineal de 28 aminoácidos.
Las orexinas son péptidos fuertemente conservados, que se encuentran en todas las clases principales de vertebrados.
Acciones neuroquímicas de las hipocretinas
Se cree que las hipocretinas actúan principalmente como neurotransmisores excitadores.
La administración sistémica e intracerebroventricular de hipocretinas estimula directamente las células del sistema locus coeruleus (LC) noradrenérgico en ratas y monos
Lo que sugiere un papel para las hipocretinas en diversas funciones nerviosas centrales relacionadas con la inervación noradrenérgica, incluida la vigilancia, atención, aprendizaje y memoria.
Se piensa que sus acciones sobre la neurotransmisión de la serotonina, la histamina, la acetilcolina y la dopamina son excitatorios y se sugiere un papel facilitador en el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la neurotransmisión mediada por glutamato.
En particular, la administración intravenosa de orexina-A en ratas produce una liberación diferencial de ácido gamma-aminobutírico y glutamato en la amígdala densa en hipocretina en comparación con el cerebelo, lo que sugiere que la modulación de estos neurotransmisores depende de la inervación de la hipocretina.
Función
Inicialmente se sugirió que el sistema de orexina estaba principalmente involucrado en la estimulación de la ingesta de alimentos, en base al hallazgo de que la administración central de orexina-A y orexina-B aumentaba la ingesta de alimentos.
Además, estimula la vigilia, regula el gasto de energía y modula la función visceral. Además de su papel principal en el control del sueño y la excitación, las hipocretinas han sido implicadas en múltiples funciones, incluyendo:
- Alimentación y regulación energética.
- Regulación neuroendocrina.
- Control del sistema gastrointestinal.
- Control del sistema cardiovascular.
- Regulación del equilibrio hídrico.
- Modulación del dolor.
Un papel en el comportamiento también se postula. Los cuerpos celulares responsables de la síntesis de hipocretina se localizan en la parte tuberal del hipotálamo, el llamado centro de alimentación.
La observación de que orexina-A aumenta la tasa metabólica y la demostración de que la hipoglucemia inducida por insulina activa hasta un tercio de las neuronas que contienen hipocretina ha llevado a la sugerencia de que las hipocretinas son mediadores del metabolismo energético.
Los efectos neuroendocrinos de las hipocretinas incluyen una disminución de la prolactina y la hormona del crecimiento en plasma y un aumento en los niveles de corticotropina y cortisol, insulina y hormona luteinizante.
La administración central de las hipocretinas aumenta el consumo de agua, estimula la secreción de ácido gástrico y aumenta la motilidad intestinal. Las hipocretinas aumentan la presión arterial media y la frecuencia cardíaca.
La localización de proyecciones axónicas descendentes largas que contienen hipocretina en todos los niveles de la médula espinal sugiere un papel en la modulación de la sensación y el dolor.
La fuerte inervación de la región caudal de la médula sacra sugiere un papel en la regulación de las funciones simpáticas y parasimpáticas.
Activación de grasa marrón
La obesidad en ratones knockout con orexina es el resultado de la incapacidad de los preadipocitos marrones para diferenciarse en tejido adiposo marrón (BAT, por sus siglas en inglés), que a su vez reduce la termogénesis del tejido adiposo marrón.
La diferenciación del tejido adiposo marrón puede restaurarse en estos ratones knockout mediante inyecciones de orexina. La deficiencia de orexina también se ha relacionado con la narcolepsia, un trastorno del sueño.
Además, las personas narcolépticas son más propensas a ser obesas. Por lo tanto, la obesidad en pacientes narcolépticos puede deberse a una deficiencia de orexina que conduce a un deterioro de la termogénesis y al gasto de energía.
Desvelo
La orexina parece promover la vigilia. El descubrimiento de que una mutación del receptor de orexina causa el trastorno del sueño de la narcolepsia canina en Doberman Pinschers posteriormente indicó un papel importante para este sistema en la regulación del sueño.
También se informó que los ratones genéticamente inactivados que carecen del gen de orexina presentan narcolepsia.
