Son una familia de mediadores inflamatorios eicosanoides producidos en leucocitos por la oxidación del ácido araquidónico.
También por la oxidación del ácido graso esencial eicosapentaenoico por la enzima araquidonato 5-lipoxigenasa.
Los leucotrienos utilizan la señalización de los lípidos para transmitir información a la célula que los produce (señalización autocrina) o a las células vecinas (señalización paracrina) para regular la respuesta inmune después de infección, lesión o contacto con alérgenos.
Aunque su papel en los procesos inflamatorios es beneficioso para ayudar a combatir enfermedades, los niveles más altos de estos químicos pueden contribuir a afecciones como asma, artritis y reacciones alérgicas.
La producción de leucotrienos suele ir acompañada de la producción de histamina y prostaglandinas, que también actúan como mediadores inflamatorios.
Exhiben una serie de efectos biológicos, una de sus funciones (específicamente, el leucotrieno D4) es desencadenar contracciones en los músculos lisos que recubren los bronquiolos.
Su sobreproducción es una causa importante de inflamación en el asma y la rinitis alérgica, la estimulación de la permeabilidad vascular y la atracción y activación de los leucocitos.
En comparación con la histamina, que causa la constricción de las vías respiratorias y la formación de edema, los leucotrienos son de tres a cuatro órdenes de magnitud más potentes y los efectos tienen una duración más prolongada.
Los antagonistas de leucotrienos se usan para tratar estos trastornos inhibiendo la producción o la actividad de los leucotrienos.
Después de la liberación hidrolítica de los fosfolípidos de la membrana celular, el ácido araquidónico se oxigena mediante una lipoxigenasa en ácido 5-hidroperoxi-6,8,11,14-eicosatetraenoico.
Este producto se convierte adicionalmente en leucotrienos por eliminación del hidrógeno 10-pro-R y OH del grupo hidroperoxi para dar ácido 5,6-oxido-7,9,11, 14-eicosatetraenoico (leucotrieno A4).
La apertura nucleofílica del epóxido en C-6 por el grupo sulfhidrilo del glutatión da leucotrieno C4, que se metaboliza en leucotrienos D4 y E4 por eliminación secuencial de ácido glutámico y glicina.
Las últimas reacciones son catalizadas por gamma-glutamil transpeptidasa y una dipeptidasa particulada del riñón. Alternativamente, el agua puede agregar a C-12 de leucotrieno A4, lo que conduce también a la apertura del epóxido en C-6 con formación de ácido 5,12-dihidroxi-6,8,10,14-eicosatetraenoico (leucotrieno B4).
El leucotrieno B4 se metaboliza mediante omega-hidroxilación a 20-hidroxi y 20-carboxi leucotrieno B4.
Los leucotrienos también se forman a partir del ácido eicosatrienoico (n-9) y ácido eicosapentaenoico (n-3) después de la oxigenación en C-5 y del ácido eicosatrienoico (n-6) y ácido araquidónico después de la oxigenación en C-8 (ácido eicosatrienoico) y C -12 o C-15 (ácido araquidónico).
Aunque se forman a partir de los mismos y ácidos grasos adicionales como las prostaglandinas y los tromboxanos, las estructuras y las reacciones implicadas en la biosíntesis y el catabolismo de los leucotrienos están completamente separadas de las requeridas para la formación y el metabolismo de prostaglandinas.
Los leucotrienos parecen proporcionar un nuevo sistema de reguladores biológicos que son importantes en muchas enfermedades que implican reacciones de hipersensibilidad inflamatoria o inmediata.
Historia y nombre de los leucotrienos
Los leucotrienos se descubrieron en 1938 y 1940 por Feldberg y Kellaway como un factor de contracción del músculo liso en los perfundidos pulmonares. Se lo denominó «sustancia de reacción lenta» (SRS) o «sustancia de reacción lenta de la anafilaxia» (SRS-A) hasta 1979, cuando se informó su estructura.
El término «leucotrieno» se introdujo en ese momento como un nombre trivial para el nuevo tipo de compuesto. Los leucotrienos C4 y D4 son conjugados de glutatión y cisteinilglicina, respectivamente, del ácido araquidónico.
El nombre leucotrieno, introducido por el bioquímico sueco Bengt Samuelsson en 1979, proviene de las palabras leucocito y trieno (que indican los tres dobles enlaces conjugados del compuesto).
