La enfermedad más común que sufren las personas de todas las edades en todo el mundo es una infección aguda del tracto respiratorio (ITR).
Es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en todo el mundo. Los virus son responsables de una gran proporción de ITR. Una parte significativa de las infecciones con etiología viral puede atribuirse al metapneumovirus humano (HMPV), también en adultos.
El HMPV es un patógeno importante que causa ITR viral. Las personas en riesgo son los ancianos, los pacientes inmunocomprometidos y los pacientes con enfermedades cardíacas o pulmonares.
Si bien las infecciones por el HMPV son leves y autolimitadas en la mayoría de los adultos, el curso clínico puede ser complicado en estos grupos de riesgo y la morbilidad y mortalidad asociadas son considerables.
El HMPV se identificó por primera vez en los Países Bajos en 2001, pero los estudios serológicos de anticuerpos contra el HMPV indican que el virus no es nuevo y circuló en humanos durante al menos 50 años.
El objetivo de este artículo es revisar la literatura actual sobre infecciones por HMPV en adultos y verificar el desarrollo reciente en el tratamiento y la vacunación. A demás tiene fines solamente informativos.
El metapneumovirus humano fue identificado recientemente, en 2001, como una causa importante de enfermedad respiratoria. Sin embargo, algunas pruebas serológicas sugieren que el virus se ha extendido desde al menos 1958.
Es de destacar que el metapneumovirus se asocia con el RSV y la gripe durante la temporada de virus respiratorios, pero la actividad del metapneumovirus generalmente alcanza su punto más alto en el invierno que el RSV y la gripe.
Virología del metapneumovirus
El HMPV está clasificado como el primer miembro humano del género metapneumovirus en la subfamilia Pneumovirinae dentro de la familia Paramyxoviridae.
Es un virus de ARN monocatenario de sentido negativo envuelto. El genoma de ARN incluye 8 genes que codifican 9 proteínas diferentes. El HMPV es idéntico en el orden genético al neumovirus aviar (AMPV), que también pertenece al género metapneumovirus.
El análisis filogenético ha identificado dos genotipos de HMPV, a saber, A y B. Ambos genotipos pueden co-circular simultáneamente, pero durante una epidemia, un genotipo generalmente domina. Dentro de cada uno de estos subgrupos se designan dos clados (denominados A1, A2, B1 y B2).
Esta clasificación se basa principalmente en la variabilidad de secuencia de las glicoproteínas de superficie de unión (G) y fusión (F). La proteína F altamente conservada constituye un determinante antigénico que media la neutralización y protección del linaje cruzado.
En 2006, se describieron otros dos subgrupos, A2a y A2b, pero esta división adicional se basó en datos limitados y no ha sido confirmada por otros grupos. Además, aún no se ha demostrado la importancia clínica de estos subgrupos.
Patogenia y susceptibilidad
Para una explicación extensa sobre la patogenia del HMPV y modelos animales, nos referimos a la revisión de Schildgen et al. La patogenia de las infecciones por el HMPV en adultos parece ser similar a la de los niños.
El HMPV se asocia con una infección grave en pacientes con enfermedad pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los estudios sobre el HMPV en BALB / c en ratones y ratas de algodón muestran obstrucción de las vías respiratorias e hiperreactividad después de la infección.
Inicialmente, la infección por el HMPV en el pulmón se caracteriza por una inflamación intersticial con alveolitis que comienza en el día 3, con un pico en el día 5 y luego disminuye la inflamación.
Sin embargo, después de 2 a 3 semanas, esto se desarrolla en un infiltrado peribronquiolar y perivascular más prominente. Hamelin et al.
También muestran obstrucción de la vía aérea en ratones BALB / c después de un solo desafío con el HMPV con un pico en el día 5, pero todavía presente hasta el día 70.
Además, también se mostró una hiperreactividad significativa después de la exposición a metacolina hasta el día 70, lo que indica una inflamación pulmonar a largo plazo después de la infección por el HMPV.
Darniot y sus colegas demostraron en un modelo de ratones que la susceptibilidad a la infección por el HMPV está relacionada con la edad de los ratones de edad avanzada que muestran una enfermedad y mortalidad más graves en comparación con los ratones jóvenes.
Los ratones envejecidos mostraron una mayor replicación del virus en el pulmón; sin embargo, el aclaramiento viral no se retrasó.
Además, se observaron niveles más bajos de anticuerpos específicos de virus, anticuerpos neutralizantes y interferón gamma con un aumento significativo de los linfocitos IL4 y CD4 + en ratones de edad avanzada después de la infección por el HMPV.
Esto sugiere un papel importante para la respuesta inmune celular en el control de la infección por el HMPV.
Esta hipótesis está parcialmente confirmada por Ditt et al. quien descubrió que la infección por el HMPV en ratones de edad tiene como resultado una disminución de la expresión de TNF-alfa, lo que da como resultado niveles bajos de NF-Kb en comparación con ratones jóvenes.
Lüsebrink et al. demostraron que los anticuerpos neutralizantes parecen estar presentes en todos los grupos de edad en los seres humanos y que las capacidades de neutralización siguen siendo altas, con una disminución menor para las personas mayores de 69 años.
Por lo tanto, plantearon la hipótesis de que la respuesta celular tiene un papel más importante en la eliminación de la infección por el HMPV que la respuesta inmunitaria humoral neutralizante.
Sastre et al. usó un ensayo inmunoabsorbente ligado a la proteína de fusión recombinante (F-ELISA) en el mismo conjunto de sueros.
