Son patógenos comunes en humanos y animales.
Además, varias cepas han sido objeto de investigaciones intensivas y se utilizan como herramientas en la biología molecular de los mamíferos.
Se han identificado más de 100 tipos de adenovirus serológicamente distintos, incluidos 49 tipos que infectan a los humanos.
La familia Adenoviridae se divide en dos géneros:
- Los adenovirus de mamíferos (mastadenovirus).
- Los adenovirus aviares (aviadenovirus).
Los adenovirus llevan el nombre de las adenoides humanas, de las cuales se aislaron por primera vez.
Varios adenovirus pueden causar enfermedades respiratorias y conjuntivales. Además, algunos tipos de adenovirus humanos inducen sarcomas no diferenciados en hámsters recién nacidos y otros roedores y pueden transformar ciertos cultivos de células de roedores y humanos.
Actualmente no hay evidencia de que los adenovirus sean oncogénicos en los seres humanos, pero la posibilidad sigue siendo interesante.
Síntomas de infección por adenovirus
Los síntomas de una infección por adenovirus son similares a los asociados con un resfriado común.
Los niños enfermos pueden presentar:
- Congestión o secreción nasal.
- Dolor de garganta.
- Infección de los tubos respiratorios en los pulmones.
- Inflamación de los párpados.
- Fiebre.
- Infección del oído medio.
- Neumonía.
Algunos niños pueden tener una tos áspera similar al que tiene tos ferina.
A veces, puede haber algo de sangrado en la cubierta de sus ojos hinchados. Si bien el adenovirus puede hacer que los ojos de una persona se vean muy enfermos, su visión no se ve afectada.
Los niños que están infectados con algunas cepas del adenovirus desarrollan inflamación de su estómago y tracto intestinal, algo que tiene el potencial de causar calambres abdominales y diarrea.
El adenovirus puede infectar la vejiga de una persona, causar sangre en la orina y dolor al orinar. En ocasiones, el virus causa una infección en o alrededor del cerebro de una persona.
En los niños que se han sometido a un trasplante de órganos, o que experimentan otras afecciones que resultan en un sistema inmunitario debilitado, las infecciones por adenovirus son algo que puede ser muy grave y pueden dar lugar a una infección abrumadora, o incluso a la muerte.
Después de que un niño ha estado expuesto a un adenovirus, hay un período de incubación de 2 a 14 días antes de que experimenten los síntomas.
Afortunadamente, los adenovirus rara vez causan enfermedades graves o la muerte de una persona infectada.
Los virus causan una serie de enfermedades y síntomas que incluyen:
- Resfriados.
- Fiebre.
- Ojo rosa.
- Diarrea.
- Bronquitis.
- Dolor de garganta.
- Enfermedad neurologica.
- Inflamación o infección de la vejiga.
- Inflamación del estómago y los intestinos.
Algunos tipos de adenovirus causan diferentes enfermedades; depende de la forma en que una persona está infectada.
Como ejemplo, respirar el adenovirus tipo 7 puede causar una enfermedad grave del tracto respiratorio inferior. Sin embargo, tragar el mismo tipo de adenovirus generalmente no causa enfermedad o incluso una enfermedad leve.
Las personas también pueden tener infecciones persistentes de adenovirus en sus amígdalas, intestinos o adenoides, sin experimentar síntomas. Una persona que está infectada también puede «desechar» el virus durante meses o incluso años.
Estructura
La partícula de adenovirus consiste en una cubierta de proteína icosaédrica que rodea un núcleo de proteína que contiene el genoma de ADN de doble cadena lineal.
La cubierta, que tiene un diámetro de 70 a 100 nm, está formada por 252 capsómeros estructurales. Los 12 vértices del icosaedro están ocupados por unidades llamadas pentones, cada una de las cuales tiene una proyección delgada llamada fibra.
Los 240 capsómeros que forman las 20 caras y los bordes del isocahedron se llaman hexones porque forman matrices hexagonales. La cubierta también contiene algunos elementos polipeptídicos menores adicionales.
La partícula central está formada por dos proteínas principales (polipéptido V y polipéptido VII) y una proteína secundaria rica en arginina (μ). Una proteína de 55 kDa está unida covalentemente a los extremos 5 ‘del ADN.