Los investigadores aislaron la sustancia lenta que estimula el músculo liso del tejido pulmonar después de un período prolongado después de la exposición al veneno de serpiente y la histamina. Los leucotrienos están disponibles comercialmente para la comunidad de investigación.
Tipos
Cisteinil leucotrienos:
LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 a menudo se llaman cisteinil leucotrienos debido a la presencia del aminoácido cisteína en su estructura.
Los cisteinil leucotrienos constituyen la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A). LTF4, como LTD4, es un metabolito de LTC4, pero, a diferencia de LTD4, que carece del residuo glutámico de glutatión, LTF4 carece del residuo de glicina de glutatión.
LTB4:
LTB4 se sintetiza in vivo a partir de LTA4 mediante la enzima LTA4 hidrolasa. Su función principal es reclutar neutrófilos a las áreas de daño tisular, aunque también ayuda a promover la producción de citocinas inflamatorias por varias células inmunes.
Los fármacos que bloquean las acciones de LTB4 han demostrado cierta eficacia para frenar la progresión de las enfermedades mediadas por neutrófilos.
El leucotrieno B4 promueve la migración de glóbulos blancos:
El leucotrieno B4 recluta glóbulos blancos (neutrófilos, células T CD4 + y células T CD8 +) en los sitios de inflamación y lesión uniéndose a su receptor (BLT1) en estas células.
En respuesta a infecciones y reacciones alérgicas, las células inmunes (mastocitos) liberan leucotrienos, que atraen a los glóbulos blancos (neutrófilos y células T CD8 +) a las áreas afectadas.
Leukotriene B4 aumenta la defensa antimicrobiana:
En los leucocitos humanos, el leucotrieno B4 estimula la producción de moléculas con potentes efectos antimicrobianos (por ejemplo, α-defensinas).
Además de eliminar las bacterias y los virus, estas moléculas también aumentan la producción de leucotrieno B4.
En el virus de influenza A, el leucotrieno B4 redujo significativamente la cantidad de virus en el pulmón al estimular la liberación de proteínas antimicrobianas.
De manera similar, en un estudio (DB-RCT) de 23 individuos sanos, la aplicación por pulverización de leucotrieno B4 en la nariz aumentó la producción de mieloperoxidasa (MPO) y otras proteínas antimicrobianas después de 4 horas.
Además, en estudios basados en células, los glóbulos blancos (neutrófilos) activados por el leucotrieno B4 mataron varios virus.
Sin embargo, en otro estudio (DB-RCT), el leucotrieno B4 no logró reducir la incidencia del resfriado común y sus síntomas en 18 sujetos sanos infectados con el virus HRV-16 después de 6 días.
El leucotrieno B4 también puede mejorar la fagocitosis, o la absorción de bacterias y otros microorganismos causantes de enfermedades por los glóbulos blancos (por ejemplo, macrófagos). Lo hace uniéndose a su receptor en estas células y activando las señales celulares que inician el proceso.
A su vez, las células inmunitarias activadas atraen más células que producen leucotrieno B4, lo que resulta en células inmunitarias más activadas.
El leucotrieno B4 también suprime la acción de otro mensajero graso (PGE2) en el bloqueo de la fagocitosis.
El leucotrieno B4 determina la duración de las respuestas inflamatorias:
PPARα es una proteína que promueve la producción de enzimas involucradas en la descomposición de ácidos grasos y sus derivados, como el leucotrieno B4.
Debido a que el leucotrieno B4 activa PPARα, su interacción con esta proteína controla la respuesta inflamatoria al reducir su duración.
El leucotrieno B4 activa la respuesta inmune:
El leucotrieno B4 se une a su receptor (BLT1) en las células dendríticas (glóbulos blancos que capturan y digieren sustancias extrañas). Esto conduce a un aumento de la producción de IL-12, que se requiere para el desarrollo de la inmunidad Th1.
LTG4:
También se ha postulado la existencia de LTG4, un metabolito de LTE4 en el que el resto cisteinilo se ha oxidado a un alfa-cetoácido (es decir, la cisteína se ha reemplazado por un piruvato). Se sabe muy poco sobre este putativo leucotrieno.
LTB5:
Los leucotrienos que se originan en el ácido eicosapentanoico de la clase omega-3 (EPA) tienen efectos inflamatorios disminuidos.