Sus resultados apoyan la hipótesis de que parece probable que los anticuerpos neutralizantes desempeñen un papel menor en el control de las infecciones por el HMPV en humanos.
Además, Falsey et al. encontraron mayores anticuerpos séricos al inicio del estudio, una mayor respuesta en el anticuerpo de unión y una tendencia hacia mayores respuestas de anticuerpos neutralizantes en adultos mayores en comparación con adultos más jóvenes con enfermedad por HMPV de la misma gravedad.
Esto sugiere una desregulación inmune en pacientes ancianos con una infección por el HMPV.
En general, los anticuerpos neutralizantes parecen jugar un papel menor en el control de las infecciones por el HMPV. Las respuestas inmunes celulares parecen ser más importantes para la susceptibilidad de las infecciones por el HMPV en pacientes de edad avanzada.
Epidemiología del metapneumovirus
El HMPV se distribuye en todo el mundo y tiene una distribución estacional comparable a la de los virus de la influenza y el RSV.
Tiende a atacar a fines del invierno y principios de la primavera. En niños pequeños, el HMPV es la segunda causa más común de ITR más baja después del VSR, y los niños menores de un año muestran las tasas más altas de infección. La seroprevalencia a la edad de 5 años es casi del 100%.
Sin embargo, debido a una respuesta inmune de protección incompleta o se produce una infección con un nuevo genotipo, la reinfección, especialmente en pacientes ancianos y de alto riesgo.
Van den Hoogen et al. demostró que la infección experimental por el HMPV induce una inmunidad protectora transitoria en los macacos cynomolgus.
Walsh et al. encontró que la proporción de infecciones por el HMPV en adultos varió entre 3% y 7,1% en cuatro inviernos consecutivos. Esto es similar a la tasa media anual de infección por VRS (5,5%) y superior a la de la gripe A (2,4%) en las mismas cohortes durante el mismo período de tiempo.
El HMPV se identificó en el 2,2% de los pacientes que visitaron a un médico general debido a una ITR aguda adquirida en la comunidad que resultó negativa para el VSR y el virus de la gripe.
La infección por el HMPV se asocia con la hospitalización por ITR aguda en adultos en el estudio de Walsh et al. La incidencia de infección por el HMPV en este adulto hospitalizado varió de un año a otro y osciló entre el 4,3% y el 13,2%.
Esto está de acuerdo con las tasas de RSV e influenza A. Las tasas promedio de infección anual para RSV e influenza A fueron de 9.6% y 10.5% en las mismas cohortes. Dos tercios de estos pacientes hospitalizados tenían una enfermedad subyacente.
El veinte por ciento de estos pacientes tuvo una coinfección con otro virus respiratorio.
Widmer et al. encontró que el HMPV representó el 4,5% de las hospitalizaciones por ITR aguda en adultos mayores de 50 años durante la temporada de invierno en 3 años consecutivos.
Las tasas de VSR e influenza A fueron de 6.1% y 6.5%, respectivamente. Las tasas promedio anuales de hospitalización por el HMPV fueron 1.8 / 10,000 residentes en adultos de 50 a 65 años y 22.1 / 10,000 residentes en adultos> 65 años.
Los pacientes con infecciones por el HMPV eran mayores, tenían más enfermedades cardiovasculares y tenían más probabilidades de ser vacunados con la vacuna contra la influenza en comparación con los pacientes con influenza.
Boivin et al. encontró el HMPV en el 2,3% de las muestras respiratorias durante la temporada de invierno 2000-2001. De los 26 pacientes hospitalizados con infección por el HMPV, el 35% tenía menos de 5 años y el 46% tenía más de 65 años.
Un tercio de los niños hospitalizados menores de 5 años, dos tercios de los pacientes de 15 a 65 años y todos los pacientes mayores de 65 años tenían una enfermedad subyacente.
Los datos de nuestro hospital sugieren una incidencia comparable en pacientes adultos y pediátricos. Analizamos todas las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para los virus respiratorios de los últimos 19 meses en nuestro hospital.
Un total de 283 adultos fueron evaluados para el HMPV debido a los síntomas de ITR y casi el cinco por ciento de los pacientes (14 de 283 pacientes) dieron positivo para el HMPV.
Transmisión
Se piensa que el HMPV se transmite por contacto directo o cercano con secreciones contaminadas, que pueden incluir saliva, gotitas o aerosoles de partículas grandes. El ARN del HMPV se encuentra en excreciones cinco días a dos semanas después del inicio de los síntomas.
Sin embargo, el grado de contagio es desconocido, ya que la detección del ARN del HMPV en muestras respiratorias de pacientes que se están recuperando de una infección no indica per se partículas víricas contagiosas viables.
Sobre la base de dos casos únicos de infecciones nosocomiales por el HMPV, el período de incubación de HMPV se estima en 4 a 6 días. Otro estudio de infección nosocomial por el HMPV en una sala de hematooncología pediátrica encontró un período de incubación estimado de 7 a 9 días.
En un estudio retrospectivo, se estudió la transmisión del HMPV en hogares de Japón. De las 15 familias estudiadas, todos los pacientes indizados eran niños que asistían a la escuela primaria, guardería o guarderías.
Los casos de contacto desarrollaron síntomas con una mediana de cinco días (rango 3-7 días) después de que el caso índice desarrolló los síntomas.
Dado que este fue un estudio retrospectivo que incluyó solo pacientes sintomáticos, no se pudo determinar un número exacto confiable de transmisiones en los hogares.
Dos estudios encontraron transporte del HMPV en el 4,1% de los adultos asintomáticos, lo que sugiere que los adultos asintomáticos podrían ser una fuente desatendida de transmisión del HMPV.