Clasificación y tipos antigénicos
En la actualidad, se han identificado 47 tipos de adenovirus humanos y se están investigando cinco tipos de candidatos adicionales. Los genomas de los diferentes adenovirus son genéticamente distintos y varían en tamaño.
Multiplicación
Las células hospedadoras difieren en la permisividad para los tipos de adenovirus. En las células permisivas, el virus se multiplica productivamente y mata a la célula huésped.
Otras células son semipermisivas, lo que permite la replicación a baja eficiencia, mientras que en otras, la replicación está bloqueada y la infección es abortiva.
Como se explica más adelante, en algunas infecciones abortivas, todo o parte del genoma puede integrarse en el ADN del huésped, lo que resulta en una infección latente, que puede conducir a la transformación oncogénica.
Infección productiva
El virión ingresa a las células huésped, ya sea al unirse a la membrana citoplásmica y luego ser engullido en el citoplasma en una vesícula unida a la membrana (viropexis) o al penetrar directamente en la membrana citoplásmica.
El ADN viral se recubre gradualmente y entra en el núcleo de la célula, probablemente como un complejo de nucleoproteínas que todavía contiene proteínas del núcleo viral.
El ADN viral se transcribe y se replica en el núcleo de la célula huésped. El ARNm viral se procesa en el núcleo y / o durante el transporte a través de la membrana nuclear al citoplasma, donde los polisomas lo convierten en proteínas virales.
Estas proteínas regresan al núcleo, donde los nuevos viriones se autoensamblan. La masa de partículas de virus recién sintetizadas puede asumir arreglos de cristal. El grueso de los viriones puede no ser fácilmente liberado por el núcleo y la célula.
Existe evidencia de que los viriones de adenovirus tipo 12 extracelulares tienen una infectividad específica considerablemente más alta que los viriones intracelulares.
Durante la liberación viral activa, los viriones recién sintetizados pueden recibir propiedades que confieren una alta infectividad hacia las células huésped.
El inicio de la replicación del ADN del adenovirus es atípico porque el grupo β-hidroxilo de un residuo de serina en el precursor de la proteína terminal (pTP), un polipéptido de 80 a 87 kDa, actúa como cebador en la replicación del ADN.
La replicación del ADN viral puede proceder de manera bidireccional y por desplazamiento de una sola hebra desde cualquiera de los extremos del dúplex de ADN.
EL ADN polimerasa codificada por adenovirus, pTP, la proteína E2A de adenovirus y varias proteínas huésped catalizan la replicación del ADN viral.
La mayoría de los genes de adenovirus son transcritos por la ARN polimerasa II dependiente de ADN del huésped en un programa transcripcional complejo.
Este programa está regulado por las secuencias de nucleótidos y la estructura de los promotores virales y por una serie de factores de transcripción codificados por células que reconocen motivos específicos de secuencia de nucleótidos en sentido ascendente y descendente en los promotores.
Los genes en la región E1A del genoma de adenovirus son los primeros en transcribirse. Un producto proteico de esta región del gen es un transactivador que es esencial para la activación de todos los otros genes virales.
Esta función viral inmediata temprana también puede activar o desactivar ciertos genes celulares.
Las regiones E2A y E2B controladas conjuntamente codifican proteínas que son esenciales para la replicación del ADN viral.
Entre las funciones codificadas de E3, una es una glicoproteína de peso molecular de 25,000 (19,000) responsable de la interacción con las proteínas asociadas a la membrana celular (complejo de histocompatibilidad mayor).
Las funciones codificadas en la región E3 pueden ser innecesarias para la replicación viral en cultivos celulares, pero son esenciales para la interacción con el sistema de defensa intacto de un organismo y para la modulación de las funciones del huésped.
La región L1 viral tardía también puede transcribirse temprano en el ciclo de la infección, probablemente en un grado limitado. Los genes codificados en la región L1 del ADN de Ad5 son esenciales para el ensamblaje del virión.
Todas las funciones virales tardías están bajo el control de los componentes principales del promotor tardío (MLP), que se encuentran en aproximadamente 17, 20 y 27 unidades de mapa en el genoma viral.