De hecho, los pacientes narcolépticos con deficiencia de orexina han aumentado la obesidad en lugar de disminuir el Índice de masa corporal, como se esperaría si la orexina fuera principalmente un péptido estimulante del apetito.
Otra indicación de que los déficits de orexina causan narcolepsia es que privar a los monos de sueño durante 30-36 horas y luego inyectarlos con el neuroquímico alivia las deficiencias cognitivas normalmente observadas con tal cantidad de pérdida de sueño.
Además, el análisis de todo el genoma muestra que, además de la variante del antígeno leucocitario humano, los humanos narcolépticos también exhiben una mutación genética específica en el locus del receptor alfa de las células T.
Hipocretina en narcolepsia
La narcolepsia es un trastorno primario de estado de alerta con una prevalencia estimada de 0.03-0.05%. Puede desarrollarse a cualquier edad, pero el pico de aparición es en la adolescencia con un pico secundario en la cuarta década.
El síntoma inicial suele ser somnolencia diurna excesiva, con irresistibles ataques de sueño durante el día.
Otros síntomas de este síndrome son la cataplexia, episodios breves de debilidad muscular o parálisis precipitada por fuertes emociones, como la risa o la sorpresa.
La parálisis del sueño, que es un síntoma debido a la persistencia de la atonía del sueño con movimiento ocular rápido (REM) en despertar e hipnogógicas alucinaciones o imágenes de ensueño, que característicamente ocurren al inicio del sueño.
También pueden ocurrir periodos cortos de comportamiento automático, un reflejo de breves intrusiones del sueño («micro-sueños») en el estado de somnolencia.
Estudios de hipocretina en narcolepsia
En 1999, Lin et al. demostró una mutación en el gen del receptor 2 de la hipocretina en la narcolepsia canina.
El posterior hallazgo de que los ratones que carecen de receptores de hipocretina muestran arrestos conductuales similares a los síntomas de la narcolepsia (por ejemplo. la cataplexia) las transiciones directas de la vigilia al sueño REM.
La perturbación de la marcha precedente y la actividad de balanceo durante los episodios de detención del comportamiento condujeron a un reconocimiento de la importancia potencial de las hipocretinas en el sueño, la excitación y la activación.
Los modelos animales de narcolepsia muestran cierta variabilidad en el defecto que causa el síndrome similar a la narcolepsia.
En el modelo murino, la interrupción de ambos tipos de vías del receptor de hipocretina, orexina-A y orexina-B, es necesaria para producir los hallazgos narcolépticos, mientras que en el modelo canino de narcolepsia el defecto predominante es en el receptor orexina-B.
La administración intravenosa de orexina-A a perros narcolépticos (dobermans) reduce la cataplejía y normaliza el sueño y la duración de la vigilia.
La ingesta de alimentos
La orexina aumenta el deseo de comer y se correlaciona con la función de las sustancias que promueven su producción. La orexina también aumenta el tamaño de la comida al suprimir la retroalimentación inhibidora postingestiva.
Sin embargo, algunos estudios sugieren que los efectos estimulantes de la orexina en la alimentación pueden deberse a la excitación general sin aumentar necesariamente la ingesta total de alimentos.
Los hallazgos de la revisión sugieren que la hiperglucemia que se produce en ratones debido a una dieta habitual rica en grasas conduce a una reducción en la señalización por el receptor 2 de orexina, y que los receptores de orexina pueden ser un objetivo terapéutico futuro.
La falta de sueño conduce a una falta de energía.
Para compensar esta falta de energía, muchas personas consumen alimentos con alto contenido de carbohidratos y alto contenido de grasas que finalmente pueden conducir a una mala salud y a un aumento de peso.
Otros nutrientes de la dieta, los aminoácidos, también pueden activar las neuronas orexinas, y pueden suprimir la respuesta a la glucosa de las neuronas orexinas a concentraciones fisiológicas, causando el equilibrio energético que la orexina mantiene fuera de su ciclo normal.
Adicción
Los estudios sobre la implicación de la orexina en la adicción a la nicotina han tenido resultados mixtos.