Sin embargo, otros estudios encontraron que la presencia del ARN HMPV en las excreciones de personas asintomáticas es poco frecuente.
Manifestaciones clínicas (síntomas)
En general, la infección por el HMPV no se puede distinguir de otros virus respiratorios solo por razones clínicas. Los pacientes adultos con una infección por el HMPV pueden ser asintomáticos o presentar síntomas que van desde síntomas leves de ITR superior hasta neumonía grave.
La mayoría de los pacientes presentan:
- Tos.
- Congestión nasal.
- Disnea.
Otros síntomas informados son:
- Tos purulenta.
- Sibilancias.
- Dolor de garganta.
- Fiebre.
- Neumonía.
- Bronquitis.
- Conjuntivitis.
- Otitis media.
Li et al. describieron una infección por el HMPV en un adulto inmunocompetente que se presenta como una enfermedad similar a la mononucleosis. Los adultos con infección por HMPV tuvieron menos probabilidades de reportar fiebre en comparación con los adultos con RSV o infección por influenza.
Además, los adultos con una infección por HMPV se presentaron con más frecuencia con sibilancias en comparación con los adultos con VRS o influenza.
Falsey et al. mostró que esto es principalmente en la población anciana (> 65 años). Los pacientes ancianos también mostraron más disnea en comparación con los adultos más jóvenes. Los adultos jóvenes con infección por HMPV tuvieron mayores quejas de ronquera.
En los pacientes ancianos frágiles, los pacientes con enfermedad pulmonar o cardiovascular y los pacientes inmunocomprometidos, las infecciones pueden ser graves.
El examen de laboratorio puede mostrar:
- Linfopenia.
- Neutropenia.
- Transaminasas elevadas.
Los estudios en imágenes con rayos X de tórax y tomografía computarizada (TC) muestran inicialmente signos de neumonía intersticial aguda (opacidad del vidrio esmerilado y consolidación del espacio aéreo) que se convierten en signos de bronquiolitis / bronquitis (engrosamiento de la pared bronquial (ar) o impacto).
En comparación con el VSR y la gripe, se observaron tasas similares de ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI), ventilación mecánica, duración de la estancia hospitalaria y la duración de la estancia en la UCI para la infección por HMPV en adultos.
Diagnóstico de la infección por metapneumovirus
El diagnóstico de la infección por HMPV se puede realizar mediante varias técnicas, que incluyen cultivo, pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAAT), detección de antígenos y pruebas serológicas.
El cultivo de virus es relativamente difícil, porque el HMPV crece lentamente en el cultivo de células convencionales y tiene efectos citopáticos leves. La técnica de cultivo rápido se conoce como amplificación de vial shell.
La detección de ARN viral mediante NAAT, como el ensayo de transcriptasa-PCR (RT-PCR), es el método más sensible para el diagnóstico de infección por el HMPV.
Los métodos para la detección de antígenos del HMPV, como el inmunoensayo enzimático (EIA) y el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), no se utilizan comúnmente. No se dispone de ensayos inmunocromatográficos comerciales.
Una prueba de inmunofluorescencia directa de anticuerpos (IFA), que es una prueba rápida en la que se usan anticuerpos marcados para detectar antígenos virales específicos en materiales de pacientes directos, podría ser útil para el diagnóstico de infecciones por HMPV en brotes.
Los resultados de la prueba son conocidos dentro de dos horas. Sin embargo, la sensibilidad de IFA es más baja que la de RT-PCR y debe validarse antes de su uso.
La detección de la respuesta inmunitaria contra el virus mediante pruebas serológicas solo se utiliza para estudios epidemiológicos.
Una de las desventajas de la serología es el hecho de que el intervalo entre la propagación del virus y la detección de anticuerpos IgM e IgG específicos de HMPV es relativamente largo.
Sin embargo, un enfoque combinado de serología y RT-PCR ha agregado valor diagnóstico en el diagnóstico de infecciones por HMPV en el caso de investigar la magnitud de un brote, por ejemplo, en centros de atención a largo plazo.
Tratamiento y prevención
Tratamiento
Hasta la fecha, el tratamiento de la infección por HMPV es principalmente de apoyo. Varios regímenes de tratamiento han sido investigados.
La mayoría de estas opciones terapéuticas, como los enfoques innovadores basados en inhibidores de fusión y en la interferencia de ARN, parecían ser eficaces in vitro y en estudios con animales.
La ribavirina es un nucleósido con actividad inhibidora de amplio espectro contra una variedad de virus de ARN y ADN, incluido el HMPV.
La ribavirina ha demostrado inhibición in vitro del factor de necrosis tumoral alfa, interferón gamma e interleucina (IL) -10, lo que sugiere una disminución de la regulación de la producción de citoquinas Th1 y Th2 y un aumento de la producción de IL-2 por las células mononucleares de sangre periférica.
La ribavirina puede terminar con el daño mediado por el sistema inmunitario de las células T causado por infecciones virales. Limita la transcripción viral y demostró tener efectos inmunomoduladores. Los resultados in vitro se confirman mediante un estudio in vivo en ratones BALB / c.
Las inmunoglobulinas para objetivos terapéuticos se pueden dividir en específicas y no específicas.
El palivizumab (Synagis®) contiene anticuerpos monoclonales humanizados que pueden reconocer un epítope neutralizante altamente conservado en la proteína de fusión de RSV.
Mostró tener efectos preventivos en los bebés con alto riesgo de infecciones graves por hRSV; las inyecciones mensuales de palivizumab redujeron las hospitalizaciones por VSR en un 50% en comparación con el placebo.
