Es un decapéptido esencial para la reproducción de mamíferos.
Como hormona, estimula la secreción de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH).
Función
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRN), se libera como una neurohormona desde la eminencia media al sistema portal hipofisario.
La función reproductiva normal requiere la regulación precisa temporal y cuantitativa de la secreción de la hormona en todos los niveles del eje hipotalámico-pituitario-gonadal.
El hipotálamo contiene neuronas que liberan gonadotropina (GnRH) y que secretan GnRH pulsátil en el sistema hipofisario de la sangre portal a través del cual se transporta a la glándula pituitaria anterior.
La GnRH se une a su receptor en las células gonadotrópicas, estimulando la biosíntesis y la secreción de las gonadotropinas, la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH).
La LH y la FSH viajan a través de la circulación periférica, actuando en las gónadas para estimular la gametogénesis (es decir, el desarrollo de óvulos maduros y espermatozoides) y la esteroidogénesis (es decir, síntesis de las hormonas gonadales – estrógeno, progesterona y andrógenos).
En la mayoría de las condiciones fisiológicas, los esteroides gonadales retroalimentan en el hipotálamo y la hipófisis para disminuir la secreción de GnRH y gonadotropina.
Una excepción es en el momento del aumento periovulatorio de LH en las mujeres, que se cree que se debe a la retroalimentación positiva por el rápido aumento de los niveles de estradiol.
Aislada a principios de la década de 1970, la GnRH fue una de las primeras hormonas liberadoras de hipotálamo que se secuenciaron y caracterizaron.
Inicialmente, se creía que los factores hipotalámicos separados eran responsables de la secreción de LH y FSH y, como resultado, la GnRH se denominó originalmente factor liberador de hormona luteinizante (LHRH).
Al igual que otros neuropéptidos, la GnRH se sintetiza como parte de una prohormona grande que se escinde enzimáticamente y se modifica adicionalmente dentro de los gránulos secretores.
Esta proteína precursora de 92 aminoácidos se escinde proteolíticamente para generar:
- El decapéptido GnRH.
- Una secuencia señalizadora de 23 aminoácidos que dirige el empaquetamiento y la secreción intracelular.
- Un proteolítico de tres aminoácidos (Gly-Lys-Arg) sitio de procesamiento.
- Una proteína asociada a GnRH de 56 aminoácidos (GAP) que se secreta con GnRH. La función de GAP es desconocida, pero se ha propuesto inhibir la secreción de prolactina en algunas especies.
La GnRH tiene una corta vida media de aproximadamente 2-4 minutos debido a la rápida escisión por peptidasas.
Como resultado de esta rápida degradación y dilución masiva, la circulación periférica no contiene concentraciones biológicamente activas de GnRH.
Los niveles séricos de LH y FSH se usan clínicamente como marcadores sustitutos de la presencia de secreción pulsátil de GnRH. LH es un indicador más preciso de las características del pulso GnRH ( es decir, frecuencia y amplitud) que FSH que tiene una vida media más larga.
La mayoría de nuestra comprensión de la función de receptor de GnRH y GnRH (GnRHR) se basa en estudios de una única isoforma de cada uno; sin embargo, estudios recientes han identificado formularios adicionales como se describe en secciones posteriores.
Para esta revisión, los términos «GnRH» y «GnRHR» se referirán al tipo GnRH y GnRHR, respectivamente. Tenga en cuenta también que la hormona liberadora de gonadotropina humana se debe abreviar con todas las mayúsculas (es decir, GNRH) de acuerdo con la nueva nomenclatura.
Como gran parte de los datos disponibles se han obtenido en especies no humanas, hemos optado por utilizar las abreviaturas más comunes.
Migración de la GnRH durante el desarrollo
Mientras que la mayoría de las células neuronales surgen de las neuronas dentro del sistema nervioso en desarrollo en sí, las neuronas GnRH son inusuales ya que se derivan de las células progenitoras en el epitelio de la placoda olfatoria.
Estas neuronas GnRH nacientes migran a lo largo de los axones vomeronasales, a través de la placa cribiforme y hacia el hipotálamo mediobasal donde la migración cesa y las neuronas se desprenden de sus guías axonales.
Los pacientes con pubertad retrasada debido a la migración neuronal anormal de la GnRH con frecuencia tienen anosmia asociada, o la inhabilidad de oler, que refleja el hecho de que las neuronas de GnRH comparten orígenes embrionarios comunes y rutas migratorias con neuronas olfativas.
La identificación de genes que dirigen la migración y la función normales de GnRH es un área activa de investigación. Se ha identificado una larga lista de factores solubles que parecen ser críticos para el desarrollo final de una red que contiene el número apropiado y la ubicación de las neuronas GnRH.
Estos incluyen marcadores de ruta (netrin-1), detención del ciclo celular (Gas6), moléculas de señalización (GABA), factores de crecimiento (factores de crecimiento de fibroblastos) y moléculas de adhesión (tenascina, fosfacano y laminina).
