Son hormonas que funcionan para aumentar la secreción de insulina.
El concepto de incretina se desarrolló cuando se observó que hay sustancialmente más insulina secretada en respuesta a glucosa oral versus glucosa intravenosa.
Se formuló la hipótesis de que la glucosa en el tracto digestivo activaba un mecanismo de alimentación que aumentaba la secreción de insulina, anticipando el aumento de la glucosa en sangre que se produciría después de la absorción de los carbohidratos ingeridos.
Hay dos hormonas incretinas principales en humanos, GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, también conocido como péptido inhibidor gástrico) y GLP-1 (péptido similar a glucagón-1).
Ambas hormonas son secretadas por células endocrinas que están ubicadas en el epitelio del intestino delgado. La liberación de hormona incretina está regulada de manera similar a otras hormonas del tracto digestivo.
Un aumento en la concentración de una sustancia en la luz del tracto digestivo (en este caso, glucosa) actúa como desencadenante de la secreción de la hormona.
La glucosa en el intestino delgado estimula la liberación de incretina. Las incretinas son llevadas a través de la circulación a su tejido objetivo: células beta pancreáticas.
La estimulación con incretina de las células beta hace que secreten más insulina en respuesta a la misma cantidad de glucosa en sangre.
Ha habido un gran interés en desarrollar terapias basadas en incretinas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
La T2DM se caracteriza por la resistencia a la insulina, que es una disminución de la capacidad de respuesta de los tejidos a la insulina, por lo que puede conducir a una deficiencia relativa de insulina.
Con frecuencia, la T2DM también implica defectos en la secreción de insulina, particularmente a medida que avanza la enfermedad. Existen varias razones por las cuales los tratamientos con un análogo de incretina, particularmente un análogo de GLP-1, podrían ser realmente beneficiosos.
Acción incretinosa defectuosa en T2DM
Muchos diabéticos tipo 2 muestran una secreción deficiente de insulina en respuesta a las comidas. Esto puede deberse a la falta de un efecto de las incretinas.
Los estudios han demostrado que en los diabéticos tipo 2, hay menos secreción de GLP-1, y las células beta son menos sensibles a GIP.
Efecto dependiente de la glucosa sobre la secreción de insulina
Las incretinas funcionan para aumentar la secreción de insulina, pero hágalo de una manera que depende de la glucosa. Las incretinas por sí mismas no estimulan mucha secreción de insulina, sino que funcionan para aumentar la secreción de insulina estimulada por la glucosa.
Los medicamentos T2DM que aumentan la secreción de insulina, como las sulfonilureas y las meglitinidas, pueden causar hipoglucemia porque estimulan la secreción de insulina independientemente de la concentración de glucosa en sangre.
Un medicamento que imita una incretina no debería tener este efecto.
Otros efectos de GLP-1 beneficiosos para el tratamiento de la DM2
Además de la estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa, GLP-1 tiene otros efectos que ayudan a reducir la glucosa en sangre y contribuyen al control glucémico.El GLP-1 inhibe la secreción de glucagón.
El glucagón es una hormona que funciona en forma opuesta a la insulina, lo que aumenta la glucosa en sangre al estimular la producción de glucosa en el hígado. GLP-1 retrasa el vaciado del estómago, lo que ayuda a diseminar la absorción de glucosa con el tiempo y, por lo tanto, limita la hiperglucemia.
Los pacientes que usan exenatida de fármaco a base de incretina tienden a perder peso; esto probablemente esté relacionado con un retraso en el vaciado del estómago.
Además, los estudios en animales han demostrado que GLP-1 puede aumentar el número de células beta , ya sea promoviendo el crecimiento o inhibiendo la apoptosis.
Incretina y fármacos
En los últimos años, se han desarrollado y aprobado nuevos fármacos basados en incretinas para el tratamiento de la DM2.
Estos medicamentos están destinados a ser utilizados junto con otros medicamentos antidiabéticos para ayudar a los pacientes con DM2 que han tenido problemas para mantener un control glucémico adecuado.
El Exenatide (Byetta®, aprobado en abril de 2005) es un agonista del receptor péptido GLP-1 que se aisló originalmente del veneno de lagarto.
El Exenatide es más efectivo que el GLP-1 nativo porque es más estable: es resistente a la degradación por DPP-4, la principal proteasa que descompone GIP y GLP-1.
La Liraglutida(Victoza® aprobado en enero de 2010) es otro fármaco agonista de GLP-1 que es aún más estable y ofrece la ventaja de una dosis diaria.
Otra clase de medicamentos son los inhibidores específicos de DPP-4; estas drogas tienen el sufijo «-gliptina» en su nombre. Estas drogas prolongan la acción de las incretinas nativas al prevenir su degradación.
Los medicamentos que han obtenido la aprobación de la FDA son: Sitagliptina (Januvia®, aprobada en octubre de 2006), Saxagliptina (Onglyza®, aprobada en julio de 2009) y Linagliptina (Tradjenta®, aprobada en mayo de 2011).
Una ventaja de los inhibidores de DPP-4 es que pueden tomarse por vía oral, a diferencia de los agonistas de GLP-1, que son péptidos y deben inyectarse.