El motavizumab es otra preparación de anticuerpos monoclonales específicos para el RSV, que se desarrolla después del éxito del palivizumab. Se demostró que no era inferior al palivizumab para la prevención de la hospitalización por VRS en niños de alto riesgo.
Estos datos de la efectividad del Abs monoclonal humanizado contra la infección por RSV han impulsado un enfoque similar para la protección contra el HMPV.
El MAb 338 es uno de los anticuerpos que se desarrolló para atacar la proteína de fusión HMPV.
Apareció eficaz en modelos animales en los que neutralizó las cepas prototípicas de los cuatro subgrupos de HMPV, redujo significativamente el título viral pulmonar, limitó las manifestaciones agudas graves y limitó la hiperreactividad bronquial.
En ratones, parece tener beneficios tanto profilácticos como terapéuticos. Hamelin et al. También demostró que podría ser útil después de la infección y no solo como medida preventiva.
Williams et al. probó un fragmento de anticuerpo monoclonal completamente humano (Human Fab DS7) con actividad biológica contra HMPV in vivo e in vitro y demostró un potencial profiláctico y terapéutico contra la infección grave por el HMPV.
Cuando se administró Fab DS7 por vía intranasal a ratas de algodón, se encontró una reducción> 1500 veces mayor en el título viral en los pulmones y una reducción modesta de 4 veces en los tejidos nasales. Se observó una relación dosis-respuesta entre la dosis de DS7 y el título del virus.
Wyde et al. mostraron que las preparaciones estándar de inmunoglobulina (por lo tanto, sin selección de anticuerpos contra un microorganismo en particular o su toxina), inicialmente utilizadas como medida preventiva contra el hRSV, también inhiben la replicación de HMPV in vitro.
La combinación de ribavirina oral y aerosolizada con inmunoglobulina intravenosa policlonal (IgIV) parece ser un tratamiento eficaz para las infecciones graves por HMPV, pero no se han realizado ensayos controlados aleatorios en humanos.
A pesar de esta falta de buenas pruebas en humanos, se ha ganado mucha experiencia en casos individuales y series de casos pequeños.
Tanto la ribavirina como la IgIV son caras y tienen desventajas. La ribavirina es un teratógeno potencial y la administración por nebulización debe realizarse a través de un generador de aerosol de partículas pequeñas.
Por lo tanto, en la práctica diaria, la nebulización de ribavirina rara vez se utiliza para la infección por HMPV.
Además, los proveedores de atención médica que están embarazadas o que intentan quedar embarazadas deben evitar el contacto con pacientes que reciben tratamiento con ribavirina en aerosol.
Además, la IVIG requiere infusiones de grandes volúmenes de líquidos, genera una alta carga de proteínas y se asocia con efectos secundarios adversos en niños con cardiopatías congénitas.
Los inhibidores de fusión se dirigen a los primeros pasos del ciclo de replicación viral.
Deffrasnes y sus colegas probaron nueve péptidos inhibidores con homología de secuencias con los dominios HRA y HRB de la proteína de fusión del HMPV y demostraron una potente actividad inhibidora viral in vitro de cinco de estos péptidos.
Un péptido, HRA2, mostró una actividad muy potente contra los cuatro subgrupos de HMPV. Los ratones BALB / c que recibieron el péptido HRA2 y un desafío intranasal letal de HMPV se protegieron simultáneamente de los síntomas clínicos y la mortalidad.
El estudio de Miller y sus colegas demostró que los péptidos HR-1 individuales podrían conducir a una inhibición viral efectiva.
Estos péptidos podrían usarse en la prevención de infecciones graves en pacientes vulnerables después de la exposición, pero el papel clínico posterior a la infección debe investigarse.
La interferencia de ARN (ARNi) es un enfoque interesante recientemente descubierto para el tratamiento de infecciones por virus de ARN.
El ARNi es un proceso inhibitorio intracelular que se produce de forma natural que regula la expresión de los genes mediante el silenciamiento de los ARNm específicos.
Los ARN pequeños, el microARN (miARN) y el pequeño ARN interferente (ARNip), pueden regular a la baja la producción de proteínas al inhibir el ARNm dirigido de una manera específica de la secuencia.
Se ha demostrado que las terapias de ARNi son activas in vitro e in vivo contra el virus sincitial respiratorio, parainfluenza e influenza.
Deffrasnes et al. identificó con éxito dos siRNA altamente eficientes contra HMPV in vitro, dirigidos a componentes esenciales del complejo de replicación del HMPV.
Muy recientemente, Preston y sus colegas diseñaron y validaron una molécula de ARNip que es eficaz contra el gen G de hMPV in vitro.
Aunque una reducción significativa en el ARNm de G no redujo el crecimiento viral in vitro ni indujo una respuesta significativa de interferón de tipo I (IFN), el hMPV G podría ser un objetivo válido para el ARNi, ya que se requiere G para la replicación viral in vivo.
Wyde et al . también han demostrado que tanto el sialil lípido sulfatado (NMSO3) como la heparina tienen actividad antiviral contra HMPV in vitro . El NMSO3 actúa más probablemente al inhibir la unión y la penetración del virus y puede inhibir la propagación de célula a célula.
Vacunación
Se han realizado varios estudios in vitro y en animales para investigar el desarrollo de una vacuna contra el HMPV. Sin embargo, aún no se han realizado estudios en humanos y hasta ahora no hay vacunas disponibles.
Los resultados de los estudios realizados en roedores y modelos de primates no humanos parecen prometedores, pero se realiza muy poca investigación en voluntarios humanos.