Las mutaciones en estos genes dan como resultado fenotipos clínicos que incluyen el retraso puberal y la infertilidad.
Las estimaciones del número de neuronas GnRH varían, pero están en el rango de algunos miles, un número notablemente pequeño en vista de su función crítica.
Los cuerpos celulares de estas neuronas están diseminados a través de varios núcleos hipotalámicos, y la mayoría reside en el núcleo arcuato del hipotálamo basal medial en el ser humano.
La mayoría de las neuronas GnRH envían proyecciones axonales a la eminencia media que linda con el sistema portal hipotalámico-pituitario.
Este sistema consiste en capilares que surgen de las arterias hipofisarias superiores, atraviesan el tallo hipofisario y luego forman una red capilar dentro de la glándula pituitaria. Esta relación anatómica permite que pequeñas cantidades de GnRH secretadas por estos terminales axonales tengan acceso directo a las gónadas prostáticas.
La dirección primaria de este sistema portal hipofisario es desde el hipotálamo hasta la hipófisis; sin embargo, también existe flujo retrógrado y proporciona un circuito corto de retroalimentación desde la hipófisis hasta el hipotálamo.
Un subconjunto de neuronas GnRH extiende los axones a otras partes del SNC, incluido el sistema límbico. Si bien estas proyecciones no están directamente involucradas en la modulación de la secreción de gonadotropinas, pueden ayudar a vincular el estado hormonal con el comportamiento reproductivo.
Por lo tanto, las neuronas GnRH están posicionadas para recibir y generar entradas neurales y hormonales, lo que permite la integración compleja de la función reproductiva y un estado fisiológico más amplio.
Secreción del hipotálamo
Se requiere la GnRH pulsátil para lograr la secreción sostenida de gonadotropina. Usando un modelo de primates, se descubrió que la infusión continua de GnRH suprimía rápidamente tanto la secreción de LH como la de FSH, un efecto que se revertía fácilmente con un retorno a la estimulación pulsátil.
Ahora se sabe que la pérdida de la respuesta de la GnRH con el tratamiento continuo se debe al desacoplamiento rápido del receptor de GnRH de sus moléculas de señalización intracelular seguido de la regulación a la baja del número de receptores.
Esta característica se explota clínicamente mediante la administración de agonistas de la GnRH de acción prolongada para tratar afecciones dependientes de esteroides, como endometriosis, leiomiomas, cáncer de mama y cáncer de próstata.
Actualmente se cree que la actividad pulsátil es una propiedad intrínseca de las neuronas la GnRH con entradas hormonales y neuronales que proporcionan efectos moduladores.
Sin embargo, nunca se ha demostrado definitivamente si el generador de impulsos está dentro de una sola neurona GnRH o una propiedad de la red neuronal.
Actividad neuronal de la GnRH a lo largo de la vida
La actividad neuronal de la GnRH varía a lo largo de la vida, como lo reflejan los cambios en los niveles de gonadotropinas y, en última instancia, la producción de esteroides gonadales y de gametos.
En humanos, la GnRH es detectable en el hipotálamo a las 10 semanas de edad gestacional con FSH y LH producidas por 10-13 semanas cuando se ha desarrollado la conexión vascular entre el hipotálamo y la glándula pituitaria.
Los niveles de gonadotropina alcanzan su máximo a mediados de la gestación y luego disminuyen hacia el término debido a la retroalimentación negativa tanto en el hipotálamo como en la hipófisis por los altos niveles de esteroides placentarios.
Con la retirada de los esteroides placentarios al nacer, las gonadotropinas aumentan y permanecen elevadas durante los primeros 1-2 años en las niñas y los primeros 6 meses en los niños con una disminución posterior durante el resto de la infancia.
En la pubertad, se reanuda la secreción pulsátil de gonadotropinas, primero a baja frecuencia durante la noche y finalmente logrando el patrón reproductivo adulto normal.
En los hombres adultos, los pulsos de gonadotropinas, y presumiblemente los pulsos de GnRH, ocurren aproximadamente cada 2 horas. En la mujer, las características del pulso GnRH varían dependiendo del tiempo del ciclo menstrual con pulsos de amplitud más frecuentes pero de menor amplitud durante la fase folicular.
Los pulsos de alta frecuencia de aproximadamente cada 60-90 minutos favorecen la secreción de LH en la fase folicular, mientras que los pulsos de baja frecuencia de cada 200 minutos favorecen la secreción de FSH en la fase lútea tardía.
Los altos niveles de progesterona y los niveles proporcionalmente más bajos de estrógeno durante la fase lútea pueden contribuir a la liberación preferencial de FSH en este momento.
Este aumento en FSH es crítico para el inicio del reclutamiento folicular durante la fase folicular temprana del ciclo siguiente. Datos relativamente recientes sugieren fuertemente que las neuronas kisspeptinas son responsables de la activación del eje hipotalámico-pituitario-gonadal en la pubertad.