LTB5 induce agregación de neutrófilos de rata, quimiocinesis de polimorfonucleares humanos, liberación de enzimas lisosomales de polimorfonucleares humanos y potenciación de exudación plasmática inducida por bradiquinina, aunque en comparación con LTB4, tiene al menos 30 veces menos potencia.
Síntesis de los leucotrienos
Los leucotrienos se sintetizan en la célula a partir del ácido araquidónico por la araquidonato 5-lipoxigenasa. El mecanismo catalítico implica la inserción de un resto de oxígeno en una posición específica en la cadena principal de ácido araquidónico.
La ruta de la lipoxigenasa es activa en los leucocitos y otras células inmunocompetentes, incluidos los mastocitos, los eosinófilos, los neutrófilos, los monocitos y los basófilos.
Cuando se activan tales células, la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana celular y la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) la dona a la 5-lipoxigenasa.
El 5-HETE puede metabolizarse aún más a 5-oxo-ETE y 5-oxo-15-hidroxi-ETE, todos los cuales tienen acciones proinflamatorias similares pero no idénticas a las de LTB4 y no mediadas por receptores LTB4, sino más bien por el Receptor OXE.
Función de los leucotrienos
Los leucotrienos actúan principalmente en una subfamilia de receptores acoplados a proteína G. Los leucotrienos están involucrados en reacciones alérgicas y asmáticas y actúan para mantener las reacciones inflamatorias.
La investigaciones recientes apuntan a un papel de la 5-lipoxigenasa en enfermedades cardiovasculares y neuropsiquiátricas. Algunos como LTB4 tienen un efecto quimiotáctico sobre la migración de neutrófilos, y como tal ayudan a llevar las células necesarias al tejido.
Leucotrienos en el asma
Los leucotrienos contribuyen a la fisiopatología del asma, especialmente en pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada con aspirina (AERD), y provocan o potencian los siguientes síntomas:
- Obstrucción del flujo de aire.
- Aumento de la secreción de moco.
- Acumulación de mucosa.
- Broncoconstricción.
- Infiltración de células inflamatorias en la pared de las vías respiratorias.
¿Cómo funcionan los leucotrienos en el asma?
Los ataques de asma agudos a menudo se desencadenan por alergenos o ejercicio. Las moléculas inflamatorias llamadas leucotrienos son una de varias sustancias que son liberadas por los mastocitos durante un ataque de asma, y son los leucotrienos los principales responsables de la broncoconstricción.
En los casos crónicos más severos de asma, la hiperreactividad bronquial general (o contracciones musculares lisas) es causada en gran medida por los eosinófilos, que son atraídos a los bronquiolos por los leucotrienos (y otros agentes quimio-atrayentes) y que a su vez también producen leucotrienos.
Por lo tanto, los leucotrienos parecen ser críticos tanto para desencadenar ataques agudos de asma como para causar hipersensibilidad a más largo plazo de las vías respiratorias en el asma crónica.
Los leucotrienos se derivan del ácido araquidónico, el precursor de las prostaglandinas. Hay dos familias de leucotrienos. El primer grupo actúa principalmente en condiciones en las que la inflamación depende de los neutrófilos, como la fibrosis quística, la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis.
El segundo grupo (cisteinil-leucotrienos) se refiere principalmente a la broncoconstricción inducida por eosinófilos y mastocitos en el asma. Se unen a receptores altamente selectivos en el músculo liso bronquial y otros tejidos de las vías respiratorias.
Se han diseñado fármacos que pueden interferir con la actividad de los leucotrienos.
Recientemente se ha demostrado que tanto los inhibidores de la síntesis de leucotrienos como los antagonistas de los receptores de cisteinil-leucotrienos protegen a los pacientes asmáticos de los ataques de asma, pero no son útiles como «remedios de rescate» una vez que el ataque ya ha comenzado.
Actúan previniendo la liberación de leucotrienos de los mastocitos y los eosinófilos o bloqueando los receptores de leucotrienos específicos en los tejidos bronquiales, evitando así la broncoconstricción, la secreción de moco y el edema.
Estos medicamentos también reducen la afluencia de eosinófilos, lo que limita el daño inflamatorio en las vías respiratorias. Estos medicamentos orales, no esteroideos, antiinflamatorios reducen la incidencia de ataques de asma agudos cuando se toman con regularidad.