Se ha probado una variedad de vacunas de virus y subunidades inactivadas vivas, vectorizadas con virus, inactivadas en virus en modelos animales y se ha demostrado que tienen inmunogenicidad y eficacia protectora.
El HMPV expresa las principales glicoproteínas de superficie F y G. Existen dos linajes de virus genéticos principales en todo el mundo que tienen una proteína F (fusión) similar altamente conservada. Las estrategias de inmunización han sido dirigidas contra estas proteínas de superficie.
La inmunización con anticuerpos monoclonales contra la proteína F muestra un efecto profiláctico.
Varios estudios en animales que investigan la inmunización con un vector de virus quimérico utilizando un virus de parainfluenza bovina 3 que expresa la proteína F del HMPV, la proteína F soluble adyuvante o el ADN de la proteína F muestran una inmunidad protectora después de una prueba del HMPV.
La inmunización con las glicoproteínas de unión al HMPV (G) no mostró ninguna producción de anticuerpos o protección.
Ryder et al . también demostró que el HMPV G no es un antígeno protector. Evaluaron la eficacia protectora de la inmunización con una forma recombinante de ectodominio G (GDeltaTM) en ratas de algodón.
Aunque los animales inmunizados desarrollaron altos niveles de anticuerpos séricos tanto para la proteína G recombinante como para la nativa, no desarrollaron anticuerpos neutralizantes y no estaban protegidos contra la exposición al virus.
Los estudios que investigan la inmunización con el HMPV inactivado muestran una respuesta inmune mejorada con resultados incluso letales después de la infección por el HMPV en animales.
El uso de virus vivos atenuados generados por genética inversa o proteínas recombinantes, probados en animales, mostró resultados alentadores.
Las vacunas vivas imitan la infección natural; sin embargo, la infección natural solo conduce a una inmunidad protectora transitoria. Esto supone un reto adicional para el desarrollo de vacunas.
La estrategia principal es desarrollar un virus vivo atenuado para la inmunización intranasal. La genética inversa proporciona un medio para el desarrollo de vacunas atenuadas «diseñadoras» altamente caracterizadas.
Hasta la fecha, se han desarrollado varias vacunas candidatas prometedoras, cada una con un modo de atenuación diferente.
La primera candidata implica la eliminación de la glicoproteína G, que proporciona una atenuación que probablemente se basa en la reducción de la eficacia del acoplamiento.
La segunda candidata implica la eliminación de la proteína M2-2, que participa en la regulación de la síntesis de ARN y cuya eliminación tiene la propiedad ventajosa de regular la transcripción y aumentar la síntesis de antígenos.
Una tercera candidata implica reemplazar el gen de la proteína P del HMPV con su contraparte del metapneumovirus aviar relacionado, introduciendo así la atenuación debido a su naturaleza quimérica y la restricción del rango del huésped.
Otra estrategia de vacuna en vivo involucra el uso de un virus de parainfluenza atenuado como un vector para expresar antígenos protectores del HMPV, proporcionando una vacuna pediátrica bivalente.
Medidas de control de infecciones
Como los brotes del HMPV se describen con frecuencia, las medidas de control para prevenir la transmisión del HMPV en hospitales e instalaciones de cuidado a largo plazo parecen justificables.
Cuando los pacientes con infección por el HMPV son hospitalizados, deben tomarse medidas de control de la infección similares a las tomadas en caso de infección por RSV, incluido el aislamiento de las gotitas hasta la recuperación clínica.
El grupo de trabajo holandés sobre prevención de infecciones aconseja aplicar el aislamiento de gotas a todos los pacientes hospitalizados con bronquiolitis hasta la recuperación clínica.
Ningún consejo específico está formulado para las infecciones por el HMPV. El CDC aconseja precauciones de contacto y gotitas para bebés y niños pequeños con infecciones respiratorias; sin embargo, no se dan consejos para adultos.
Algunas otras medidas de prevención
Los pacientes pueden ayudar a prevenir la propagación del HMPV y otros virus respiratorios siguiendo estos pasos:
- Lávese las manos a menudo con agua y jabón.
- Evite tocarse los ojos, la nariz o la boca con las manos sin lavar.
- Evitar el contacto cercano con personas que están enfermas.
Los pacientes que tienen síntomas parecidos al resfriado deben:
- Se deben tapar la boca y la nariz al toser y al estornudar.
- Lavarse las manos con frecuencia y correctamente (con agua y jabón durante 20 segundos).
- Evitar compartir sus tazas y utensilios de cocina con otros.
- Abstenerse de besar a otros.
- Quédate en casa cuando estén enfermos.
Además, la limpieza de posibles superficies contaminadas (como picaportes y juguetes compartidos) puede potencialmente ayudar a detener la propagación del HMPV.
Grupos de riesgo
Las infecciones por el HMPV pueden ser más graves en pacientes mayores o pacientes con afecciones médicas subyacentes.
Es una causa importante de enfermedades respiratorias agudas en adultos mayores de 65 años y adultos con enfermedades comórbidas, como la EPOC, el asma, el cáncer, el estado de inmunodepresión, incluido el VIH o el trasplante posterior.
Adultos con enfermedad pulmonar o enfermedad cardíaca congestiva
Los virus respiratorios son un desencadenante común de las exacerbaciones de la EPOC, y se han asociado con insuficiencia respiratoria en pacientes con enfermedades cardiopulmonares como la EPOC y la insuficiencia cardíaca congestiva.
Walsh et al . realizó un estudio de cohorte durante cuatro inviernos para investigar el resultado clínico y la incidencia de infecciones por HMPV. Se tomaron muestras de suero antes y después del período de observación (del 15 de noviembre al 15 de abril) cada año.