Por ejemplo, el bloqueo del receptor de orexina-1 con el antagonista de orexina selectivo SB-334.867 redujo la autoadministración de nicotina en ratas y los fumadores que sufrieron daños en la ínsula, una región del cerebro que regula los antojos y contiene receptores de orexina-1, perdieron el deseo fumar.
Sin embargo, otros estudios en ratas que usan el antagonista dual del receptor de orexina TCS 1102 no han encontrado efectos similares.
Metabolismo lipídico
Recientemente se ha demostrado que orexina-A (OXA) tiene un efecto directo en un aspecto del metabolismo de los lípidos. OXA estimula la absorción de glucosa en los adipocitos 3T3-L1 y que el aumento de la absorción de energía se almacena como lípidos (triacilglicerol). OXA aumenta la lipogénesis.
También inhibe la lipólisis y estimula la secreción de adiponectina. Se cree que estos efectos se confirman principalmente a través de la vía PI3K porque este inhibidor de la vía (LY294002) bloquea por completo los efectos de OXA en los adipocitos.
El vínculo entre OXA y el metabolismo de los lípidos es nuevo y actualmente está bajo más investigación.
La obesidad en ratones knock-out de orexina está asociada con la termogénesis del tejido adiposo marrón deteriorado.
Estado de ánimo
Los altos niveles de orexina-A se han asociado con la felicidad en sujetos humanos, mientras que los niveles bajos se han asociado con la tristeza.
El hallazgo sugiere que el aumento de los niveles de orexina-A podría elevar el estado de ánimo en los seres humanos, por lo que es un posible tratamiento futuro para trastornos como la depresión.
Hipocretina en el fluido cerebroespinal
Se han realizado varios estudios de hipocretina en el líquido cefalorraquídeo humano. El trabajo publicado hasta la fecha ha probado la presencia de orexina-A solamente y no de orexina-B. los niveles de orexina-A en el líquido cefalorraquídeo en adultos sanos se encuentran dentro de un rango estrecho (250-280 pg/ml).
Un estudio reciente no indicó diferencias significativas en los niveles de hipocretina con respecto al sexo o la edad, y concluyó que las concentraciones de hipocretina en el líquido cefalorraquídeo muy bajas o indetectables son un hallazgo anormal a cualquier edad.
El estudio inicial de Nishino et al. encontró que 7 de 9 pacientes con narcolepsia-cataplejía tenían niveles indetectables de hipocretina en el líquido cefalorraquídeo. De los 2 pacientes con hipocretina detectable, uno estaba dentro del rango de control y el otro tenía niveles elevados.
Ambos pacientes eran indistinguibles de los otros pacientes con narcolepsia. Los autores sugirieron que estos pacientes podrían tener un defecto del receptor de hipocretina en lugar de una deficiencia de producción de hipocretina.
Ripley et al. han informado niveles indetectables de hipocretina en el líquido cefalorraquídeo de 32 de 36 pacientes evaluados. En los 4 restantes, los niveles de hipocretina estuvieron por debajo del rango de control.
Ha habido dos estudios que examinan las células de la hipocretina post mortem en el cerebro de pacientes con narcolepsia. Ambos encontraron una sorprendente reducción, a alrededor del 10% del número normal de neuronas hipocretinas, en cerebros narcolépticos.
En el estudio inicial hubo pérdida celular sin gliosis o signos de inflamación. Sin embargo, en el otro estudio hubo evidencia de gliosis en la región de la célula de hipocretina, lo que implica que un proceso degenerativo fue la causa de la pérdida de células de hipocretina en la narcolepsia.
Otro apoyo para la hipótesis degenerativa es su hallazgo de un mayor número de astrocitos en el hipotálamo de pacientes narcolépticos que en los controles.
La ausencia de neuronas hipocretinas puede explicarse por mecanismos que incluyen neurodegeneración, falla de desarrollo, reducción en la síntesis o liberación de hipocretinas o alguna mutación en la secuencia de ADN que codifica hipocretina (aunque solo 1 de los 74 pacientes narcolépticos examinados mostró una mutación).