El gen que codifica la proteína estructural de la fibra también puede ser controlado por los líderes x, y y z.
La regulación de la actividad del promotor en todos los sistemas biológicos está dominada por la interacción de los motivos de la secuencia del promotor con factores específicos.
Estos factores (proteínas) a su vez se unen a una gran cantidad de proteínas adicionales, cofactores, que determinan la estructura de los complejos de transcripción. Los promotores virales están condicionados a los factores presentes en células huésped específicas.
Los potenciadores y silenciadores son moduladores cuantitativos de la función del promotor. Ambos actúan independientemente de la posición y la orientación y pueden ejercer su influencia sobre distancias relativamente largas.
Los potenciadores refuerzan la actividad del promotor, mientras que los silenciadores tienen un efecto negativo, anulando o disminuyendo la función del promotor. Los elementos potenciadores y silenciadores son específicos de cada especie.
Los ARN de VAI y VAII ( Fig. 67-3 ) se transcriben mediante la ARN polimerasa III. El ARN VAI es un importante activador de la traducción de la célula huésped y los ARN mensajeros virales (ARNm) tarde después de la infección.
Previene la activación de una proteína quinasa que es responsable de la fosforilación y la consiguiente inhibición del factor de traducción eIF-2. Esta quinasa puede ser inducida por el interferón. El ARN del VAI, por lo tanto, puede verse como un mecanismo de defensa viral contra el interferón.
Infección abortiva
La interacción del virus con una célula huésped se puede bloquear en muchos pasos diferentes, lo que lleva a un ciclo incompleto o abortivo.
Dependiendo de la permisividad de la célula huésped, se pueden distinguir diferentes tipos de interacciones de la célula huésped del adenovirus. Muchas líneas celulares epitelioides humanas cultivadas están infectadas productivamente por adenovirus humanos.
Las células de rata son semipermisivas (por ejemplo, para Ad5), y permiten la replicación viral solo con baja eficiencia. El resultado de una infección por adenovirus depende de la especie animal, el tipo de célula y el tipo de virus involucrado.
Por ejemplo, las células de hámster se infectan abortivamente con Ad12 humano. El ADN viral se transporta al núcleo, donde parte de él se integra en el genoma de la célula huésped.
Tanto en células productivas como en células abortivamente infectadas, el ADN viral gravita hacia y se asocia transitoriamente con los cromosomas de la célula huésped como lo demuestra la fluorescencia in situ.
La mayoría de los genes virales tempranos se transcriben, pero los genes tardíos permanecen en silencio en las células huésped. La replicación del ADN de Ad12 en células de hámster no se puede detectar con las técnicas más sensibles.
El principal promotor tardío del ADN de Ad12 está inactivo tanto en las células de hámster no infectadas como en las infectadas con Ad12, mientras que funciona en las células humanas infectadas.
El Ad2 no puede replicarse en células de mono; en este caso, la traducción de algunos de los ARNm virales tardíos es incorrecta.
El genoma del adenovirus persiste, quizás durante mucho tiempo, en las células de las amígdalas humanas. No se sabe cómo se restringe la replicación de adenovirus en este órgano humano.
Patogenesia
La enfermedad de adenovirus resulta de la multiplicación localizada de virus en los portales de entrada.
Integración del ADN de adenovirus en el genoma del huésped
La latencia y la persistencia de, así como la oncogenicidad por, los virus de ADN se asocian frecuentemente con la integración de todo o parte del genoma viral en el ADN de la célula huésped.
La integración del ADN de adenovirus se ha demostrado en células infectadas abortivamente, en células transformadas con adenovirus y en células tumorales inducidas por Ad12.
En células humanas infectadas productivamente, también se ha observado recombinación entre el ADN del adenovirus y el ADN de la célula huésped.
Sin embargo, no se sabe si esta recombinación puede llevar a una integración estable, porque en el ciclo productivo de la infección, las células huésped finalmente mueren.
Existe evidencia de que en las células humanas infectadas de manera productiva, el ADN de Ad12 se integra preferentemente en el cromosoma humano 1.