En caso de síntomas respiratorios, se tomaron muestras de un hisopo nasofaríngeo para análisis de ARN del HMPV y suero.
Mostraron que el 71% de las infecciones por HMPV eran asintomáticas en adultos jóvenes sanos (19–40 años), en contraste con el 39% en adultos de alto riesgo (pacientes con enfermedad pulmonar sintomática, EPOC, insuficiencia cardíaca congestiva).
Estos pacientes también eran más propensos a utilizar el servicio de atención médica. Los pacientes estuvieron enfermos durante una media de 10 días en los adultos jóvenes frente a los 16 días en el grupo de alto riesgo.
Johnstone et al. investigó el papel potencial de los virus respiratorios en la historia natural de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC). En el 39% de los 193 pacientes que ingresaron por NAC, se identificó un patógeno.
De estos patógenos, el 39% eran virus y los virus fácilmente transmisibles, como la influenza, el HMPV y el RSV, fueron los más comunes (respectivamente 24, 24 y 17%).
Hubo pocas diferencias clínicamente significativas en la presentación y no hubo diferencias en los resultados según la presencia o ausencia de infección viral.
Los pacientes con infección viral fueron, en comparación con la infección bacteriana, significativamente mayores, más propensos a tener una enfermedad cardíaca y más frágiles.
Esto está de acuerdo con los resultados de Hamelin et al. quienes hallaron el HMPV en el 4,1% de los pacientes con NAC o exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Martinello et al. también mostró que el HMPV se identificó con frecuencia en pacientes hospitalizados debido a una exacerbación de la EPOC.
Se identificó el HMPV (genotipo A y B) en muestras nasofaríngeas (por RT-PCR) en el 12% de estos pacientes (6/50). RSV, influenza A y parainfluenza tipo 3 se identificaron en respectivamente 8%, 4% y 2%.
Junto con estos resultados, Williams y sus colegas demostraron que se detectó el HMPV (mediante RT-PCR de muestras de lavado nasal) en casi el 7% (7/101) de los adultos hospitalizados por una exacerbación aguda del asma, en comparación con el 1.3% en el seguimiento pacientes ( p = 0,03).
Si bien ninguno de estos pacientes dio positivo por HMPV tres meses después del alta, parece muy probable que el virus tenga una función etiológica directa.
Recientemente, informamos una serie de casos de pacientes adultos, incluidos dos pacientes conocidos con EPOC, con infecciones graves por el HMPV con insuficiencia respiratoria y la necesidad de ingreso en la UCI.
Pacientes ancianos sanos mayores de 65 años
Debido a que los adultos no son evaluados de forma rutinaria para detectar HMPV en el hospital y el curso clínico puede ser asintomático o leve, es probable que las infecciones en los ancianos no sean reportadas.
La incidencia anual reportada en adultos es de entre 4 y 11% y en adultos mayores de 50 años; las tasas de hospitalización para HMPV fueron similares a las asociadas con la influenza y RSV.
Walsh et al. mostró que el riesgo de infección por HMPV grave sintomática fue mayor en los ancianos. La infección por HMPV fue asintomática en el 44% de los ancianos sanos, en contraste con el 71% de los adultos jóvenes sanos.
El 38% de los ancianos con infección por HMPV utilizaron atención médica en contraste con el 9% en los adultos jóvenes.
Las tasas de hospitalización en pacientes ancianos mayores de 65 años también fueron significativamente más altas para la infección por HMPV (22.1 / 10,000 residentes) en comparación con el virus de la influenza (12.3 / 10,000 residentes), pero similares a las de la infección por RSV (25.4 / 10,000 residentes).
Los niveles de anticuerpos antes de la infección fueron mayores en los ancianos, lo que sugiere una posible desregulación inmunológica asociada con una disminución del aclaramiento viral en los ancianos.
Brotes en instalaciones de cuidado a largo plazo
Varios estudios han reportado brotes en centros de atención a largo plazo para ancianos. Boivin et al. estudió un brote grande en un centro de atención a largo plazo en Canadá en el que 96 (27%) de los 364 residentes tenían síntomas respiratorios.
Seis de los 13 residentes analizados fueron positivos para el HMPV por RT-PCR. Nueve pacientes murieron, de los cuales tres residentes dieron positivo a HMPV.
En una sala de 23 camas en un hospital para personas mayores en Japón, los 8 residentes con síntomas respiratorios fueron positivos para HMPV mediante RT-PCR.
Ninguno de estos residentes murió. Tu et al. encontraron 10 de 13 residentes evaluados de una sala psiquiátrica de 53 camas de un hospital general de las fuerzas armadas en Taiwán HMPV positivo por RT-PCR.
En un brote de verano en un centro de atención a largo plazo en California, 26 (18%) de los residentes desarrollaron síntomas respiratorios. Cinco de los 13 residentes evaluados fueron positivos para el HMPV.
En un brote que los autores de esta revisión describieron, la tasa de ataque fue del 13% en un centro de atención a largo plazo.
Murieron tres pacientes, sin embargo estos solo fueron casos posibles. Osbourn et al. encontraron una tasa de ataque del 16,4% en brotes del HMPV en un centro de atención a largo plazo en Australia, en el que murieron dos residentes.
Dieciséis (36%) de los 44 residentes en un centro de atención a largo plazo en Oregón tuvieron síntomas respiratorios, de los cuales 6 de los 10 residentes evaluados fueron positivos para el HMPV por RT-PCR. Otro estudio en un hospital comunitario en Inglaterra informó una tasa de ataque del 29,4%.