Neuronas de orexina
Neurotransmisores
Se ha demostrado que las neuronas orexinérgicas son sensibles a:
- Las entradas de los receptores de glutamato metabotrópicos del Grupo III.
- Receptores de cannabinoides 1.
- Heterodímeros del receptor CB1-OX1.
- Receptores de adenosina A1.
- Receptores muscarínicos M3.
- Receptores de serotonina 5-HT1A.
- Receptores de neuropéptidos Y.
- Receptores de colecistoquinina A.
- Catecolaminas.
Así como la grelina, leptina y glucosa. Las propias neuronas retinérgicas regulan la liberación de acetilcolina, serotonina y noradrenalina.
Las neuronas orexinérgicas se pueden diferenciar en dos grupos según la conectividad y la funcionalidad.
Las neuronas orexinérgicas en el grupo hipotalámico lateral están estrechamente relacionadas con las funciones relacionadas con la recompensa, como la preferencia de lugar condicionada.
Estas neuronas preferencialmente inervan el área tegmental ventral y la corteza prefrontal ventromedial. En contraste con las neuronas hipotalámicas laterales, el grupo dorsal periforniano de neuronas orexinérgicas involucradas en funciones relacionadas con la excitación y la respuesta autonómica.
Estas neuronas se proyectan entre el hipotálamo, así como también en el tallo cerebral, donde la liberación de orexina modula varios procesos autónomos.
Usos clínicos
El sistema de orexina/hipocretina es el objetivo del medicamento sumorexant para el insomnio, que funciona bloqueando ambos receptores de orexina.
Suvorexant se ha sometido a tres ensayos de fase III y fue aprobado en 2014 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) después de que se le denegó la aprobación el año anterior. Se comercializa como Belsomra.
En 2016, el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas registró un ensayo clínico para el uso de suvorexant en personas con dependencia a la cocaína. Planean medir la reactividad la ansiedad y el estrés.
Otros usos potenciales
La orexina intranasal es capaz de aumentar la cognición en primates, especialmente en situaciones de privación de sueño, lo que puede brindar una oportunidad para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva.
La hipocretina en trastornos neurológicos y psiquiátricos
El papel de la hipocretina en otras enfermedades neurológicas aún no se ha establecido.
Un estudio reciente encontró que los niveles de hipocretina en el líquido cefalorraquídeo no difirieron significativamente entre dos grupos, uno con enfermedad neuroinmunológica y el otro con enfermedad no neuroinmunológica y controles normales.
En un análisis de subgrupos, los investigadores encontraron que 4 de 10 pacientes con síndrome de Guillain-Barré tenían niveles significativamente menores de orexina-A que los controles.
Otro estudio ha demostrado bajos niveles de hipocretina en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con hemorragia subaracnoidea, schwannoma acústico y traumatismo craneoencefálico, quizás explicado por daño y/o disfunción del hipotálamo.
Las densas proyecciones de hipocretina a las áreas del cerebro noradrenérgico, serotoninérgico, dopaminérgico, colinérgico y ácido gamma-aminobutírico/glutamato sugieren un posible papel en los trastornos psiquiátricos y neuropsiquiátricos.
El sistema de hipocretina puede ser importante en los trastornos afectivos, como la depresión mayor y el trastorno afectivo bipolar.
La hipótesis de la monoamina (hipótesis de la amina biogénica) de la depresión sugiere que la neurotransmisión disfuncional o deficiente de noradrenalina y/o serotonina subyace en los síntomas de la depresión.
Más recientemente, el énfasis se ha desplazado a los posibles roles de los neuropéptidos en la etiología y el tratamiento de la depresión. Se sugiere la implicación del sistema de hipocretina en la depresión por motivos neuroanatómicos y farmacológicos.
La única sustancia conocida para inervar todas las áreas relevantes del cerebro implicadas en la neurobiología de la depresión es la hipocretina y la inervación excitadora del locus coeruleus y la región dorsal del rafe, la estimulación de la dopamina y la acetilcolina y las acciones prohistaminérgicas apuntan a un efecto antidepresivo .
Estas posibilidades terapéuticas quedan por aclarar mediante estudios apropiados.