Poco después de la infección, el genoma viral puede insertarse en sitios selectivos del genoma celular. Los pasos iniciales de la transformación maligna viral podrían implicar mutagénesis de inserción en un cierto número de sitios celulares selectivos.
Desde el punto de vista del genetista, este modelo de oncogénesis viral sigue siendo una de las posibilidades más atractivas.
Además, después de insertarse inicialmente en un número limitado de sitios y provocar eventos mutagénicos decisivos (p. Ej., Deleciones), el ADN viral podría tal vez transponerse a otros loci en el genoma del huésped o podría perderse.
Recientemente, se descubrió un mecanismo alternativo interesante de mutagénesis por inserción en células tumorales inducidas por Adenovirus o Ad12.
La inserción de Ad12, plásmido o bacteriófago lambda ADN en genomas de mamíferos establecidos puede conducir a cambios extensos en los patrones de metilación del ADN celular lejos de y en los cromosomas diferentes de los del sitio de integración de ADN viral.
Dado que los patrones de metilación del ADN están relacionados con los patrones de expresión y la organización del genoma, las alteraciones en los patrones de metilación del ADN pueden afectar muchas funciones celulares cuya expresión alterada puede desempeñar un papel en la mutagénesis de inserción y la oncogénesis viral.
Los análisis de varios sitios de integración diferentes en líneas celulares transformadas sugieren que las regiones transcripcionalmente activas del genoma celular del huésped, que tienen una estructura de cromatina característica, son las más aptas para recombinarse con ADN extraño (viral).
El ADN de adenovirus frecuentemente se recombina con el ADN celular a través de sus terminales, y los nucleótidos virales terminales a menudo se eliminan de la molécula de ADN viral integrada.
En general, se observa una considerable variabilidad en la estructura del sitio de integración. No se ha encontrado una secuencia de ADN celular específica en el sitio de inserción del ADN viral en líneas celulares establecidas.
El ADN celular se puede eliminar en el sitio de inserción, o el sitio celular se puede conservar hasta el último nucleótido. El ADN de Ad12 con frecuencia se integra casi intacto en el ADN de las células de hámster no permisivas.
Sin embargo, el sistema de adenovirus también ha servido como modelo para estudiar la función de las metilaciones de promotores específicos de secuencia en células de mamíferos.
Tras la integración del genoma de adenovirus en el genoma de la célula huésped, se impone de novo un patrón de metilación altamente específico en el genoma viral integrado durante muchas generaciones de células. Esta metilación de novo no depende principalmente de la secuencia de nucleótidos.
El sitio de integración, la estructura de integración y la genética de la célula huésped son factores contribuyentes.
Hay evidencia de los análisis en muchos sistemas biológicos diferentes que las metilaciones de promotores específicos de secuencia pueden causar inactivación de genes a largo plazo.
Las células de hámster transformadas con Ad12 o las células tumorales de hámster inducidas por Ad12 mantenidas en cultivo pueden eventualmente perder las copias integradas de ADN viral. Esta pérdida sugiere que los adenovirus podrían causar la transformación por un mecanismo de «golpear y correr».
Transformación maligna y oncogénesis
Las células de una serie de especies de roedores y seres humanos pueden transformarse en cultivo mediante adenovirus.
La frecuencia de transformación maligna es extremadamente baja, y esto ha prohibido los estudios cuantitativos en este sistema.
También se han descrito líneas celulares humanas transformadas. Algunos adenovirus, como Ad2 y Ad5, no son oncogénicos en los animales.
El potencial tumorigénico se ha atribuido a la capacidad de algunos adenovirus (por ejemplo, Ad12) para desactivar la expresión de los genes del complejo principal de histocompatibilidad y, por lo tanto, permitir que las células transformadas superen las defensas del huésped y se conviertan en tumores sólidos.
La mayoría de los tumores inducidos por adenovirus, líneas celulares tumorales y líneas celulares transformadas llevan una o varias copias del genoma viral integrado en los cromosomas.
El tumor o estado transformado también se asocia con la expresión diferencial de los genes virales integrados. Los genes virales tempranos son a menudo los genes predominantes expresados. Se cree que la región E1 del genoma viral es particularmente importante para provocar el estado transformado.