Los diferentes entornos (instalaciones de atención residencial para ancianos y hospitales) y diferentes definiciones de casos podrían explicar en parte la diferencia en la tasa de ataque y la mortalidad.
Inmunocomprometido
Se han publicado varios informes de casos y series de casos relacionados con infecciones por el HMPV en pacientes inmunocomprometidos que informan sobre morbilidad y mortalidad variables.
Si bien los pacientes inmunocomprometidos, incluidos los pacientes con neoplasias hematológicas y trasplante de células madre hematopoyéticas y órganos sólidos, parecen adquirir la infección por el HMPV con la misma frecuencia que los individuos inmunocompetentes, parecen estar en riesgo de infecciones graves.
Esto es probablemente debido a una deficiente depuración viral. El curso clínico es prolongado y puede desarrollarse insuficiencia respiratoria. Sin embargo, Debiaggi demostró que los receptores de HSCT pueden desarrollar frecuentemente una infección por HMPV sin síntomas.
Sumino et al. examinó una cohorte de 688 pacientes que se sometieron a una broncoscopia.
De estos pacientes, el 72% estaban inmunocomprometidos (principalmente pacientes con trasplante de pulmón) y el 30% eran pacientes sin enfermedad aguda que se sometieron a una broncoscopia de rutina para la vigilancia después del trasplante de pulmón o el seguimiento del rechazo.
Se identificaron seis casos de infección por HMPV utilizando RT-PCR; Cuatro de ellos fueron hospedadores inmunocomprometidos. En los individuos asintomáticos, no se identificaron casos.
Kamboj et al. mostró que la HMPV se detecta en el 2,7% de los pacientes con cáncer con enfermedad respiratoria. Sin embargo, el HMPV se asoció con una enfermedad respiratoria leve y el VRS y la influenza se encontraron con mayor frecuencia.
En pacientes con neoplasias malignas hematológicas, se encontró HMPV con más frecuencia.
Debur et al. mostró que la HMPV estaba presente en el 2,5% de los receptores de trasplantes de células madre hematológicas con enfermedad respiratoria. La mayoría de los pacientes presentaron ITR superior, mientras que el 27% tenía un RTA inferior. No murieron pacientes.
Englund et al. realizó una encuesta retrospectiva para demostrar la importancia de HMPV en los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas.
En el 3% de estos pacientes que se sometieron a una BAL debido a LITR se detectó HMPV (por RT-PCR). El curso clínico en este grupo fue grave y el 80% murió con insuficiencia respiratoria aguda.
Williams et al. mostró que la HMPV se encuentra en la misma frecuencia que el RSV, la influenza y el parainfluenzavirus en pacientes con neoplasias hematológicas con enfermedad respiratoria aguda. Todos los pacientes presentaron ITR superior, pero el 41% progresó a ITR inferior.
Un tercio (tres pacientes) de estos pacientes murieron, sin embargo, en dos de estos pacientes también se encontraron potenciales patógenos bacterianos en su líquido BAL.
Cane et al. publicó un informe de un caso sobre un receptor de HSCT que sucumbió a una insuficiencia respiratoria progresiva después de un pródromo respiratorio superior y donde se detectó el HMPV como el único patógeno en el aspirado nasofaríngeo.
En pacientes con trasplante de pulmón, se encontró el HMPV en el 6% de los adultos con ITR. Esto fue significativamente menor que la causa viral más frecuente, a saber, el virus de la parainfluenza (17%). El VSR y la influenza se encontraron en 12% y 14% respectivamente.
La tasa de hospitalización requerida y la duración de la estancia hospitalaria no fueron diferentes entre el HMPV y otros virus respiratorios.
En este estudio, la ITR viral se asoció con un rechazo agudo del injerto. Sin embargo, esta tasa fue significativamente mayor para la infección por RSV en comparación con la infección por el HMPV.
Larcher et al . encontraron HMPV en el 25% de los fluidos BAL de pacientes con trasplante de pulmón. No todos tenían síntomas respiratorios en el momento del lavado.
En este estudio, la infección por HMPV parece estar asociada con un rechazo agudo del injerto, pero no con el desarrollo de bronquiolitis obliterante.
Sin embargo, otros estudios sugieren que la ITR viral está asociada con el riesgo de desarrollar bronquiolitis obliterante.
Complicaciones
Las superinfecciones bacterianas y fúngicas podrían complicar las infecciones virales respiratorias.
Por lo que sabemos, no se han realizado estudios específicos que aborden este problema, aunque algunos estudios informan la presencia de patógenos bacterianos potenciales en el líquido BAL, esputo o cultivos de sangre en pacientes con resultados a veces letales.
En un modelo de ratón, la infección por HMPV predispone a infecciones bacterianas graves.
Se observaron niveles más altos de obstrucción de las vías respiratorias, replicación neumocócica y citoquinas inflamatorias y quimiocinas en los pulmones de ratones superinfectados, que fueron estimulados con Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) cinco días después de la infección por el HMPV.
El HMPV inactivada no dio lugar a estos cambios después de un desafío neumocócico, lo que sugiere que la replicación de HMPV en lugar de la respuesta del huésped a HMPV puede ser responsable de estos efectos.
Los ratones infectados con influenza A muestran un deterioro a largo plazo de la depuración pulmonar por S. pneumoniae, pero el mecanismo que produce estos efectos podría ser diferente.
En contraste con estos hallazgos, Ludewick et al.demostraron que los ratones BALB / c infectados con HMPV tenían un aclaramiento bacteriano pulmonar normal cuando fueron expuestos a S. pneumoniae 14 días después de la infección por el HMPV.