Las características del pulso de la GnRH cambian una vez más en la menopausia. Existe un consenso desde hace mucho tiempo de que las mujeres nacen con la cohorte completa de folículos que tendrán durante su vida.
Con el agotamiento del número folicular, los niveles de estrógeno disminuyen con la posterior pérdida de retroalimentación negativa y los aumentos resultantes en la secreción de la GnRH.
Los pulsos de GnRH se producen aproximadamente cada 50-55 minutos en mujeres posmenopáusicas más jóvenes, lo que es comparable a una mujer que normalmente hace ciclismo en la fase folicular tardía y en el pico del ciclo medio.
A medida que las mujeres envejecen entre la 5ª y la 8ª década, la frecuencia de los pulsos de GnRH disminuye en aproximadamente un 35%. De interés, están surgiendo datos que sugieren que las células madre pueden existir en el ovario; sin embargo, este es actualmente un área de investigación controvertida.
Regulación hormonal de la secreción de la GnRH
Es probable que el estradiol actúe tanto en el hipotálamo como en la glándula pituitaria para ejercer efectos de retroalimentación negativos y positivos sobre la secreción de la GnRH y la liberación de gonadotropinas.
Dentro del hipotálamo, la pulsatilidad GnRH alterada puede ser el resultado de efectos directos o indirectos sobre las neuronas GnRH.
Durante muchos años, se creía que las neuronas GnRH carecían de la expresión del receptor de estrógenos, lo que sugiere que todos los efectos sobre estas neuronas se lograron mediante la conexión de interneuronas.
Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que el receptor de estrógeno, ERb, se expresa al menos por un subconjunto de neuronas GnRH.
La presencia de ERa es más controvertida, aunque el ARNm de ERa se ha identificado claramente en algunos estudios.
Algunas de estas discrepancias pueden ser atribuibles a diferencias de especies. También hay evidencia sustancial para apoyar un efecto negativo directo por los estrógenos en el nivel pituitario.
Por ejemplo, se han realizado estudios en mujeres con deficiencia de la GnRH que fueron tratadas con GnRH pulsátil seguido de estradiol. El estradiol fue capaz de mitigar los aumentos mediados por GnRH en la expresión de gonadotropinas, a pesar de la falta de retroalimentación potencial en el hipotálamo.
Los niveles circulantes de estradiol son un reflejo del grado de desarrollo folicular ovárico.
Aunque los niveles bajos de estradiol retroalimentan negativamente como se acaba de describir, los niveles de estradiol en rápido aumento ejercen un efecto de retroalimentación positiva y son responsables de generar la oleada de gonadotropina preovulatoria.
Se ha demostrado en un modelo de mono que los niveles de estradiol de 200-400 pg / ml que persisten durante al menos 36 horas son adecuados para generar un aumento de LH.
En la situación fisiológica normal, el estradiol probablemente actúa tanto a través del hipotálamo como de la hipófisis para desencadenar el aumento de LH.
Dentro de la hipófisis, el estradiol y la GnRH aumentan la expresión de la GnRHR, lo que aumenta la sensibilidad de la hipófisis a los pulsos de la GnRH.
La secreción hipotalámica de GnRH también se incrementa en el momento del aumento, medida directamente en ovejas y ratas; Sin embargo, este cambio puede no ser obligatorio.
Es posible generar un aumento inducido por estradiol experimentalmente a pesar de mantener la frecuencia del pulso de la GnRH y la amplitud constante en animales que carecen de actividad de la GnRH endógena.
Por lo tanto, aunque la liberación de GnRH normalmente aumenta en el momento del aumento, este aumento parece ser más fácil que esencial para la producción de un aumento.
La progesterona también disminuye la secreción de GnRH a nivel del hipotálamo. Es controvertido si las neuronas GnRH expresan receptores de progesterona y, por lo tanto, las interneuronas que expresan estos receptores pueden ser responsables de los efectos de retroalimentación.
Se ha establecido claramente que la preparación de estrógenos es necesaria para observar un efecto progestacional, indudablemente debido a la marcada capacidad del estrógeno para regular positivamente la expresión del receptor de progesterona.
Se cree que varios neurotransmisores y neuropéptidos actúan como intermediarios entre los niveles circulantes de esteroides gonadales y la secreción de pulso de la GnRH. Por ejemplo, el estrógeno promueve la secreción de endorfinas con un aumento adicional de la presencia de progesterona.
Las endorfinas, junto con otros opioides, suprimen la liberación hipotalámica de la GnRH.
Por lo tanto, los niveles de endorfinas alcanzan su punto máximo con los altos niveles de esteroides encontrados en la fase lútea media, lo que sugiere que el tono opioide puede actuar con progesterona para disminuir la frecuencia del pulso GnRH en esta fase en relación con la fase folicular.
También es probable que las neuronas que secretan NPY, norepinefrina y dopamina sean importantes para la modulación de la actividad neuronal de la GnRH.
Además, se ha demostrado que la CRH inhibe la secreción hipotalámica de la GnRH, tanto directamente como al aumentar la secreción de opioides endógenos.