Papel de cisteinil leucotrienos
Se ha informado que los niveles de cisteinil leucotrienos, junto con 8-isoprostano, aumentan en el condensado de aliento exhalado de pacientes con asma, lo que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.
Los cisteinil leucotrienos también pueden desempeñar un papel en las reacciones adversas a los medicamentos en general y, en contraste, en las reacciones adversas inducidas por los medios en particular.
Los cisteinil leucotrienos (leucotrienos C4, D4 y E4) son principalmente conocidos por su poderosa capacidad para estrechar las vías respiratorias, aumentar la producción de moco y promover la hinchazón y la inflamación en los pulmones, lo que empeora los síntomas del asma.
Los cisteinil leucotrienos reclutan glóbulos blancos:
La inhalación de leucotrieno E4 aumenta la cantidad de glóbulos blancos (eosinófilos y neutrófilos) en el revestimiento mucoso de las vías respiratorias después de 4 horas en pacientes con asma.
En un estudio basado en células, las citoquinas IL-4 e IL-13 aumentaron la producción de receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT1) en monocitos humanos y macrófagos pulmonares (glóbulos blancos que capturan y «comen» sustancias extrañas y nocivas).
Los receptores de los cisteinil leucotrienos también están muy concentrados en los glóbulos blancos (eosinófilos y mastocitos) de los tejidos nasales de pacientes con fiebre del heno e inflamación de la nariz.
Del mismo modo, la producción de receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT1) aumenta en los glóbulos blancos de sujetos con inflamación crónica de la nariz sensible a la aspirina (rinosinusitis).
Los cisteinil leucotrienos activan la producción de citocinas:
Los leucotrienos D4 y E4 desencadenan la liberación de IL-4 por los eosinófilos (glóbulos blancos que combaten las infecciones víricas y parasitarias y causan síntomas alérgicos). Las moléculas que bloquean los receptores de cisteinilo (CysLT1) evitan la producción de esta citocina.
Los mastocitos (glóbulos blancos implicados en reacciones alérgicas) también liberan varias citocinas, incluidas IL-5 y TNF-α en respuesta a la estimulación con leucotrienos C4 y E4.
Los cisteinil leucotrienos se requieren para el funcionamiento y la función de la célula inmune:
Los leucotrienos C4 y D4 restauraron la migración de células dendríticas, glóbulos blancos que secuestran sustancias extrañas, en ratones que carecen de una proteína que transporta leucotrieno C4 fuera de la célula después de su síntesis.
En un modelo de ratón con asma, los cisteinil leucotrienos desencadenaron una respuesta Th2 en los pulmones al aumentar la producción de IL-5 a partir de las células dendríticas.
Los cisteinil leucotrienos promueven la pérdida de vasos sanguíneos:
En ratones deficientes en la enzima que produce cisteinil leucotrienos (LTC4S) o receptores para cisteinil leucotrienos (CysLT1), la fuga de vasos sanguíneos se redujo en un 50%. Estos resultados indican la participación de los cisteinil leucotrienos en el aumento de la pérdida de vasos sanguíneos.
Otras funciones de los leucotrienos:
Los leucotrienos mejoran la formación de glóbulos blancos:
Al unirse a los receptores de cisteinil leucotrieno (CysLT1) en la sangre y las células de la médula ósea, el leucotrieno D4 estimula la formación de eosinófilos (glóbulos blancos implicados en reacciones parasitarias y alérgicas).
La adición de leucotrienos B4, C4 y D4 a células de médula ósea previamente tratadas con bloqueadores de la producción de leucotrienos restauró la formación de varios tipos de glóbulos blancos.
Los cisteinil leucotrienos también pueden anular la inhibición de la producción de glóbulos blancos (eosinófilos) por otras moléculas inflamatorias (prostaglandina E2).
Los leucotrienos promueven la pérdida ósea:
La masa ósea se mantiene mediante un equilibrio entre la formación de hueso y la pérdida ósea. Durante la pérdida ósea, las células llamadas osteoclastos descomponen el tejido óseo y liberan sus minerales, incluido el calcio, en la sangre.
En los estudios basados en células, la adición de leucotrienos B4 y D4 a osteoclastos mejoró la actividad de pérdida ósea de estas células.