Discusión
Los últimos años se obtienen más conocimientos sobre la importancia de la infección por el HMPV en pacientes adultos.
Gracias a herramientas de diagnóstico más sensibles, como la PCR, la proporción de etiologías virales conocidas ha aumentado y la HMPV es reconocida como una causa importante de enfermedad respiratoria en pacientes de todas las edades.
Las incidencias anuales informadas en adultos son de hasta el 11%, pero la incidencia real de las infecciones por HMPV es difícil de medir o estimar. Primero, porque una gran parte de las infecciones por HMPV son asintomáticas o leves y estos pacientes no se presentan al hospital.
En segundo lugar, la mayoría de los pacientes con síntomas respiratorios que se presentan en nuestro hospital no están sometidos a pruebas para detectar infecciones virales.
Los estudios epidemiológicos muestran que los ancianos mayores de 65 años, los pacientes con enfermedades cardíacas o pulmonares y los pacientes inmunocomprometidos tienen un alto riesgo de infección por HMPV que se presenta con una enfermedad más grave que los adultos más jóvenes sin comorbilidad.
Como se han reportado brotes graves del HMPV con mortalidad en centros de atención a largo plazo y entre pacientes inmunocomprometidos, deben tomarse medidas de control de la infección en caso del ITR con el HMPV.
Estas medidas de control deben ser tomadas especialmente porque estos grupos de pacientes tienen un mayor riesgo de enfermedad más grave y no hay un tratamiento comprobado. y / o las estrategias de vacunación contra HMPV están disponibles hasta ahora.
Hasta ahora, se ha ganado mucha experiencia en el tratamiento de HMPV en casos individuales y series de casos pequeños.
La combinación de ribavirina con IVIG parece ser muy prometedora, aunque esta combinación es costosa y tiene desventajas. Varios otros regímenes de tratamiento han sido investigados y han demostrado ser efectivos in vitro y en estudios con animales.
Tanto las inmunoglobulinas (como el mAb 338 y el Fab DS7) como los inhibidores de fusión sintéticos demostraron ser eficientes contra el HMPV. El enfoque recientemente descubierto de la interferencia de ARN (RNAi) podría ser la técnica del futuro.
Sin embargo, hasta ahora, no se dispone de ningún tratamiento que sea eficaz en grandes ensayos clínicos, y el tratamiento de la infección por HMPV es principalmente de apoyo.
Dado que el HMPV es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes frágiles, es deseable una vacuna y se han realizado varios estudios in vitro y en animales que investigan el desarrollo de una vacuna para el HMPV.
El desarrollo de una vacuna contra el HMPV se ve obstaculizado por el hecho de que la infección natural por el HMPV no provoca una inmunidad completa y que los estudios en los que se vacuna con el HMPV inactivado muestran una reacción inmunitaria ampliada con resultados incluso letales.
Sin embargo, otros estudios mostraron resultados prometedores, aunque hasta el momento no hay vacunas disponibles.
Línea de Fondo
El HMPV es un patógeno importante que causa ITR viral en adultos.
Los ancianos, los pacientes inmunocomprometidos y los pacientes con enfermedades cardíacas o pulmonares tienen riesgo de infección grave.
Distinguir clínicamente la HMPV de otros virus respiratorios es difícil. El diagnóstico se basa principalmente en la RT-PCR.
Aunque se han realizado muchas investigaciones en los últimos años, el tratamiento de la infección por HMPV es principalmente de apoyo y hasta ahora no hay ninguna vacuna disponible.
En caso de infecciones graves, se puede considerar el tratamiento con ribavirina e IgIV.
El metapneumovirus humano (HMPV) es un virus relativamente recientemente descrito. Se aisló por primera vez en 2001 y actualmente parece ser una de las infecciones virales humanas más importantes y comunes.
Los estudios serológicos retrospectivos demostraron la presencia de anticuerpos contra HMPV en humanos más de 50 años antes.
Aunque el virus se conocía principalmente como agente causal de infecciones del tracto respiratorio en niños, la HMPV también es una causa importante de infecciones respiratorias en adultos.
Casi todos los niños están infectados por HMPV menores de cinco años; Las infecciones repetidas a lo largo de la vida indican inmunidad transitoria.
Las infecciones por HMPV suelen ser leves y autolimitadas, pero en los ancianos frágiles y en los pacientes inmunocomprometidos, el curso clínico puede ser complicado.
Dado que cultivar el virus es relativamente difícil, el diagnóstico se basa principalmente en una prueba de amplificación de ácido nucleico, como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. Hasta la fecha, no hay vacuna disponible y el tratamiento es de apoyo.
Sin embargo, la investigación en curso muestra resultados alentadores. El objetivo de este artículo es revisar la literatura actual sobre infecciones por el HMPV en adultos y verificar el desarrollo reciente en el tratamiento y la vacunación.
No se recomienda el tratamiento antiviral. Puede ayudar a sus pacientes a reducir el riesgo de enfermedades respiratorias causadas por el metapneumovirus y otros patógenos recordándoles que se laven las manos con frecuencia y practiquen buenos hábitos de higiene.
Debido a que el metaneumovirus humano es relativamente nuevo y no está bien descrito, los profesionales de la salud podrían no realizar pruebas de rutina o incluso considerarlo en su diagnóstico diferencial.
Pero los CDC recomiendan que los médicos consideren las pruebas de metapneumovirus, junto con la gripe, el VSR y otros virus respiratorios comunes, especialmente en pacientes con enfermedades respiratorias graves.