Sin embargo, la presencia continua del genoma viral, o de partes de él, puede no ser esencial para el mantenimiento del estado transformado.
Los llamados oncogenes representan un conjunto de genes celulares que participan de muchas maneras diferentes en el control del crecimiento.
Los oncogenes en tumores inducidos por adenovirus o células transformadas han recibido sorprendentemente poca atención.
Los pocos estudios sobre este tema han reportado cambios ocasionales de la actividad del oncogén, particularmente para el mycgene. Además, las proteínas E1 pueden unirse fuertemente al producto del retinoblastoma (RB) o el gen p53, que se consideran anti-oncogenes.
Se ha sugerido que la fijación de los productos anti-oncogénicos por las proteínas E1 podría contribuir a la transformación de las células.
La interacción de varios factores virales y celulares puede eventualmente alterar el control del crecimiento celular y debilitar o vencer las defensas del huésped de tal manera que una célula de roedor transformada por adenovirus pueda convertirse en un tumor sólido.
Dado que muchos tumores humanos no contienen rastros de genes o productos genéticos de adenovirus, la posibilidad de que los adenovirus causen tumores humanos es baja. Nuevas técnicas más sensibles ahora están disponibles.
Por otra parte, la hipótesis de «golpear y correr» no se ha descartado. Dado que incluso los tumores inducidos experimentalmente pueden perder el genoma viral y retener la oncogenicidad, este posible mecanismo de transformación de las células humanas todavía se está estudiando.
Persistencia del adenovirus en amígdalas humanas
Los adenovirus se aislaron por primera vez de las adenoides humanas, y se ha estudiado la persistencia de estos virus o su ADN en las adenoides humanas.
No se sabe si los adenovirus o sus genomas pueden persistir en otros sistemas de órganos humanos. Cuando se eliminan los adenoides durante la infección aguda de adenovirus, están presentes genomas virales intactos.
En contraste, cuando se analiza el tejido adenoide obtenido durante un intervalo libre de síntomas o de un portador infectado crónicamente, solo un pequeño número de células parece albergar el genoma viral, que puede no estar intacto.
En algunos casos, la hibridación in situ es necesaria para mostrar que las células individuales en las adenoides contienen el ADN viral y / o el ARN específico de adenovirus. Estas células no producen virus infecciosos.
No se sabe hasta qué punto los viriones de adenovirus continúan replicándose en las adenoides a lo largo de la vida adulta.
Defensas del anfitrión
En adolescentes y adultos, una alta prevalencia de anticuerpos neutralizantes circulantes contribuye a la inmunidad generalizada contra las infecciones por adenovirus. Los linfocitos T citotóxicos también reconocen y destruyen las células infectadas con adenovirus.
El interferón es inducido por los adenovirus in vitro pero no inhibe muchos tipos de adenovirus, quizás debido a la función del ARN del VA. Sin embargo, en algunos estudios preliminares se ha informado que el interferón es eficaz en el tratamiento de la conjuntivitis por adenovirus.
Epidemiología
Las infecciones por adenovirus están ampliamente distribuidas en poblaciones humanas. La mayor susceptibilidad se encuentra entre los niños de 6 meses a 2 años de edad y se extiende al grupo de niños de 5 a 9 años.
Los tipos 2, 1, 3, 5, 7 y 6 (en ese orden) se aíslan con mayor frecuencia de los niños infectados con adenovirus, y los tipos 1 y 2 constituyen aproximadamente el 60 por ciento de todos los aislamientos.
Sin embargo, las infecciones por adenovirus son responsables de solo 2 a 5 por ciento de las infecciones respiratorias agudas en niños.
El adenovirus también infecta a reclutas militares en los Estados Unidos, donde esta infección se ha estudiado bien, y muy probablemente también en otros países. Los tipos 4, 7 y 3 de adenovirus causan enfermedades respiratorias agudas, incluida la neumonía, en esta población.
Los adenovirus se han aislado de pacientes gravemente inmunocomprometidos, como aquellos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Muchos de estos aislamientos, incluidos los tipos de adenovirus 42 a 47, se encuentran en la orina de los pacientes con SIDA.