Además, el leucotrieno B4 promueve la producción de osteoclastos funcionales en los glóbulos blancos humanos.
Los leucotrienos de todos los tipos también participaron en el reclutamiento y producción de osteoclastos durante la actividad de pérdida ósea.
Leucotrienos y alergias:
Los pacientes con fiebre del heno (rinitis alérgica) muestran niveles aumentados de todos los tipos de leucotrienos en la nariz y la respiración.
Además, los glóbulos blancos de pacientes con asma producen más leucotrienos B4 y C4 que los de individuos sanos.
Además, los fármacos que inhiben la enzima que produce los leucotrienos (5-LOX) en pacientes con alergias estacionales reducen los síntomas y los niveles de leucotrieno B4.
Los pacientes con infecciones sinusales crónicas también responden favorablemente a los fármacos que bloquean los receptores de cisteinil leucotrieno.
Ambos tipos de leucotrienos están involucrados en el desarrollo del eccema. El leucotrieno B4 recluta células inflamatorias en la piel (neutrófilos, eosinófilos y células Th2), mientras que los cisteinil leucotrienos provocan cicatrices en la piel.
Además, se encuentran altos niveles de leucotrieno B4 y C4 en lesiones cutáneas de pacientes con eczema.
El leucotrieno B4 también hace que los glóbulos blancos migren al revestimiento mucoso del ojo externo. Esto puede explicar en parte por qué los niveles de leucotrieno B4 son más altos en las lágrimas de los pacientes con ojos rosados alérgicos estacionales.
Los tratamientos para la conjuntivitis alérgica incluyen:
- La combinación de bloqueadores de receptores de histamina H1 y medicamentos que bloquean las enzimas que producen leucotrieno B4.
- Bloqueadores del receptor de leucotrieno leucotrieno B4 y cisteinil.
En la anafilaxia, una reacción alérgica potencialmente mortal que ocurre después de una exposición a un alergeno, el aumento en la pérdida de vasos sanguíneos es esencial, ya que mejora el transporte de moléculas que promueven la reacción (leucotrienos, prostaglandinas, histamina).
Leucotrienos y enfermedades del corazón:
El leucotrieno B4 se produce en placas (acumulación de colesterol, grasa y calcio) dentro de las arterias. Además, los pacientes con enfermedad cardíaca tienen niveles más altos de leucotrieno E4 en la orina.
Además, las deficiencias en las enzimas implicadas en la producción de leucotrienos, así como el tratamiento con fármacos que bloquean estas enzimas, previenen el endurecimiento de las arterias.
La producción de todas las enzimas involucradas en la ruta de los leucotrienos aumenta en las células ubicadas en las paredes arteriales de los pacientes con endurecimiento de las arterias.
Tanto la eliminación del receptor de leucotrieno B4 (BLT1) como el tratamiento con un fármaco que bloquea este receptor impidieron el desarrollo temprano de un aneurisma.
La producción de cisteinil leucotrienos es mayor en la pared de los aneurismas aórticos estomacales (agrandamiento de la aorta del estómago). Esto provoca la liberación de enzimas involucradas en el desarrollo y la ruptura de aneurismas.
De forma similar, se han observado niveles elevados de cisteinil leucotrienos en pacientes después de isquemia cerebral.
Se encontraron altos niveles de cisteinil leucotrienos en recién nacidos con presión arterial alta en los pulmones. Un resultado clínico pobre después del diagnóstico se relacionó con altos niveles de leucotrienos B4, C4 y E4.
En pacientes con estenosis de la válvula aórtica, se activa la producción de leucotrienos. Su función inflamatoria aumenta la gravedad de esta enfermedad.
Leucotrienos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC):
El leucotrieno B4 es más alto en las muestras de aliento exhalado de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que en las personas sanas.
El reclutamiento de glóbulos blancos en las vías respiratorias aumenta durante la progresión de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y disminuye durante su recuperación.
Leucotrienos y trastornos metabólicos:
Los tratamientos con bloqueadores de la síntesis de insulina o leucotrienos restauraron los niveles de leucotrieno B4, reduciendo así la inflamación.
Los niveles de leucotrieno B4 están elevados en el tejido adiposo, donde desencadenan la producción de citocinas y empeoran la inflamación. La unión del leucotrieno B4 a su receptor promueve la resistencia a la insulina.
Aunque sus productos, los leucotrienos B4 y D4 pueden causar la muerte de las células del hígado, la 5-LOX también desempeña un papel en el mantenimiento de la función pancreática.
Leucotrienos y Cáncer:
Los niveles de leucotrieno B4 aumentan en los tejidos de cáncer de próstata y colon humano. Además, la producción de su receptor es mayor en tumores pancreáticos humanos.
En estudios basados en células, los altos niveles de leucotrieno D4 condujeron a un aumento en la producción de COX2 en el colon, que promueve el cáncer de colon.
Los receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT1) también son muy abundantes en cáncer de próstata y colon. Las concentraciones más altas están vinculadas a la supervivencia deficiente.
Además, los leucotrienos de ambos tipos mejoran la supervivencia, la adherencia y la migración de las células de cáncer de colon.
Sin embargo, los cisteinil leucotrienos tienen efectos opuestos en el cáncer colorrectal. Según el receptor al que se unan, pueden promover (CysLT1) o reducir (CysLT2) la reproducción de células cancerosas.
Leucotrienos y artritis reumatoide:
El leucotrieno B4 promueve la adherencia de los glóbulos blancos inflamatorios (neutrófilos) a las paredes de los vasos sanguíneos, lo que promueve el desarrollo de la artritis reumatoide al activar la respuesta inflamatoria.
Además, la producción de receptores de leucotrieno B4 aumenta en tejidos y células articulares de pacientes con artritis reumatoide. La gravedad de esta enfermedad se reduce con un tratamiento que bloquea estos receptores.
La eliminación de una proteína que activa la enzima responsable de la producción de leucotrienos (5-LOX) redujo la gravedad de la artritis reumatoide en un 73% y su incidencia en un 23%.
De forma similar, se requiere la presencia de enzimas funcionales que producen leucotrieno B4 para que los ratones desarrollen la enfermedad.
Leucotrienos y enfermedades neurodegenerativas:
Al activar la vía NF-kB, el leucotrieno D4 aumenta las enzimas que producen amiloide-β, lo que aumenta el riesgo de la enfermedad de Alzheimer.
La eliminación de la enzima requerida para la producción de leucotrienos (5-LOX) ralentiza la progresión del Alzheimer.
Curiosamente, los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran una mayor producción de esta enzima y los niveles de leucotrieno B4 en comparación con los individuos sanos.
De forma similar, en células cerebrales tratadas con una neurotoxina, la producción de una enzima que inicia la síntesis de leucotrienos (5-LOX) y el leucotrieno B4 se incrementó, causando la muerte de las células cerebrales. La adición de un bloqueador de esta enzima promovió la supervivencia de estas células cerebrales.
Leucotrienos y dolor estomacal:
En pacientes con fiebre mediterránea familiar (FMF), un trastorno inflamatorio que causa dolor de estómago, los niveles de orina de leucotrieno B4 son más altos que los de individuos sanos.
Además, se encuentran altas concentraciones de leucotrienos B4, C4 y D4 en los jugos estomacales de niños infectados con Helicobacter pylori, causando dolor de estómago.
En 5 niños que sufren de alergias alimentarias, el bloqueo de los receptores de leucotrienos con medicamentos (montelukast sódico) previno el dolor de estómago durante un año de inmunoterapia oral.
Esta estrategia también alivia los síntomas del dolor de estómago en otras enfermedades inflamatorias como la púrpura de Henoch-Schönlein, la mastocitosis y la gastroenteritis eosinofílica.
Por el contrario, el dolor de estómago fue el efecto secundario no psiquiátrico más común observado en niños con asma o sibilancias tempranas tratados con bloqueadores de los receptores de leucotrienos.
Leucotrienos y sensibilidad al dolor:
Después de la lesión nerviosa, los niveles de leucotrieno B4 y su receptor (BLT1) son más altos en las células nerviosas espinales. Esto mejora la actividad de los receptores implicados en el dolor (NMDA) y, en última instancia, aumenta la sensibilidad al dolor.
De forma similar, la unión de leucotrieno B4 a su receptor potencia la actividad de los receptores implicados en el dolor inflamatorio, TRPV1.
Mientras que bajas concentraciones de este leucotrieno desencadenan este proceso, las concentraciones más altas le permiten al leucotrieno B4 unirse con otro receptor (BLT2), lo que lleva a un efecto opuesto.