Diagnóstico
La infección con un adenovirus se puede sospechar sobre la base de una presentación clínica característica, por ejemplo, enfermedad respiratoria, conjuntivitis.
El diagnóstico puede confirmarse demostrando un aumento en el título de anticuerpos entre los sueros de fase aguda y de fase convaleciente o mediante detección o aislamiento de virus.
Control
Dado que los adenovirus son excelentes antígenos, la vacunación podría ser muy efectiva. Sin embargo, las vacunas virales generalmente no se han usado porque los adenovirus están involucrados en la tumorigénesis en animales y en cultivos celulares.
Además, las infecciones por adenovirus rara vez causan complicaciones graves.
Sin embargo, se están realizando esfuerzos para producir vacunas mediante tecnología de ADN recombinante. Las preparaciones de hexón o fibra purificadas inducen altos niveles de anticuerpos neutralizantes, y las vacunas basadas en estas proteínas se han probado con éxito.
Vector en terapia génica somática humana
Los adenovirus se han utilizado como sistemas vectoriales en los enfoques hacia la terapia génica somática humana.
La región E3 temprana del genoma viral no es esencial para la replicación viral en cultivo celular y puede eliminarse para producir espacio en el genoma para la inserción de genes extraños construidos con fines terapéuticos.
Además, la región E1 del genoma adenoviral se puede escindir para incapacitar la replicación viral en tejidos humanos, ofreciendo así un espacio adicional para inserciones de genes extraños.
Los adenoviriones manipulados, deficientes en E1 se pueden propagar en la línea celular humana 293 que contiene en una forma integrada y expresa de forma constitutiva la región E1 de Ad5.
Los resultados aducidos hasta la fecha indican que los genomas adenovirales manipulados, por ejemplo, con el gen de prueba para β-galactosidasa bajo el control del promotor eucariota insertado, Persiste y continúa expresando este gen de prueba en diferentes órganos de roedores por períodos de hasta meses.
No se sabe si estos genomas virales pueden integrarse en el genoma del huésped en estas condiciones.
En la enfermedad genética de la fibrosis quística, las mutaciones en el gen humano para el regulador de la conductancia transmenbrana de la fibrosis quística (CFTR) causan síntomas graves en el tracto respiratorio y gastrointestinal, principalmente debido a un aumento drástico de la viscosidad de las secreciones.
Esta enfermedad puede llevar a la muerte en una etapa temprana de la vida de las personas afectadas. Se ha demostrado que los adenovirus recombinantes que llevan el c-ADN para el gen CFTR facilitan la síntesis del producto del gen CFTR en células humanas infectadas.
Ensayos clínicos recientes en pacientes humanos con fibrosis quística han demostrado que la infección por el adenovirus recombinante del gen CFTR puede conducir a una mejor función pulmonar en estos pacientes.
También se ha informado un aumento en el título de anticuerpos contra los adenovirus y las irritaciones bronquiales, probablemente debido a la toxicidad del adenovirus.
Prevención y tratamiento
La vacuna contra los tipos 4 y 7 de adenovirus fue desarrollada y aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos en marzo de 2011, pero su uso fue solo para el personal militar de los Estados Unidos. La vacuna no está disponible para las personas en el público en general.
Existen; sin embargo, algunos pasos que puede tomar para protegerse y proteger a otras personas de la infección por adenovirus.
Estos pasos incluyen:
- Quedarse en casa cuando está enfermo.
- No tocar tus ojos, nariz o boca.
- Lavarse las manos a menudo con agua y jabón.
- Evitar el contacto cercano con personas enfermas.
- Mantener niveles adecuados de cloro en piscinas.
- Cubrirse la boca y la nariz al toser o estornudar.
- Lavarse las manos con frecuencia es especialmente importante en la guardería.
Desafortunadamente, no existe una forma específica de tratamiento para tratar los adenovirus. La buena noticia es que la mayoría de las infecciones por adenovirus son leves y generalmente solo requieren el tratamiento de los síntomas que una persona está experimentando.
Las infecciones por adenovirus que son graves solo pueden tratarse mediante el tratamiento de los síntomas que la persona está experimentando, así como cualquier complicación de salud que tenga debido a la infección.
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